Forbedringen av søkeordet gjøres mens du gjør et prøvesøk og leter etter et annet relevant begrep innenfor hvert konsept fra hentede papirer. For å søke etter en klinisk prøve, kan vi bruke disse beskrivelsene i PubMed: «klinisk prøve» ELLER «kliniske studier som tema» ELLER «klinisk prøve». Etter noen runder med studier og forbedring av søkeord, formulerer vi det endelige søkeordet for PubMed som følger: (ebola ELLER ebolavirus ELLER ebolavirus sykdom ELLER EVD) OG (vaksine ELLER vaksinasjon ELLER vaksinert ELLER immunisering) OG («klinisk prøve» ELLER «kliniske studier som tema» ELLER «klinisk prøve»). Fordi studien for dette emnet er begrenset, inkluderer vi ikke resultatuttrykk (sikkerhet og immunogenisitet) i søkeordet for å fange opp flere studier.

Søk i databaser, importer alle resultater til et bibliotek og eksporter til et excel sheet

I henhold til AMSTAR-retningslinjene må det søkes i minst to databaser i SR / MA, men når du øker antall søkte databaser, får du mye avkastning og mer nøyaktige og omfattende resultater. Bestillingen av databasene avhenger hovedsakelig av gjennomgangsspørsmålene; å være i en studie av kliniske studier, vil du stole mest på Cochrane, mRCTs eller International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Her foreslår vi 12 databaser (PubMed, Scopus, Web of Science, EMBASE, GHL, VHL, Cochrane, Google Scholar, Clinical studier.gov, mRCTs, POPLINE og SIGLE), som bidrar til å dekke nesten alle publiserte artikler innen tropisk medisin og andre helserelaterte felt. Blant disse databasene fokuserer POPLINE på reproduktiv helse. Forskere bør vurdere å velge relevant database i henhold til forskningstemaet. Noen databaser støtter ikke bruk av boolsk eller sitat; Ellers er det noen databaser som har en spesiell søkevei. Derfor må vi endre de første søkeordene for hver database for å få verdsatte resultater; Derfor presenteres manipulasjonsveiledninger for hvert online databasesøk i tilleggsfil 5: Tabell S2. Den detaljerte søkestrategien for hver database finnes i tilleggsfil 5: Tabell S3. Søkeordet vi opprettet i PubMed trenger tilpasning basert på en spesifikk egenskap ved databasen. Et eksempel på Google Scholar avansert søk etter emnet vårt er som følger:

1. Med alle ordene: ebolavirus

   Med minst ett av ordene: vaksine vaksinasjon vaksinert vaksinering

   Hvor ordene mine forekommer: i tittelen på artikkelen

2. Med alle ordene: EVD

   Med minst ett av ordene: vaksinasjonsvaksinasjon vaksinert immunisering

   Hvor mine ord forekommer: i tittelen på artikkelen

Til slutt er alle poster samlet inn i ett Endnote-bibliotek for å slette duplikater og deretter eksportere til et excel-ark. Det er obligatorisk å bruke Fjern dupliseringsfunksjon med to alternativer. Alle referanser som har (1) samme tittel og forfatter, og publisert samme år, og (2) samme tittel og forfatter, og publisert i samme tidsskrift, vil bli slettet. Referanser som gjenstår etter dette trinnet, skal eksporteres til en excel-fil med viktig informasjon for screening. Dette kan være forfatterens navn, utgivelsesår, tidsskrift, DOI, URL-link og abstrakt.

Protokollskriving og registrering

Protokollregistrering på et tidlig stadium garanterer gjennomsiktighet i forskningen prosess og beskytter mot dupliseringsproblemer. Dessuten betraktes det som et dokumentert bevis på teamets handlingsplan, forskningsspørsmål, kvalifikasjonskriterier, intervensjon / eksponering, kvalitetsvurdering og pre-analyse plan. Det anbefales at forskere sender det til hovedetterforskeren (PI) for å revidere det, og deretter laster det opp til registersider. Det er mange registersider tilgjengelig for SR / MA som de som er foreslått av Cochrane og Campbell-samarbeid; Vi anbefaler imidlertid å registrere protokollen i PROSPERO ettersom det er lettere. Oppsettet til en protokollmal, i henhold til PROSPERO, finner du i tilleggsfil 5: Fil S1.

