Ensi-iltapäivä: 20. marraskuuta 2014
Viimeinen voimassaolopäivä: 20. marraskuuta 2015
Tämä aktiviteetti tarjoaa CE-hyvityksiä:
1. Lääkärit (CME)
2. Muu
TOIMINTATAVOITE
Tässä artikkelissa tarkastellaan psykotrooppisten aineiden seerumitasojen mittaamisen syitä ja annetaan seerumin optimaaliset tasot erilaisille psykotrooppisille aineille niiden tehokkuuden ja turvallisuuden optimoimiseksi.
OPPIMISTAVOITTEET
Tämän CE-toiminnan lopussa osallistujien on voitava:
1. Ymmärrä, kuinka seerumin psykotrooppiset aineet ohjaavat hoitopäätöksiä.
2. Selitä eri farmakodynaamiset ja farmakokineettiset tekijät, jotka vaikuttavat seerumin tasoihin.
3. Mittaa oikeat seerumitasot eri psykotrooppisille aineille
4. Kuvaile lääkeaineiden imeytymisongelmia, jotka vaikuttavat seerumin tasoihin.
KOHDE-HALLITUS
Tämä jatkokoulutustoiminta on tarkoitettu psykiatreille, psykologeille, perusterveydenhuollon lääkäreille, lääkäriavustajille, sairaanhoitajille ja muille terveydenhuollon ammattilaisille hoitoalan ammattilaiset, jotka pyrkivät parantamaan mielenterveyshäiriöistä kärsivien potilaiden hoitoa.
LUOTOTIEDOT
CME-luotto (lääkärit): Tämä toiminta on suunniteltu ja toteutettu keskeisten alueiden mukaisesti ja akkreditointineuvoston politiikat lääketieteellisen jatkokoulutuksen järjestämiseksi CME Outfitters, LLC: n ja Psychiatric Timesin yhteissponsoroinnin kautta. CME Outfitters, LLC, on ACCME: n hyväksymä tarjoamaan jatkokoulutusta lääkäreille.
CME Outfitters nimeää tämän kestävän materiaalin enintään 1,5 AMA PRA Category 1 Credit ™ -sisällölle. Lääkäreiden tulee hakea vain hyvitys suhteessa heidän osallistumistaan toimintaan.
Huomautus sairaanhoitajille ja lääkäriavustajille: AANPCP ja AAPA hyväksyvät AMA PRA Category 1 Credit ™ -sertifioidut todistukset osallistumisesta koulutustoimintaan. .
ILMOITTAMISVAKUUTUS
CME Outfitters, LLC: n käytäntönä on varmistaa riippumattomuus, tasapaino, objektiivisuus sekä tieteellinen tarkkuus ja eheys kaikissa CME / CE-toiminnoissa. Tiedekunnan on ilmoitettava osallistujille kaikki suhteet kaupallisiin yrityksiin, joiden tuotteet tai laitteet voidaan mainita tiedekunnan esityksissä, tai tämän CME / CE-toiminnan kaupalliseen tukijaan. CME Outfitters, LLC on arvioinut, tunnistanut ja yrittänyt ratkaista mahdolliset eturistiriidat tarkan sisällön validointimenettelyn, näyttöön perustuvan tiedon / tutkimuksen ja monialaisen vertaisarviointiprosessin avulla.
Seuraavat tiedot ovat vain osallistujatietoja. Ei oleteta, että näillä suhteilla on kielteinen vaikutus esityksiin.
John J. Miller, MD, toimii AstraZenecan, Forestin, Lundbeckin, Millennium Healthcare, Sunovionin ja Takedan puhujatoimistossa; hän on AstraZenecan, Millennium Healthcare, Revivan ja Sunovionin konsultti.
MD David Osserilla (vertaisarvioija / sisällön arvioija) ei ole ilmoitettavia tietoja.
Sovellettava Psychiatric Times -henkilöstö ei ole ilmoitettavia tietoja.
KÄYTTÖÖNOTTAMATTOMAN KÄYTÖN ILMOITTAMINEN
Tämän CME / CE-toiminnan tiedekunta voi sisältää keskustelun tuotteista tai laitteista, joita FDA ei tällä hetkellä merkitse käytettäväksi. Tiedekunnalle on ilmoitettu heidän vastuustaan paljastaa yleisölle, jos he keskustelevat tuotteiden tai laitteiden ulkopuolisista tai tutkimuksellisista käyttötarkoituksista (FDA: n hyväksymättömistä käytöstä). CME Outfitters, LLC ja tiedekunta eivät hyväksy minkään tuotteen käyttöä FDA-merkintöjen ulkopuolella. Lääketieteen ammattilaisten ei tulisi käyttää tässä toiminnassa käsiteltyjä menettelyjä, tuotteita tai diagnoositekniikoita arvioimatta potilaansa vasta-aiheita tai käyttövaaroja.
