初演日：2014年11月20日
有効期限：2015年11月20日

このアクティビティでは、次のCEクレジットを提供します：

1。医師（CME）
2。その他

活動目標

この記事では、向精神薬の血清レベルを測定する理由を確認し、さまざまな向精神薬の有効性と安全性を最適化するための最適な血清レベルを提供します。

学習目標

このCEアクティビティの最後に、参加者は次のことができるようになります。

1。向精神薬の血清レベルが治療の決定をどのように導くかを理解します。

2。血清レベルに影響を与えるさまざまな薬力学的および薬物動態学的要因を説明します。

3。さまざまな向精神薬の正しい血清レベルを測定します

4。血清レベルに影響を与える薬物吸収の問題について説明してください。

対象者

この継続的な医学教育活動は、精神科医、心理学者、プライマリケア医師、医師助手、ナースプラクティショナー、およびその他の健康を対象としています。メンタルヘルス障害のある患者のケアを改善しようとするケア専門家。

クレジット情報

CMEクレジット（医師）：この活動は、必須分野に従って計画および実施されています。 CME Outfitters、LLCとPsychiatricTimesの共同スポンサーによる医学教育を継続するための認定評議会の方針。 CME Outfitters、LLCは、医師に継続的な医学教育を提供するためにACCMEの認定を受けています。

CME Outfittersは、この永続的な資料を最大1.5 AMAPRAカテゴリ1クレジット™に指定しています。医師は、活動への参加の程度に見合ったクレジットのみを請求する必要があります。

ナースプラクティショナーおよび医師アシスタントへの注意：AANPCPおよびAAPAは、AMAPRAカテゴリー1クレジット™で認定された教育活動への参加証明書を受け入れます。 。

開示宣言

CME Outfitters、LLCのポリシーは、すべてのCME / CE活動において、独立性、バランス、客観性、科学的厳密性および完全性を確保することです。教員は、製品またはデバイスが教員のプレゼンテーションで言及される可能性のある商業会社、またはこのCME / CE活動の商業サポーターとの関係を参加者に開示する必要があります。 CME Outfitters、LLCは、厳格なコンテンツ検証手順、証拠に基づくデータ/調査の使用、および学際的なピアレビュープロセスを通じて、潜在的な利益相反を評価、特定、および解決しようとしました。

以下の情報は、参加者情報のみを対象としています。これらの関係がプレゼンテーションに悪影響を与えるとは想定されていません。

ジョンJ.ミラー医学博士は、アストラゼネカ、フォレスト、ルンドベック、ミレニアムヘルスケア、サノビオン、武田のスピーカービューローに所属しています。彼はAstraZeneca、Millennium Healthcare、Reviva、およびSunovionのコンサルタントです。

David Osser、MD（ピア/コンテンツレビューア）は、報告する開示はありません。

該当するPsychiatricTimesスタッフ報告する開示はありません。

ラベルのない使用の開示

このCME / CE活動の学部には、現在FDAによる使用のラベルが付いていない製品またはデバイスの議論が含まれる場合があります。教員は、製品またはデバイスの適応外使用または治験使用（FDAによって承認されていない使用）について話し合う場合、聴衆に開示する責任があることを知らされています。 CME Outfitters、LLC、および教員は、FDAのラベルが付いた適応症以外の製品の使用を推奨していません。医療専門家は、禁忌または使用の危険性について患者を評価せずに、この活動中に議論された手順、製品、または診断技術を利用するべきではありません。

この活動についての質問？ 877.CME.PROS（877.263.7767）までお電話ください。

1980年代には、向精神薬の限られた兵器庫のいくつかの血清レベルを取得するのが日常的でした。標準は、投与後12時間または24時間のレベル、あるいは場合によっては、朝の投与前のトラフレベルでした。リチウム、多くのTCA、バルプロ酸、およびカルバマゼピンの治療範囲が確立されました。 1989年にFDAがクロザピンを承認した後、その治療血清範囲が確立されました。しかし、リチウム、バルプロ酸、およびカルバマゼピンを除いて、過去20年間、血清精神科薬レベルの使用は減少しています。異なる個人で同じ投与量を使用しながら、相乗作用して薬物の血清レベルに10倍の変動を生み出す可能性のある多くの要因を解明し続けるにつれて、血清精神科の薬物レベルの臨床的有用性を再検討する時が来ました。