Tittel og abstrakt screening

Beslutninger om å velge hentede artikler for videre vurdering er basert om kvalifiseringskriterier, for å minimere sjansen for å inkludere ikke-relevante artikler. I følge Cochrane-veiledningen er to anmeldere et must for å gjøre dette trinnet, men som for nybegynnere og juniorforskere, kan dette være slitsomt; Derfor foreslår vi basert på vår erfaring at minst tre korrekturlesere skal arbeide uavhengig for å redusere sjansen for feil, spesielt i team med et stort antall forfattere for å legge til mer gransking og sikre riktig oppførsel.For det meste ville kvaliteten med tre anmeldere være bedre enn to, ettersom to bare ville ha forskjellige meninger fra hverandre, så de kan ikke bestemme, mens den tredje oppfatningen er avgjørende. Og her er noen eksempler på systematiske oversikter som vi gjennomførte etter samme strategi (av en annen gruppe forskere i forskningsgruppen vår) og publiserte med suksess, og de har relevante ideer til tropisk medisin og sykdom.

I Dette trinnet vil duplikasjoner bli fjernet manuelt når anmelderne finner ut av dem. Når det er tvil om en artikkelavgjørelse, bør teamet være inkluderende i stedet for eksklusivt, til hovedleder eller PI tar en beslutning etter diskusjon og konsensus. Alle ekskluderte poster skal gis ekskluderingsgrunner.

Nedlasting og screening av fulltekst

Mange søkemotorer gir lenker gratis for å få tilgang til artikler i fulltekst. Hvis ikke funnet, kan vi søke på noen forskningsnettsteder som ResearchGate, som tilbyr et alternativ for direkte forespørsel om fulltekst fra forfattere. I tillegg kan du utforske arkiver med etterlyste tidsskrifter eller kontakte PI for å kjøpe det hvis det er tilgjengelig. Tilsvarende arbeider 2–3 korrekturlesere uavhengig for å bestemme inkluderte fulltekster i henhold til kvalifikasjonskriterier, med rapporteringseksklusjon av artikler. Hvis det har oppstått uenighet, må den endelige avgjørelsen tas ved diskusjon.

Manuelt søk

Man må utnytte alle muligheter for å redusere skjevhet ved å utføre en eksplisitt håndsøk etter henting av rapporter som kan ha blitt droppet fra første søk. Vi bruker fem metoder for å lage manuell søk: søke referanser fra inkluderte studier / anmeldelser, kontakte forfattere og eksperter, og se på relaterte artikler / siterte artikler i PubMed og Google Scholar.

Vi beskriver her tre påfølgende metoder for å øke og avgrense utbyttet av manuell søking: for det første å søke i referanselister over inkluderte artikler; for det andre å utføre det som er kjent som siteringssporing der korrekturleserne sporer alle artiklene som siterer hver av de inkluderte artiklene, og dette kan innebære elektronisk søk i databaser; og for det tredje, i likhet med siteringssporing, følger vi alle «relatert til» eller «lignende» artikler. Hver av de ovennevnte metodene kan utføres av 2–3 uavhengige korrekturlesere, og alle mulige relevante artikkler må gjennomgås nærmere mot inkluderingskriteriene, etter å ha fulgt de samme postene som er gitt fra elektroniske databaser, dvs. tittel / abstrakt og fulltekst screening .

Vi foreslår en uavhengig gjennomgang ved å tildele hvert medlem av teamene en «tag» og en distinkt metode, for å kompilere alle resultatene til slutt for sammenligning av forskjeller og diskusjoner og for å maksimere gjenfinning og minimere På samme måte må antallet inkluderte artikler oppgis før tillegg til de samlede inkluderte postene.

Datautvinning og kvalitetsvurdering

Dette trinnet gir rett til datainnsamling fra inkludert full- tekster i et strukturert ekstraksjonsark, som tidligere er testet for ekstraksjon ved hjelp av noen tilfeldige studier. Vi anbefaler å trekke ut både justerte og ikke-justerte data fordi det gir den mest tillatte forvirrende faktoren til b brukes i analysen ved å slå dem sammen senere. Prosessen med utvinning bør utføres av 2–3 uavhengige korrekturlesere. For det meste er arket klassifisert i studien og pasientegenskaper, utfall og kvalitetsvurdering (QA) -verktøy.