Onko sinulla kysyttävää tästä toiminnasta? Soita meille numeroon 877.CME.PROS (877.263.7767).
1980-luvulla oli rutiinia saada seerumitasot useista psykotrooppisten lääkkeiden rajoitetusta asevarustuksesta. Standardi oli joko 12 tai 24 tunnin annoksen jälkeinen taso tai joissakin tapauksissa vähimmäistaso ennen aamuannosta. Terapeuttiset alueet määritettiin litiumille, monille TCA: lle, valproehapolle ja karbamatsepiinille. Sen jälkeen kun FDA oli hyväksynyt klotsapiinin vuonna 1989, sen terapeuttinen seerumialue määritettiin. Litiumia, valproiinihappoa ja karbamatsepiinia lukuun ottamatta seerumin psykiatristen lääkkeiden käyttö on kuitenkin viimeisten 20 vuoden aikana ollut laskussa. Kun jatkamme niiden lukuisten tekijöiden selvittämistä, jotka voivat synergisoida 10-kertaisen vaihtelun aikaansaamiseksi lääkkeen seerumitasossa samalla annostuksella eri henkilöillä, on tullut aika tarkistaa seerumin psykiatristen lääkepitoisuuksien kliininen käyttökelpoisuus.
Lääkkeiden imeytymiskysymykset
Farmakokineettiset ja farmakodynaamiset muuttujat vaikuttavat psykiatristen lääkkeiden lopulliseen vakaan tilan seerumitasoon.Sama annos samalle lääkkeelle kahdella iällä ja sairastuvuudella vastaavalla potilaalla voi johtaa dramaattisesti erilaisiin kyseisen lääkityksen seerumitasoihin vakaassa tilassa. Lääkkeen imeytyminen elimistöön voi vaihdella merkittävästi. Syyt tähän vaihtelevat, ja niihin sisältyy tarve ruokaan imeytymisen optimoimiseksi (tsiprasidoni, vilatsodoni, lurasidoni), ajanjakso ilman ruokaa (levotyroksiini) ja vaatimus kielen alle imeytymiseen (asenapiini). GI: n luminaalisen seinämän kosketuksessa on vaihtelevuutta, johon vaikuttaa suoliston läpimenoaika ja siten aika lääkkeen imeytymiseen suolen seinämän yli (esim. Ärtyvän suolen oireyhtymä, suolen resektio, mahalaukun ohitus, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, antikolinerginen suoliston hidastuminen) sekä toisen lääkityksen tai ravintolisän aiheuttama imeytymisen muutos. Taulukossa 1 on yhteenveto tekijöistä, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen seerumitason luotettavuuteen ja tulkintaan.
Nykyiset seerumilääkepitoisuudet
Litium
Litium on yksinkertainen suola ja yksi vain 3 elementistä, jotka olivat olemassa välittömästi ”Suuren räjähdyksen” jälkeen. Ottaen huomioon sen rakenteellinen samankaltaisuus natriumin ja kaliumin kanssa ja näiden kahden elementin yleisen käytön monissa hermosolujen fysiologian osa-alueilla, ei ole yllättävää, että litium löysi tiensä lääketieteeseen hyvissä ajoin ennen 1800-lukua. Yhtenä psykiatrian tutkituimmista lääkkeistä Seerumin litiumpitoisuuden vaihtelevien riskien ja hyötyjen selkeä ja ennakoitava käsitys on vakiintunut.
