시험 검색을 수행하고 다른 관련 용어를 찾는 동안 검색어 개선이 이루어집니다. 검색된 논문에서 각 개념 내에서. 임상 시험을 검색하기 위해 PubMed에서 “임상 시험”또는 “주제로서의 임상 시험”또는 “임상 시험”과 같은 설명자를 사용할 수 있습니다. 몇 차례의 시험을 거쳐 검색어를 수정 한 후 다음에 대한 최종 검색어를 공식화합니다. PubMed는 다음과 같습니다 : (에볼라 OR 에볼라 바이러스 또는 에볼라 바이러스 질환 OR EVD) AND (백신 OR 예방 접종 또는 백신 접종 OR 면역) AND ( “임상 시험”OR “주제로서의 임상 시험”OR “임상 시험”). 이 주제에 대한 연구는 제한적이므로 더 많은 연구를 캡처하기 위해 검색 용어에 결과 용어 (안전성 및 면역 원성)를 포함하지 않습니다.

데이터베이스 검색, 모든 결과를 라이브러리로 가져 오기 및 엑셀 시트

AMSTAR 지침에 따르면 SR / MA에서 최소 2 개의 데이터베이스를 검색해야하지만 검색되는 데이터베이스 수를 늘릴수록 더 많은 수율과 더 정확하고 포괄적 인 결과를 얻을 수 있습니다. 데이터베이스의 순서는 대부분 검토 질문에 따라 다릅니다. 임상 시험 연구에 참여하는 경우 대부분 Cochrane, mRCT 또는 ICTRP (International Clinical Trials Registry Platform)에 의존하게됩니다. 여기에서는 열대 의학에 게시 된 거의 모든 기사를 다루는 데 도움이되는 12 개의 데이터베이스 (PubMed, Scopus, Web of Science, EMBASE, GHL, VHL, Cochrane, Google Scholar, Clinical trials.gov, mRCTs, POPLINE 및 SIGLE)를 제안합니다. 및 기타 건강 관련 분야. 이러한 데이터베이스 중에서 POPLINE은 생식 건강에 중점을 둡니다. 연구자는 연구 주제에 따라 관련 데이터베이스를 선택하는 것을 고려해야합니다. 일부 데이터베이스는 부울 또는 따옴표 사용을 지원하지 않습니다. 그렇지 않으면 특별한 검색 방법이있는 데이터베이스가 있습니다. 그러므로 우리는 좋은 결과를 얻기 위해 각 데이터베이스의 초기 검색어를 수정해야합니다. 따라서 각 온라인 데이터베이스 검색에 대한 조작 가이드는 추가 파일 5 : 표 S2에 나와 있습니다. 각 데이터베이스에 대한 자세한 검색 전략은 추가 파일 5 : 표 S3에 있습니다. PubMed에서 만든 검색어는 데이터베이스의 특정 특성에 따라 사용자 지정이 필요합니다. 주제에 대한 Google 학술 검색 고급 검색의 예는 다음과 같습니다.

1. 모든 단어 포함 : ebola virus

   다음 단어 중 하나 이상 포함 : 백신 예방 접종 예방 접종

   내 말이 나오는 곳 : 기사 제목

2. 모든 단어 포함 : EVD

   다음 단어 중 하나 이상 포함 : 백신 예방 접종 예방 접종

   내 말이 나오는 경우 : 기사 제목

마지막으로 모든 기록은 중복을 삭제하기 위해 하나의 Endnote 라이브러리에 수집 한 다음 Excel 시트로 내 보냅니다. 두 가지 옵션과 함께 중복 제거 기능을 사용하는 것은 필수입니다. (1) 동일한 제목과 저자가 있고 같은 해에 출판되었고 (2) 동일한 제목과 저자가 같은 저널에 출판 된 모든 참고 문헌은 삭제됩니다. 이 단계 이후에 남아있는 참조는 스크리닝을위한 필수 정보와 함께 Excel 파일로 내 보내야합니다. 저자 이름, 출판 연도, 저널, DOI, URL 링크 및 초록이 될 수 있습니다.