薬物吸収の問題

薬物動態学的および薬力学的変数は、精神科の薬物の最終的な定常状態の血清レベルに影響を与えます。年齢と罹患率が一致する2人の患者に同じ薬剤を同じ投与量で投与すると、定常状態でその薬剤の血清レベルが劇的に異なる可能性があります。薬が体にどのように吸収されるかは大きく異なります。この理由はさまざまであり、吸収を最適化するための食物の必要性（ジプラシドン、ビラゾドン、ルラシドン）、食物がない期間（レボチロキシン）、および舌下吸収の必要性（アセナピン）が含まれます。さらに、消化管の管腔壁の接触にはばらつきがあり、腸を通過する時間、したがって腸壁を通過する薬物吸収に利用できる時間（例えば、過敏性腸症候群、腸切除、胃バイパス、クローン病、潰瘍性大腸炎、抗コリン作動性腸の減速）、および別の薬や栄養補助食品による吸収の変化。表1は、薬物の血清レベルの信頼性と解釈に影響を与える可能性のある要因をまとめたものです。

現在の血清薬物レベル

リチウム

リチウムは単純な塩であり、 「ビッグバン」の直後に存在したたった3つの要素の1つ。ナトリウムとカリウムとの構造的類似性と、神経生理学の多くの側面でこれら2つの元素が広く使用されていることを考えると、リチウムが1800年代よりかなり前に医学に登場したことは驚くべきことではありません。精神医学で最も研究されている薬剤の1つとして、さまざまな血清リチウムレベルのリスクと利点についての明確で予測可能な理解は十分に確立されています。

躁病、混合躁病、および双極性障害の維持の場合、治療範囲は0.6〜1.2 mEq / Lです。レベルは0.6未満です。躁病の再発からの保護が大幅に低下します。急性躁病では、悪影響が増加しますが、レベルを1.5 mEq / Lに上げる必要がある場合があります。双極性I障害のある適度に安定した人の維持療法では、一般的に許容される血清レベルは0.6〜0.75 mEq / Lです。リチウム毒性は治療範囲で発生する可能性がありますが、2 mEq / L以上のレベルでより顕著になります。血清レベルが高くなると、腎疾患のリスクが高まります。 aseと透析の必要性が増加します。1-3

リチウムは、双極I型うつ病の単剤療法としては効果的ではありません。これは、難治性MDDの増強戦略として一般的に適応外使用されます。この戦略の良い検証は、リチウムが抗うつ薬の増強として使用された、NIMHが後援するうつ病を緩和するための連続治療代替法（STAR * D）研究におけるリチウム増強療法の使用です。この研究では、リチウム増強投与量は450または900mg / dでした。レベル3終了時の1日平均リチウム投与量は859.8mg（SD = 373.1）であり、血清リチウムレベルはリチウム増強グループの参加者の56.5％で得られ、血清リチウムレベルの中央値は0.6 mEq / Lでした。 .4

リチウムレベルの標準的な収集時間は、人が少なくとも1週間同じ投与量を受けた後、投与後12時間です。投与後12時間のリチウムレベルを解釈する際には、明確なガイドラインがなく、いくつかの考慮事項があります。臨床医の好みに応じて、リチウムは1日4回から就寝時に1回までどこにでも投与できます。これらのさまざまな投与スケジュールは、同じ個人で同じ投与量の血清リチウムレベルの範囲をもたらす可能性があり、これを考慮に入れる必要があります。明確なガイダンスがない追加の複雑な要因は、12時間の投与後レベルでのリチウムの送達処方です。炭酸リチウムと徐放製剤は、最大濃度（Tmax）、最大濃度、および投与後12時間のレベルまでの時間が異なります。

カルバマゼピン

カルバマゼピンの治療レベルは一般的に認められています。発作障害および双極性躁病の場合、一般的に使用される目標定常状態レベルは4〜12μg / mLです。5即時放出型カルバマゼピンの推奨投与量は、1日3〜4回です。徐放性製剤の場合、投与は1日2回ですが、双極性障害では、カルバマゼピン徐放が就寝時に投与される場合があります。