Manialle, sekamannalle ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön ylläpidolle terapeuttinen alue on 0,6–1,2 mEq / l. antaa huomattavasti vähemmän suojaa maaniselta uusiutumiselta. Akuutissa maniassa on joskus tarpeen nostaa taso 1,5 mEq / l: iin, vaikkakin lisääntyneiden haittavaikutusten kustannuksella. Ylläpitohoitoa varten kohtuullisen vakaa henkilö, jolla on kaksisuuntainen mielialahäiriö, seerumin yleisesti hyväksyttävä taso on 0,6-0,75 mEq / L. Asy ja dialyysin tarve lisääntyvät. 1-3
Litium ei ole tehokas monoterapiana kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennuksessa. Sitä käytetään yleisesti etiketin ulkopuolella tulenkestävän MDD: n lisästrategiana. Tämän strategian hyvä validointi on litiumin lisäyshoidon käyttö NIMH: n tukemassa sekvensoituneissa hoitovaihtoehdoissa masennuksen lievittämiseksi (STAR * D) -tutkimuksessa, jossa litiumia käytettiin masennuslääkkeen lisäyksenä. Tässä tutkimuksessa litiumin lisäysannos oli joko 450 tai 900 mg / vrk. Keskimääräinen päivittäinen litiumannos tason 3 lopussa oli 859,8 mg (SD = 373,1), ja seerumin litiumpitoisuudet saatiin 56,5%: lla litiumia lisätyn ryhmän osallistujista, mediaaniseerumin litiumpitoisuuden ollessa 0,6 mEq / L .4
Litiumtason tavallinen keräysaika on 12 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, kun henkilö on saanut saman annoksen vähintään viikon ajan. 12 tunnin litiumpitoisuuden annostuksen jälkeisessä tulkinnassa on useita näkökohtia, ilman selkeitä ohjeita. Lääkärin mieltymyksistä riippuen litiumia voidaan annostella 4 kertaa päivässä – kerran nukkumaan mennessä. Nämä vaihtelevat annosteluohjelmat voivat johtaa useisiin seerumin litiumpitoisuuksiin samalla annoksella samalla yksilöllä, ja tämä on otettava huomioon. Lisähaastava tekijä, ilman selkeää ohjausta, on litiumin toimitusformulaatio 12 tunnin annoksen jälkeisellä tasolla. Litiumkarbonaatilla ja pitkitetysti vapautuvilla formulaatioilla on erilainen aika enimmäispitoisuuteen (Tmax), maksimipitoisuuteen ja 12 tunnin annoksen jälkeiseen tasoon.
Karbamatsepiini
Karbamatsepiinilla on yleisesti hyväksytty terapeuttinen taso. Kouristushäiriöiden ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön kohdalla yleisesti käytetty vakaan tilan tavoitetaso on 4-12 μg / ml.5 Suositeltava annostelu välittömästi vapautuvalle karbamatsepiinille on 3 tai 4 kertaa päivässä; pitkitetysti vapauttavien lääkemuotojen osalta annostus on kaksi kertaa päivässä, vaikka kaksisuuntaisen mielialahäiriön tapauksessa karbamatsepiinin pitkävaikutteinen vapautuminen voidaan antaa nukkumaan mennessä.
Annosteluohjelma on otettava huomioon, kun seerumipitoisuus saavutetaan, koska aamuinen minimipitoisuus potilaalla, joka saa suun kautta 400 mg karbamatsepiinia 4 kertaa päivässä, voi poiketa merkittävästi potilaasta, joka saa suun kautta annettavaa karbamatsepiinia pitkitetysti vapauttamalla 1600 mg nukkumaan mennessä. Kuten litiumilla, kirjallisuudessa ei ole selkeää opastusta siitä, miten minimipitoisuus tulkitaan näiden erilaisten annosteluohjelmien perusteella.
Karbamatsepiinitasot edellyttävät useita muita farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tekijöitä. Karbamatsepiini on voimakas useiden maksan sytokromi P-450 (CYP) -metabolisten entsyymien, mukaan lukien CYP3A3 / 4, induktori, mikä karbamatsepiini metaboloituu. 6
Karbamatsepiinin hidasta titraamista suositellaan sen metabolia – 12 tunnin annoksen jälkeiset tasot 2 viikkoa jokaisen annoksen nostamisen jälkeen.Kun annos on vakaa, seerumin pitoisuuksia on seurattava 2-3 vuoden välein ensimmäisen vuoden ajan, sitten vuosittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Tasot on myös saavutettava aina, kun lisätään uusi lääke, joka on joko CYP3A3 / 4: n estäjä tai induktori. CYP3A3 / 4-induktoreita ovat fenytoiini, fenobarbitaali, rifampiini ja mäkikuisma; estäjiä ovat makrolidiantibiootit, sienilääkkeet, kalsiumkanavasalpaajat ja jotkut masennuslääkkeet. inaktiivinen metaboliitti. Valproaatti estää epoksidihydrolaasia, mikä voi johtaa aktiivisen karbamatsepiini-10,11-epoksidimetaboliitin merkittävään lisääntymiseen. Epoksidimetaboliitin taso ei ole osa seerumin karbamatsepiinitasoa. Siksi kohonnut karbamatsepiini / karbamatsepiini-10,11-epoksidipitoisuus voi viitata vakavaan toksisuuteen, mutta karbamatsepiinitaso voi olla alhainen normaali. Aina kun kliininen kuva viittaa tähän toksisuuteen mahdollisuutena, seerumin karbamatsepiini-10,11-epoksiditaso tulisi piirtää.