프로토콜 작성 및 등록

초기 단계의 프로토콜 등록은 연구의 투명성을 보장합니다. 중복 문제로부터 보호하고 처리합니다. 또한 팀 행동 계획, 연구 질문, 적격성 기준, 개입 / 노출, 품질 평가 및 사전 분석 계획에 대한 문서화 된 증거로 간주됩니다. 연구원은이를 수정하기 위해 PI (주 연구원)에게 보낸 다음 레지스트리 사이트에 업로드하는 것이 좋습니다. Cochrane 및 Campbell 공동 작업에서 제안한 것과 같이 SR / MA에 사용할 수있는 레지스트리 사이트가 많이 있습니다. 그러나 프로토콜을 PROSPERO에 등록하는 것이 더 쉽기 때문에 권장합니다. PROSPERO에 따른 프로토콜 템플릿의 레이아웃은 추가 파일 5 : 파일 S1에서 찾을 수 있습니다.

제목 및 초록 심사

추가 평가를 위해 검색된 기사를 선택하는 결정은 기반입니다. 적격성 기준에 따라 관련없는 기사를 포함 할 가능성을 최소화합니다. Cochrane 지침에 따르면 두 명의 검토자가이 단계를 수행해야하지만 초급 및 중급 연구원의 경우이 작업은 지루할 수 있습니다. 따라서 우리는 경험을 바탕으로 적어도 세 명의 검토자가 오류 가능성을 줄이기 위해 독립적으로 작업해야한다고 제안합니다. 특히 많은 수의 작성자가있는 팀에서 더 많은 조사를 추가하고 적절한 행동을 보장 할 수 있습니다.대부분 평가자가 3 명이면 평가자가 2 명보다 낫다. 2 명만 서로 의견이 다르기 때문에 결정할 수없고 3 차 평가가 중요하기 때문이다. 다음은 동일한 전략 (우리 연구 그룹의 다른 연구자 그룹에 의해)에 따라 수행하고 성공적으로 발표 한 체계적인 리뷰의 몇 가지 예이며, 열대 의학 및 질병에 대한 관련 아이디어를 특징으로합니다.

In 이 단계에서는 검토자가 중복 항목을 찾을 때마다 중복 항목이 수동으로 제거됩니다. 기사 결정에 의문이있는 경우 팀은 주요 리더 또는 PI가 토론과 합의를 거쳐 결정을 내릴 때까지 배타적이지 않고 포괄적이어야합니다. 제외 된 모든 기록에는 제외 사유가 주어져야합니다.

전체 텍스트 다운로드 및 심사

많은 검색 엔진에서 전체 텍스트 기사에 무료로 액세스 할 수있는 링크를 제공합니다. 찾을 수없는 경우 일부 연구 웹 사이트에서 ResearchGate로 검색 할 수 있으며, 이는 저자로부터 직접 전체 텍스트 요청 옵션을 제공합니다. 또한 원하는 저널의 아카이브를 탐색하거나 가능한 경우 PI에 문의하여 구입하십시오. 마찬가지로 2 ~ 3 명의 검토자가 독립적으로 작업하여 기사 제외 사유를보고하면서 적격성 기준에 따라 포함 된 전체 텍스트를 결정합니다. 의견이 일치하지 않는 경우 최종 결정은 토론을 통해 내려야합니다.

수동 검색

명확한 직접 검색을 수행하여 편견을 줄이기위한 모든 가능성을 소진해야합니다. 첫 번째 검색에서 누락되었을 수있는 보고서 검색. 수동 검색을 수행하기 위해 5 가지 방법을 적용합니다. 포함 된 연구 / 리뷰에서 참조 검색, 저자 및 전문가에게 연락하기, PubMed 및 Google Scholar에서 관련 기사 / 인용 논문보기.