血清レベルを取得する際には、投与スケジュールを考慮する必要があります。カルバマゼピン400mgを1日4回経口投与した患者の朝の谷のレベルは、就寝時にカルバマゼピン徐放性1600mgを経口投与した患者のそれとは大幅に異なる可能性があります。リチウムと同様に、これらの異なる投与スケジュールからトラフレベルを解釈する方法に関する明確なガイダンスは文献にありません。

カルバマゼピンレベルは、いくつかの追加の薬物動態学的および薬力学的要因を考慮する必要があります。カルバマゼピンは、カルバマゼピンが代謝される方法であるCYP3A3 / 4を含む、いくつかの肝チトクロームP-450（CYP）代謝酵素の強力な誘導物質です。6

カルバマゼピンの自動誘導のため、ゆっくりと滴定することをお勧めします。その代謝-各投与量の増加の2週間後の12時間の投与後レベルが必要です。投与量が安定したら、最初の1年間は2〜3か月ごとに血清レベルを監視し、その後は毎年または臨床的に必要とされるように監視する必要があります。 CYP3A3 / 4の阻害剤または誘導剤のいずれかである新しい薬剤が追加されるたびにレベルも取得する必要があります。 CYP3A3 / 4誘導物質には、フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピン、セントジョンズワートが含まれます。阻害剤には、マクロライド抗生物質、抗真菌剤、カルシウムチャネル遮断薬、およびいくつかの抗うつ薬が含まれます。

カルバマゼピンは、CYP3A3 / 4によってその活性代謝物であるカルバマゼピン-10,11-エポキシドに代謝され、エポキシドヒドロラーゼによってさらに代謝されて不活性代謝物。バルプロ酸はエポキシド加水分解酵素を阻害します。これにより、活性カルバマゼピン-10,11-エポキシド代謝物が大幅に増加する可能性があります。エポキシド代謝物のレベルは、血清カルバマゼピンレベルの一部ではありません。したがって、カルバマゼピン/カルバマゼピン-10,11-エポキシドの組み合わせレベルの上昇は、重度の毒性を示している可能性がありますが、カルバマゼピンレベルは正常に低い可能性があります。臨床像がこの毒性を可能性として示唆するときはいつでも、血清カルバマゼピン-10,11-エポキシドレベルを引き出す必要があります。

バルプロ酸

バルプロ酸は以下を含むさまざまな製剤で入手可能です。バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロエックスナトリウム、およびジバルプロエックスナトリウム徐放。バルプロ酸の実際の半減期は9〜16時間ですが、（Tmax）は患者と使用する製剤に応じて2〜17時間の範囲で変動します。バルプロ酸のユニークな特性は、その血漿タンパク質結合がその血清濃度によって変化することです。血清濃度が40から130g / mLに増加すると、関連する遊離画分は10％から18.5％に増加します。生理学的に活性で臨床的に関連があるのは遊離画分です。したがって、血漿タンパク質レベルに影響を与える併存疾患は、遊離バルプロ酸の血清レベルに大きな影響を与える可能性があります。7

一般に、双極性障害患者のバルプロ酸レベルの許容治療範囲は50〜125 g / mLです。血漿タンパク質レベルが不確かな場合、対応する範囲が6〜22 g / mLである遊離バルプロ酸レベルを取得することが賢明です。維持療法の最適レベルは75〜100 / mLであると考えられており、有効性と忍容性の合理的なバランスが得られます8。ただし、バルプロ酸レベルの解釈は、バルプロ酸レベルが引き出された後の時間との関連で検討する必要があります。最終投与量、個人間の半減期の変動（患者固有および薬物間相互作用の要因による）、血漿タンパク質の変動、および使用される製剤。これらの不確実性と複雑な変数は、向精神薬の血清レベルの限界を浮き彫りにします。