Data som presenteres i grafer bør hentes ut av programvareverktøy som digitaliseringsverktøy for nettplott. De fleste ligningene som kan brukes i ekstraksjon før analyse og estimering av standardavvik (SD) fra andre variabler, finnes i tilleggsfil 5: Fil S2 med referanser som Hozo et al. , Xiang et al. og Rijkom et al. . En rekke verktøy er tilgjengelige for QA, avhengig av design: ROB-2 Cochrane-verktøy for randomiserte kontrollerte studier som presenteres som tilleggsfil 1: Figur S1 og tilleggsfil 2: Figur S2 — fra tidligere publiserte artikkeldata—, NIH-verktøy for observasjons- og tverrsnittsstudier, ROBINS-I-verktøy for ikke-randomiserte studier, QUADAS-2-verktøy for diagnostiske studier, QUIPS-verktøy for prognostiske studier, CARE-verktøy for caserapporter og ToxRtool for in vivo- og in vitro-studier. Vi anbefaler at 2–3 korrekturlesere uavhengig vurderer kvaliteten på studiene og legger til datautvinningsskjemaet før de inkluderes i analysen for å redusere risikoen for skjevhet. I NIH-verktøyet for observasjonsstudier – kohort og tverrsnitt – som i dette EBOLA-tilfellet, for å evaluere risikoen for skjevhet, bør korrekturlesere rangere hvert av de 14 elementene i dikotome variabler: ja, nei eller ikke aktuelt. En total poengsum beregnes ved å legge til alle varepoengene som ja er lik en, mens nei og NA er lik null.Det blir gitt en poengsum for hvert papir for å klassifisere dem som dårlige, rettferdige eller godt utførte studier, der en score fra 0–5 ble ansett som dårlig, 6-9 som rettferdig og 10–14 som god.

I EBOLA-tilfelleeksemplet ovenfor kan forfattere trekke ut følgende informasjon: navn på forfattere, pasientland, publiseringsår, studiedesign (case rapport, kohortstudie eller klinisk studie eller RCT), prøvestørrelse, det infiserte punktet tid etter EBOLA-infeksjon, oppfølgingsintervall etter vaksinasjonstid, effekt, sikkerhet, bivirkninger etter vaksinasjoner og QA-ark (tilleggsfil 6: Data S1).

Datakontroll

På grunn av forventet menneskelig feil og skjevhet, anbefaler vi et datakontrolltrinn, der hver inkludert artikkel blir sammenlignet med sin motstykke i et uttaksark av bevisbilder, for å oppdage feil i data. Vi anbefaler at du tildeler artikler til 2–3 uavhengige korrekturlesere, ideelt sett ikke de som utførte utdraget av disse artiklene. Når ressursene er begrenset, tildeles hver anmelder en annen artikkel enn den han hentet ut i forrige trinn.

Statistisk analyse

Etterforskere bruker forskjellige metoder for å kombinere og oppsummere funn av inkluderte studier. . Før analyse er det et viktig trinn som kalles rensing av data i ekstraksjonsarket, hvor analytikeren organiserer ekstraksjonsdata i en form som kan leses av analytisk programvare. Analysen består av to typer, nemlig kvalitativ og kvantitativ analyse. Kvalitativ analyse beskriver for det meste data i SR-studier, mens kvantitativ analyse består av to hovedtyper: MA og nettverksmetaanalyse (NMA). Undergruppe, sensitivitet, kumulative analyser og metaregresjon er passende for å teste om resultatene er konsistente eller ikke, og undersøke effekten av visse forvirrende på resultatet og finne de beste prediktorene. Publiseringsskjevhet bør vurderes for å undersøke tilstedeværelsen av manglende studier som kan påvirke sammendraget.

For å illustrere grunnleggende metaanalyse, gir vi imaginære data for forskningsspørsmålet om Ebola-vaksines sikkerhet (når det gjelder uønsket hendelser, 14 dager etter injeksjon) og immunogenisitet (Ebola-virusantistoffer stiger i geometrisk gjennomsnittlig titer, 6 måneder etter injeksjon). Forutsatt at vi fra søk og dataekstraksjon bestemte oss for å gjøre en analyse for å evaluere Ebola-vaksine «A» sikkerhet og immunogenisitet. Andre Ebola-vaksiner ble ikke metaanalysert på grunn av det begrensede antallet studier (i stedet vil det bli inkludert for narrativ gjennomgang De imaginære dataene for metaanalyse av vaksinesikkerhet kan nås i tilleggsfil 7: Data S2. For å gjøre metaanalysen kan vi bruke gratis programvare, for eksempel RevMan eller R-pakke meta. I dette eksemplet vil vi bruke R-pakke meta. Opplæringen til metapakke kan nås gjennom «Generell pakke for metaanalyse» tutorial pdf. R-kodene og dens veiledning for metaanalyse utført finner du i tilleggsfil 5: Fil S3.