Valproaatti
Valproaattia on saatavana useina formulaatioina, mukaan lukien valproiinihappo, natriumvalproaatti, divalproeksinatrium ja divalproeksinatrium vapautettu. Vaikka valproehapon todellinen puoliintumisaika on 9-16 tuntia, (Tmax) voi vaihdella 2-17 tuntiin potilaasta ja käytetystä formulaatiosta riippuen. Valproaatin ainutlaatuinen ominaisuus on, että sen sitoutuminen plasman proteiineihin vaihtelee sen seerumipitoisuuden mukaan. Kun seerumipitoisuus nousee 40: stä 130 g: aan / ml, siihen liittyvä vapaa fraktio nousee 10%: sta 18,5%: iin. Se on vapaa jae, joka on fysiologisesti aktiivista ja kliinisesti merkityksellistä. Plasman proteiinitasoihin vaikuttavat komorbiditeetit voivat siten vaikuttaa merkittävästi vapaan valproaatin seerumitasoon.7
Yleisesti ottaen kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden valproaattitasojen hyväksytty terapeuttinen alue on 50–125 g / ml. Kun plasman proteiinitasot ovat epävarmat, on järkevää saada vapaa valproaattitaso, jossa vastaava alue on 6 – 22 g / ml. Ylläpitohoidon optimaalisen tason katsotaan olevan välillä 75 ja 100 / ml, mikä antaa kohtuullisen tasapainon tehokkuudesta ja siedettävyydestä.8 Valproaattitason tulkintaa on kuitenkin tarkasteltava sen ajan suhteen, joka se on otettu hoidon jälkeen. viimeinen annos, puoliintumisajan vaihtelu yksilöiden välillä (potilaskohtaisten ja lääkeaine-yhteisvaikutustekijöiden vuoksi), plasman proteiinien vaihtelu ja käytetty formulaatio. Nämä epävarmuustekijät ja monimutkaiset muuttujat korostavat psykotrooppisten lääkkeiden seerumipitoisuuden rajoituksia. sillä on myös useita off-label-käyttötarkoituksia. Neurologiassa se on yleisesti käytetty kouristuslääke kohtauskohtausten hoitoon. Vaikka absoluuttista terapeuttista aluetta ei ole korreloitu tehokkuuden kanssa joko kaksisuuntaisen mielialahäiriön tai kohtausten häiriöiden suhteen, yleisesti hyväksytty vertailualue on 2,5-15 g / ml potilailla, jotka saavat terapeuttisia annoksia. Yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui 811 epilepsiapotilasta, saatiin 3731 lamotrigiinitasoa, jotka korreloivat merkittävien haittavaikutusten kanssa.9 Vakavia haittavaikutuksia havaittiin 7%: lla potilaista, joiden seerumipitoisuus oli alle 5 lessg / ml, 14%: lla potilaista, joiden seerumipitoisuus oli välillä 5–10 μg / ml, 24% potilaista, joiden seerumipitoisuus on 10–15 μg / ml, 34% potilaista, joiden seerumipitoisuus on 15–20 μg / ml, ja 59% potilaista, joiden seerumipitoisuus on yli 20 /g / ml ml.
Lamotrigiinin aineenvaihdunnassa esiintyy merkittävää yksilöllistä heterogeenisyyttä sen metaboliasta vastaavan UDP-glukuronosyylitransferaasin (UGT) glukuronidaatioentsyymin geneettisten polymorfismien takia. Lisäksi on olemassa useita tärkeitä lääkkeiden yhteisvaikutuksia, joilla voi olla merkittävä vaikutus lamotrigiinin metaboliaan. Lamotrigiini ei metaboloidu missään CYP-entsyymissä, vaan pikemminkin metaboloituu UGT1A4: n kautta. Valproaatti estää UGT1A4: ää, mikä voi merkittävästi lisätä lamotrigiinitasoja. Karbamatsepiini ja estradioli indusoivat UGT1A4: n, mikä alentaa lamotrigiinitasoja. Nämä lääkkeiden yhteisvaikutukset voivat muuttaa lamotrigiinin puoliintumisaikaa 13 tunnista 70 tuntiin. 10,11 Vakaan tilan jälkeen suositellaan seerumin lamotrigiinipitoisuuden nousua 12 tuntia annoksen ottamisen jälkeen tai annostelun pohjalta.
Kliinisessä käytännössä lamotrigiinitasoja saavutetaan harvoin. Kun otetaan huomioon lamotrigiinin metabolian heterogeenisuus ja vakiintuneet lääkeaine-yhteisvaikutukset, voi olla järkevää käyttää lamotrigiinitasoja yleisemmin.