ラモトリジン

ラモトリジンは、双極性障害患者のうつ病性再発の可能性を減らすために精神科で使用されます。また、さまざまな適応外使用があります。神経学では、発作性障害の治療に一般的に使用される抗けいれん薬です。双極性障害または発作性障害のいずれにおいても、絶対的な治療範囲は有効性と相関していませんが、一般的に受け入れられている基準範囲は、治療用量を受けている患者では2.5〜15 g / mLです。てんかん患者811人を対象としたある研究では、3731個のラモトリジンレベルが得られ、重大な副作用と相関していました9。血清レベルが5μg/ mL未満の患者の7％、血清レベルが5μg/ mL未満の患者の14％で重度の副作用が見られました。 5および10μg/ mL、血清レベルが10〜15μg / mLの患者の24％、血清レベルが15〜20μg / mLの患者の34％、および血清レベルが20μg/を超える患者の59％。 mL。

ラモトリジンの代謝に関与するUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）グルクロン酸抱合酵素の遺伝子多型のため、ラモトリジンの代謝には有意な個人差が存在します。さらに、ラモトリジン代謝に大きな影響を与える可能性のあるいくつかの重要な薬物間相互作用があります。ラモトリジンはCYP酵素のいずれによっても代謝されませんが、主にUGT1A4によって代謝されます。バルプロ酸はUGT1A4を阻害し、ラモトリジンレベルを大幅に上昇させる可能性があります。カルバマゼピンとエストラジオールはUGT1A4を誘発し、ラモトリジンレベルを低下させます。これらの薬物相互作用により、ラモトリジンの半減期が13時間から70時間に変化する可能性があります。10,11定常状態になったら、投与後12時間、または投与前のトラフとして、血清ラモトリジンレベルの摂取をお勧めします。

臨床診療では、ラモトリジンレベルが得られることはめったにありません。ラモトリジンの代謝の不均一性、および確立された薬物間相互作用を考えると、より一般的にラモトリジンレベルを使用することが賢明かもしれません。

クロザピン

クロザピンはで最初の非定型抗精神病薬でしたアメリカ; 1989年にFDAに承認されました。血清クロザピンレベルの取得と解釈に関する有用性と推奨事項に関する多くの文献が存在します。当初、統合失調症の治療におけるクロザピンの独自の優位性において、クロザピンの一次代謝物であるN-デスメチルクロザピン（ノルクロザピン）の可能な役割に大きな関心がありましたが、精神医学文献における現在の一貫した結論は、この代謝物があったとしてもほとんど機能しないということです。クロザピンの有効性における役割。それにもかかわらず、血清クロザピンレベルに関する一般的な検査報告には、クロザピン、N-デスメチルクロザピンのレベル、およびこれら2つの分子の合計レベルが含まれています。現在の推奨事項は、血清クロザピンレベルのみに基づいて臨床的決定を下すことです。12

クロザピンレベルは、半減期が12時間であるため、投与後12時間で測定する必要があります。結果の解釈を単純化する徐放性製剤は存在しません。ただし、クロザピンの代謝、したがってその定常状態レベルに大きな影響を与える可能性のある重要な薬物間相互作用があります。フルボキサミンと、程度は少ないがカフェインはCYP1A2の重要な阻害剤であり、血清クロザピンレベルを上昇させる可能性があります。タバコの煙は、クロザピンの主要な代謝経路であるCYP1A2の強力な誘導物質です。したがって、喫煙は血清クロザピンレベルの50％の低下をもたらす可能性があります。13-16

これらの薬物相互作用は、タバコ製品を喫煙し、カフェイン入り飲料を飲む統合失調症の患者が入院する場合、臨床的に重要になる可能性があります。 2週間以上、ニコチン離脱はニコチンパッチで管理されます。この2週間の間に、ニコチンはCYP1A2に誘導効果を持たないため、タバコの煙からの以前の誘導は正常化します。カフェインの摂取量が病院外の摂取量と等しくない限り、カフェインによるクロザピンの阻害も変化する可能性があります。患者がクロザピンで安定して退院すると、彼または彼女は喫煙を再開し、入院前のカフェイン消費が再開する可能性が高い。 CYP1A2酵素の再誘導は、次の2週間で発生し、血清クロザピンレベルが50％低下する可能性があり、患者を再発のリスクにさらします。退院後のカフェイン摂取量の変化は、この同じCYP酵素を阻害することにより、状況をさらに複雑にする可能性があります。退院前の12時間の投与後の血清レベルを取得することで、参照用のベースラインレベルを提供できます。