For analysen antar vi at studien er heterogen i naturen; Derfor velger vi en tilfeldig effektmodell. Vi gjorde en analyse av sikkerheten til Ebola-vaksine A. Fra datatabellen kan vi se noen bivirkninger som oppstår etter intramuskulær injeksjon av vaksine A til emnet for studien. Anta at vi inkluderer seks studier som oppfyller våre inklusjonskriterier. Vi kan gjøre en metaanalyse for hver av bivirkningene ekstrahert fra studiene, for eksempel artralgi, fra resultatene av metaanalyse med tilfeldig effekt ved hjelp av R-metapakken.

Fra resultatene vist i Tilleggsfil 3: Figur S3, vi kan se at oddsforholdet (OR) for artralgi er 1,06 (0,79; 1,42), p-verdi = 0,71, noe som betyr at det ikke er noen sammenheng mellom den intramuskulære injeksjonen av ebolavaksine A og artralgi, ettersom OR nesten er en, og dessuten er P-verdien ubetydelig da den er > 0,05.

I metaanalysen kan vi også visualisere resulterer i en skogtomt. Det er vist i fig. 3 et eksempel på en skogtomt fra den simulerte analysen.

Fra skogsplottet kan vi se seks studier (A til F) og deres respektive OR (95% KI) . Den grønne ruten representerer effektstørrelsen (i dette tilfellet OR) for hver studie. Jo større boksen betyr at studien vektes mer (dvs. større prøvestørrelse). Den blå diamantformen representerer den samlede OR av de seks studiene. Vi kan se den blå diamanten krysse den vertikale linjen OR = 1, noe som ikke indikerer noen betydning for assosiasjonen da diamanten nesten utlignet på begge sider. Vi kan bekrefte dette også fra 95% konfidensintervall som inkluderer en og p-verdien > 0,05.

For heterogenitet ser vi at I2 = 0%, noe som betyr at ingen heterogenitet blir oppdaget; studien er relativt homogen (det er sjelden i den virkelige studien). For å evaluere publikasjonsforstyrrelser relatert til metaanalysen av bivirkninger av artralgi, kan vi bruke metabiasfunksjonen fra R-metapakken (tilleggsfil 4: figur S4) og visualisering ved hjelp av et traktplott. Resultatene av publikasjonsskjevhet er demonstrert i fig. 4. Vi ser at p-verdien assosiert med denne testen er 0,74, noe som indikerer symmetri av traktplottet. Vi kan bekrefte det ved å se på traktplottet.

Ser man på traktplottet, er antall studier på venstre og høyre side av traktplottet det samme; derfor er plottet symmetri, noe som indikerer at det ikke er påvist publiseringsforstyrrelser.

Sensitivitetsanalyse er en prosedyre som brukes til å oppdage hvordan forskjellige verdier av en uavhengig variabel vil påvirke betydningen av en bestemt avhengig variabel ved å fjerne en studie fra MA . Hvis alle inkluderte p-verdier er < 0,05, vil det fjerne tilknytningen ikke å fjerne enhver studie. Det utføres bare når det er en signifikant sammenheng, så hvis p-verdien av MA utført er 0,7 – mer enn én – er ikke sensitivitetsanalysen nødvendig for dette eksempelet på case-studier. Hvis det er to studier med p-verdi > 0,05, vil fjerning av noen av de to studiene resultere i tap av betydning.

Dobbel datakontroll

For mer sikkerhet for kvaliteten på resultatene, bør de analyserte dataene kontrolleres på nytt fra fulltekstdata med bevisbilder, for å tillate en åpenbar kontroll for PI i studien.

Manuskriptskriving, revisjon, og innlevering til et tidsskrift

Skriving basert på fire vitenskapelige seksjoner: introduksjon, metoder, resultater og diskusjon, mest med en konklusjon. Å utføre en karakteristisk tabell for studie- og pasientkarakteristikker er et obligatorisk trinn som kan finnes som en mal i tilleggsfil 5: Tabell S3.

Etter endt manuskriptskriving, egenskaperstabell og PRISMA-flytskjema, teamet skal sende det til PI for å revidere det godt og svare på kommentarene og til slutt velge en passende journal for manuskriptet som passer med betydelig slagfaktor og passende felt. Vi må ta hensyn ved å lese forfatterens retningslinjer for tidsskrifter før vi sender inn manuskriptet.