여기서는 세 가지 연속 방법을 설명합니다. 수동 검색의 수율 증가 및 개선 : 첫째, 포함 된 기사의 참조 목록 검색; 둘째, 리뷰어가 포함 된 각 기사를 인용하는 모든 기사를 추적하는 인용 추적으로 알려진 작업을 수행하며, 여기에는 데이터베이스의 전자 검색이 포함될 수 있습니다. 셋째, 인용 추적과 유사하게 “관련”또는 “유사한”기사를 모두 따릅니다. 위에 언급 된 각 방법은 2 ~ 3 명의 독립적 인 검토자가 수행 할 수 있으며 가능한 모든 관련 기사는 전자 데이터베이스에서 산출 된 동일한 기록 (예 : 제목 / 초록 및 전체 텍스트 스크리닝)을 따른 후 포함 기준에 대해 추가 조사를 거쳐야합니다. .

우리는 팀의 각 구성원에게 “태그”와 고유 한 방법을 할당하고 차이점과 토론을 비교하기 위해 마지막에 모든 결과를 컴파일하고 검색을 최대화하고 최소화하는 독립적 인 검토를 제안합니다. 마찬가지로, 포함 된 전체 레코드에 추가하기 전에 포함 된 기사의 수를 명시해야합니다.

데이터 추출 및 품질 평가

이 단계는 포함 된 전체에서 데이터 수집 권한을 부여합니다. 일부 무작위 연구를 사용하여 추출을 위해 이전에 파일럿 테스트를 거친 구조화 된 추출 엑셀 시트의 텍스트. b에 가장 허용 된 교란 요인을 제공하므로 조정 된 데이터와 조정되지 않은 데이터를 모두 추출하는 것이 좋습니다. e는 나중에 풀링하여 분석에 사용됩니다. 추출 과정은 2 ~ 3 명의 독립적 인 검토자가 수행해야합니다. 주로 연구와 환자 특성, 결과, 품질 평가 (QA) 도구로 분류됩니다.

그래프에 표시된 데이터는 웹 플롯 디지타이저와 같은 소프트웨어 도구로 추출해야합니다. 다른 변수의 표준 편차 (SD)를 분석하고 추정하기 전에 추출에 사용할 수있는 대부분의 방정식은 추가 파일 5 : 파일 S2 (Hozo et al. , Xiang et al. , 및 Rijkom et al. . 디자인에 따라 다양한 도구를 QA에 사용할 수 있습니다. 추가 파일 1 : 그림 S1 및 추가 파일 2 : 그림 S2-이전에 게시 된 기사 데이터에서 가져온 무작위 대조 시험용 ROB-2 Cochrane 도구, 관찰 및 단면 연구를위한 NIH 도구, 비 무작위 시험을위한 ROBINS-I 도구, 진단 연구를위한 QUADAS-2 도구, 예후 연구를위한 QUIPS 도구, 사례 보고서를위한 CARE 도구, 생체 내 및 시험관 연구를위한 ToxRtool. 2 ~ 3 명의 검토자가 독립적으로 연구의 질을 평가하고 분석에 포함되기 전에 데이터 추출 양식에 추가하여 편향 위험을 줄이는 것이 좋습니다. 이 EBOLA 사례에서와 같이 관찰 연구를위한 NIH 도구 (코호트 및 횡단면)에서 비뚤림 위험을 평가하기 위해 검토자는 14 개 항목을 각각 예, 아니요 또는 적용 할 수없는이 분형 변수로 평가해야합니다. 전체 점수는 모든 항목 점수를 더하여 계산됩니다. 예는 1이고 아니요와 NA는 0입니다.모든 논문에 대해 점수가 부여되어 0 ~ 5 점은 불량, 6 ~ 9 점은 보통, 10 ~ 14 점은 양호로 분류됩니다.