統合失調症における血清クロザピンレベルと有効性または毒性との間に明確な関係はありませんが、一般的な解釈に関して文献は一貫しています。 -21まず第一に、N-デスメチルクロザピンと総クロザピンレベルは無視されるべきです。第二に、クロザピンの投与量は、臨床的有効性または忍容性の低さを主要なガイドとして使用して、上方に滴定する必要があります。 100〜250 ng / mLの範囲のクロザピンレベルは、より高いレベルよりも効果が低い傾向がありますが、一部の患者では適切な場合があります。 250〜350 ng / mLの範囲のクロザピンレベルは、一般に良好な臨床反応と関連しています。

患者が適切な期間後に250〜350 ng / mLのレベルで反応しなかった場合、クロザピンの投与量を増やして、投与後12時間の血清クロザピンレベルを350〜500 ng / mLにするのが妥当です。発作などの副作用が大幅に増加するため、1000 ng / mLを超えるクロザピンレベルは避ける必要があります。

三環系抗うつ薬

1960年代にTCAが最初にFDAに承認されたときMDDを治療するために、それらは当時唯一の他のクラスの抗うつ薬であったMAOIよりもはるかに安全であると認識されていました。しかし、この薬のクラスのリスクに対する利益の比率が低いことがすぐに明らかになりました。 1〜2週間分のTCAの過剰摂取は、心毒性による死亡につながる可能性があります。さらに、CYP酵素の多型にはかなりのばらつきがあり、同様の患者集団で劇的に異なる血清レベルをもたらす可能性があります。

特にノルトリプチリンとデシプラミンは、クリアランスをCYP2D6に主に依存しています131人の患者ノルトリプチリンの治療血清レベルが10mg / dである可能性がありますが、別の同様の患者が同じ血清レベルを達成するために100 mg / dを必要とする場合があります。表2に示すように、TCAの最適な治療範囲は異なります22。一般的に共同処方された薬剤は、致命的となる可能性のある重大な血清レベルの変化に寄与する可能性があります。

血清TCAレベルは、定常状態のレベルを確保するために、安定した投与量が達成されました。例外は、TCAの一次CYP代謝経路の強力な阻害剤である2番目の薬剤が追加された場合です。これは、関連する酵素基質に強力な阻害剤を追加した後の一般的な原則です。6阻害はすぐに発生するため、翌日の血清レベル得られるかもしれません。基準範囲が基づいている投与後の時間（通常は投与後12時間または24時間）について、血清レベルアッセイを実施している検査室に確認してください。TCAが三次（アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン）の場合、レポートにはその薬剤の活性二次代謝産物レベルも含める必要があり、臨床的に関連する合計レベルとして両方のレベルを合計する必要があります。

CASEVIGNETTE

BJは28歳の男性で、医学的問題はなく、100 mg / dのデシプラミンに対して部分的な反応しか示さないMDDを呈しています。投与後12時間の血清レベルは194ng / mLです。デシプラミンは20mg / dのフルオキセチンで増強されます。次の72時間で、BJはますます混乱し、動揺し、発作を起こします。デシプラミンの血清レベルは832ng / mLです。

フルオキセチンとその活性代謝物であるノルフルオキセチンは、デシプラミンの主要な代謝経路であるCYP2D6の強力な阻害剤です。 20 mg / dのフルオキセチンはBJをCYP2D6で代謝不良者に変換し、彼のデシプラミンレベルは400％を超えて毒性範囲に上昇します23。フルオキセチンとその活性代謝物であるノルフルオキセチンの半減期が長いためです。 （14日）、一旦中止されると、フルオキセチンレベルがデシプラミンレベルを有意に上昇させないところまで下がるのに1ヶ月以上かかることがあります。 BJの場合、デシプラミンを中止し、レベルが治療範囲に戻るまで連続的なデシプラミンレベルを取得する必要があります。その後、デシプラミンをはるかに低い投与量で再開し、レベルを定期的に監視する必要があります。

確固たる証拠の欠如

ほとんどの精神科薬は、治療範囲の確固たる証拠を欠いていますが。血清レベルがまだ臨床的に非常に有益であることができる多くの状況があります。表3は、投与後12時間またはトラフ血清レベルが、患者が投薬に反応しない、または不耐性である理由にかなりの光を当てることができる臨床状況を示しています。血清レベルは、事実上すべての向精神薬で注文できます。血清が最大限の利益と情報が得られるように送られる実験室の収集基準を研究することは賢明です。

CYP肝酵素の遺伝子多型

完了以来2001年のヒトゲノムの配列決定により、薬物代謝に関与する多くの酵素の遺伝子多型の理解が急速に進歩しました。すべてのCYP酵素が重要な多型を持っているわけではありませんが、いくつかは臨床的に重要な可能性のある幅広い活性を持っています。特に精神科の薬の場合、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP1A2は、これらの酵素をコードする遺伝子の対立遺伝子に応じて、幅広い薬物代謝効果を持つ可能性があります。結果として生じる表現型は、超高速代謝因子（1つまたは2つの高活性遺伝子）、広範な代謝因子（2つの活性遺伝子）、中間代謝因子（1つの活性遺伝子と1つの遅い遺伝子）、および貧弱な代謝因子（2つの遅い遺伝子）である可能性があります13

CASE VIGNETTE

TSは41歳のうつ病の男性で、450 mg / dのブプロピオンXLを服用しているときに重大な症状が残っています。治療は10mg / dのパロキセチンで増強されます。翌週、TSは興奮、過敏症、不眠症、アカシジアの増加を経験します。薬理遺伝学的検査により、彼はCYP2D6遺伝子の中間代謝者であることが明らかになりました。投与後12時間のパロキセチンレベルは異常に上昇しています。パロキセチンは中止され、翌週には副作用が改善します。

ブプロピオンとパロキセチンはどちらもCYP2D6の強力な阻害剤です。ブプロピオンは、パロキセチンが開始される前にCYP2D6酵素を阻害することにより、TSを中間代謝物質から表現型の代謝不良物質に変換しました。ブプロピオンはCYP2B6によって代謝されるため、血清レベルは変化しませんでした。パロキセチンはCYP2D6を阻害し、代謝されるため、その血清レベルは急速に毒性になり、CYP2D6の活性はほとんどありません。

CASE VIGNETTE

ACは32歳の女性です。統合失調症の急性増悪のために20mg / dのオランザピンで安定化した後の1ヶ月の精神科入院から。彼女は1日2パックの喫煙者ですが、入院中は離脱症状を最小限に抑えるためにニコチンパッチを受け取ります。退院すると、彼女は喫煙を再開し、2週間後、彼女は精神病救急科に急性精神病を呈します。退院前の12時間の投与後血清オランザピンレベルと比較した治療量以下のオランザピンレベルにもかかわらず、彼女は治療を順守していたと主張している。これは彼女の家族によって裏付けられています。薬理遺伝学的検査により、彼女はCYP1A2遺伝子の1つに「f」対立遺伝子を持っていることが明らかになりました。

CYP1A2には有意な遺伝子多型があり、「f」対立遺伝子はタバコからの煙によるこの酵素の有意な誘導に関連しています。 （ニコチンではない）13。彼女の最初の入院中、彼女は1か月間禁煙であり、彼女の重い喫煙習慣によるCYP1A2誘導は正常化した。退院後、彼女はすぐに喫煙を再開し、次の2週間で、CYP1A2酵素が再び誘導され、オランザピンが治療量以下の用量に低下したため、再発しました。

結論

精神科薬の血清レベルは、正しく解釈された場合、薬に対する患者の反応を監視し、投薬を適切に調整するための有用なツールを提供します。一部の薬剤では、血清レベルのモニタリングが確立された標準治療です。他の人にとっては、血清薬物レベルは、患者が特定の薬に反応しない、または過度に敏感である理由に光を当てることができます。

事後テストは、活動の問題の月の20日にのみオンラインで利用できることに注意してください。

事後テスト、クレジットリクエストフォーム、アクティビティ評価は、www.cmeoutfitters.com / PT（無料のアカウントアクティベーションが必要）でオンラインで完了する必要があり、参加者は証明書を印刷するか、すぐにクレジットステートメント（80％の合格率が必要）。このWebサイトは、Internet Explorer forMacを除くすべてのブラウザーをサポートしています。完全な技術要件とプライバシーポリシーについては、www.neurosciencecme.com /technical.aspにアクセスしてください。

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