위의 EBOLA 사례 예에서 저자는 저자 이름, 환자 국가, 출판 연도, 연구 설계 (사례 보고서, 코호트 연구 또는 임상 시험 또는 RCT), 샘플 크기, 감염 지점 정보를 추출 할 수 있습니다. EBOLA 감염 후 시간, 예방 접종 후 추적 간격, 효능, 안전성, 예방 접종 후 부작용 및 QA 시트 (추가 파일 6 : 데이터 S1).

데이터 확인

예상되는 인적 오류 및 편견으로 인해, 포함 된 모든 기사를 증거 사진으로 추출 시트의 해당 기사와 비교하여 데이터 오류를 감지하는 데이터 확인 단계를 권장합니다. 기사를 2 ~ 3 명의 독립적 인 검토 자에게 할당하는 것이 좋습니다. 이상적으로는 해당 기사를 추출한 사람이 아닙니다. 리소스가 제한되어있는 경우 각 리뷰어는 이전 단계에서 추출한 기사와 다른 기사를 할당받습니다.

통계 분석

조사자는 포함 된 연구의 결과를 결합하고 요약하기 위해 다른 방법을 사용합니다. . 분석 전에 추출 시트의 데이터 정리라는 중요한 단계가 있습니다. 여기서 분석가는 분석 소프트웨어에서 읽을 수있는 형식으로 추출 시트 데이터를 구성합니다. 분석은 정성 및 정량 분석의 두 가지 유형으로 구성됩니다. 정성 분석은 대부분 SR 연구의 데이터를 설명하는 반면 정량 분석은 MA 및 NMA (네트워크 메타 분석)의 두 가지 주요 유형으로 구성됩니다. 하위 그룹, 민감도, 누적 분석 및 메타 회귀는 결과가 일관 적인지 여부를 테스트하고 결과에 대한 특정 혼란 요인의 영향을 조사하고 최상의 예측 변수를 찾는 데 적합합니다. 요약에 영향을 줄 수있는 누락 된 연구의 존재를 조사하기 위해 출판 편향을 평가해야합니다.

기본 메타 분석을 설명하기 위해 에볼라 백신 안전성에 대한 연구 질문에 대한 가상 데이터를 제공합니다 (부작용 측면에서 사건, 주사 14 일 후) 및 면역 원성 (에볼라 바이러스 항체가 주사 후 6 개월 기하 평균 역가에서 상승). 검색 및 데이터 추출을 통해 에볼라 백신 A의 안전성과 면역 원성을 평가하기위한 분석을하기로 결정했다. 다른 에볼라 백신은 제한된 연구 수로 인해 메타 분석되지 않았습니다 (대신 내러티브 리뷰에 포함됩니다 백신 안전성 메타 분석을위한 가상 데이터는 추가 파일 7 : 데이터 S2에서 액세스 할 수 있습니다. 메타 분석을 수행하려면 RevMan 또는 R 패키지 메타와 같은 무료 소프트웨어를 사용할 수 있습니다.이 예에서는 R 패키지 메타 메타 패키지의 자습서는 “메타 분석 용 일반 패키지”자습서 pdf를 통해 액세스 할 수 있습니다. 메타 분석을위한 R 코드 및 지침은 추가 파일 5 : 파일 S3에서 찾을 수 있습니다.

분석을 위해 연구가 본질적으로 이질적이라고 가정합니다. 따라서 무작위 효과 모델을 선택합니다. 에볼라 백신 A의 안전성에 대한 분석을 수행했습니다. 데이터 표에서 연구 대상에게 백신 A를 근육 주사 한 후 발생하는 부작용을 확인할 수 있습니다. 포함 기준을 충족하는 6 개의 연구를 포함한다고 가정합니다. R 메타 패키지를 사용한 무작위 효과 메타 분석 결과에서 관절통과 같은 연구에서 추출 된 각 부작용에 대해 메타 분석을 수행 할 수 있습니다.

추가 파일 3 : 그림 S3에서 관절통의 승산 비 (OR)가 1.06 (0.79; 1.42), p 값 = 0.71임을 알 수 있으며, 이는 에볼라 백신 A의 근육 주사와 관절통 사이에 연관성이 없음을 의미합니다. OR가 거의 1이기 때문에 P 값은 > 0.05이므로 중요하지 않습니다.

메타 분석에서 우리는 또한 산림 플롯이 생깁니다. 시뮬레이션 된 분석에서 얻은 산림 플롯의 예는 그림 3에 나와 있습니다.

산림 플롯에서 6 개의 연구 (A ~ F)와 각각의 OR (95 % CI)를 볼 수 있습니다. . 녹색 상자는 각 연구의 효과 크기 (이 경우 OR)를 나타냅니다. 상자가 클수록 연구의 가중치가 더 높음을 의미합니다 (즉, 더 큰 표본 크기). 파란색 다이아몬드 모양은 6 개 연구의 합동 OR을 나타냅니다. 파란색 다이아몬드가 수직선 OR = 1을 가로 지르는 것을 볼 수 있습니다. 이는 다이아몬드가 양쪽에서 거의 균등화 되었기 때문에 연관성에 의미가 없음을 나타냅니다. 1과 p 값 > 0.05를 포함하는 95 % 신뢰 구간에서도이를 확인할 수 있습니다.

이질성의 경우 I2 = 0 %이며 이는 이질성이 감지되지 않음을 의미합니다. 연구가 상대적으로 동 질적입니다 (실제 연구에서는 드뭅니다). 관절통 부작용의 메타 분석과 관련된 출판 편향을 평가하기 위해 R 메타 패키지 (추가 파일 4 : 그림 S4)의 metabias 함수를 사용하고 깔때기 플롯을 사용하여 시각화 할 수 있습니다. 출판 편향의 결과는 그림 4에 나와 있습니다.이 테스트와 관련된 p 값은 0.74로 깔때기 그림의 대칭을 나타냅니다. 깔때기 그림을 보면 확인할 수 있습니다.

퍼널 플롯을 보면 퍼널 플롯의 왼쪽과 오른쪽에있는 연구 수가 동일합니다. 따라서 플롯은 대칭이며 출판 편향이 감지되지 않았 음을 나타냅니다.

민감도 분석은 MA에서 한 연구를 제거하여 독립 변수의 다른 값이 특정 종속 변수의 중요성에 어떻게 영향을 미치는지 알아내는 데 사용되는 절차입니다. . 포함 된 모든 연구 p 값이 < 0.05이면 연구를 제거해도 유의미한 연관성이 변경되지 않습니다. 유의 한 연관성이있을 때만 수행되므로 수행 된 MA의 p 값이 0.7 (하나 이상)이면이 사례 연구 예제에 대한 민감도 분석이 필요하지 않습니다. p 값이 > 0.05 인 연구가 2 개있는 경우 두 연구 중 하나를 제거하면 유의성이 손실됩니다.

이중 데이터 확인

결과의 품질에 대한 더 많은 보증을 위해 분석 된 데이터를 증거 사진으로 전체 텍스트 데이터에서 다시 확인하여 연구 PI를 명확하게 확인할 수 있습니다.

원고 작성, 개정 및 저널 투고

서론, 방법, 결과 및 토론의 네 가지 과학 섹션을 기반으로 작성하며 대부분 결론을 내립니다. 연구 및 환자 특성에 대한 특성 테이블을 수행하는 것은 추가 파일 5 : 표 S3에서 템플릿으로 찾을 수있는 필수 단계입니다.

원고 작성, 특성 테이블 및 PRISMA 흐름도를 완료 한 후 팀은 그것을 PI에 보내서 잘 수정하고 그의 의견에 답해야하며, 마지막으로 상당한 영향 계수와 적합 분야에 맞는 원고에 적합한 저널을 선택해야합니다. 원고를 제출하기 전에 저널 저자 가이드 라인을 읽고주의를 기울여야합니다.