Klotsapiini
Klotsapiini oli ensimmäinen epätyypillinen psykoosilääke Yhdysvallat; se hyväksyttiin FDA: n hyväksymänä vuonna 1989. Seerumin klotsapiinitasojen hyödyllisyydestä ja tulkinnasta on paljon kirjallisuutta.Vaikka alun perin kiinnosti paljon klotsapiinin primaarisen metaboliitin, N-desmetyyliklotsapiinin (norklotsapiini), mahdollista roolia klotsapiinin ainutlaatuisessa paremmuudessa skitsofrenian hoidossa, psykiatrisen kirjallisuuden nykyinen johdonmukainen johtopäätös on, että tällä metaboliitilla on vain vähän, jos sellaista on, rooli klotsapiinin tehokkuudessa. Tästä huolimatta seerumin klotsapiinitason yhteinen laboratorioraportti sisältää klotsapiinin, N-desmetyyliklotsapiinin ja näiden kahden molekyylin yhdistetyn kokonaispitoisuuden. Nykyinen suositus on tehdä kliiniset päätökset yksinomaan seerumin klotsapiinitason perusteella. 12
Klotsapiinipitoisuudet tulisi laskea 12 tuntia annoksen jälkeen, koska sen puoliintumisaika on 12 tuntia. Laajennetun vapautumisen formulaatioita ei ole, mikä yksinkertaistaa tulosten tulkintaa. On kuitenkin merkittäviä lääkeaine-yhteisvaikutuksia, joilla voi olla merkittävä vaikutus klotsapiinin metaboliaan ja siten sen vakaan tilan tasoon. Fluvoksamiini ja vähemmässä määrin kofeiini ovat merkittäviä CYP1A2: n estäjiä ja voivat nostaa seerumin klotsapiinitasoja. Tupakansavu on voimakas CYP1A2: n induktori, joka on klotsapiinin ensisijainen metaboliareitti; tupakointi voi siten johtaa seerumin klotsapiinipitoisuuden laskuun 50%. 13-16
Näillä lääkkeiden yhteisvaikutuksilla voi olla kliinistä merkitystä, kun tupakkatuotteita tupakoitava ja kofeiinijuomia käyttävä skitsofreniapotilas sairaalaan yli 2 viikkoa ja nikotiinin poisto hoidetaan nikotiinilaastarilla. Tämän 2 viikon jakson aikana savukkeiden savun edellinen induktio normalisoituu, koska nikotiinilla ei ole indusoivaa vaikutusta CYP1A2: een. Ellei kofeiinin saanti ole yhtä suuri kuin sairaalan ulkopuolella, kofeiinin aiheuttama klotsapiinin esto voi myös vaihdella. Kun potilas on vakiintunut klotsapiiniin ja on purkautunut, on todennäköistä, että hän jatkaa tupakointia ja kofeiinin käyttö ennalta sallitaan. CYP1A2-entsyymin palautuminen tapahtuu seuraavien 2 viikon aikana ja voi johtaa seerumin klotsapiinipitoisuuden 50%: n laskuun, mikä asettaa potilaan uusiutumisen riskille. Kofeiinin saannin muutokset purkautumisen jälkeen voivat edelleen monimutkaistaa kuvaa estämällä samaa CYP-entsyymiä. 12 tunnin seerumin esipurkauksen saaminen voi antaa lähtötason viitearvoksi.
Vaikka seerumin klotsapiinitasojen ja skitsofrenian tehon tai toksisuuden välillä ei ole selkeää yhteyttä, kirjallisuus on johdonmukainen yleisten tulkintojen suhteen.17 Ensinnäkin N-desmetyyliklotsapiini ja kokonaisklotsapiinitasot on jätettävä huomiotta. Toiseksi klotsapiiniannos tulisi titrata ylöspäin käyttämällä kliinistä tehoa tai heikkoa siedettävyyttä ensisijaisena ohjeena. Klotsapiinitasot välillä 100 – 250 ng / ml ovat yleensä vähemmän tehokkaita kuin korkeammat, mutta ne voivat olla riittäviä joillekin potilaille. Klotsapiinipitoisuudet välillä 250-350 ng / ml liittyvät yleensä hyvään kliiniseen vasteeseen.
Jos potilas ei ole saanut vastetta riittävän ajan kuluttua dokumentoidulla tasolla välillä 250-350 ng / ml, se on kohtuullista lisätä klotsapiiniannosta saavuttaakseen 12 tunnin seerumin klotsapiinipitoisuuden seerumin välillä 350 – 500 ng / ml. Yli 1000 ng / ml suurempia klotsapiinipitoisuuksia tulisi välttää, koska haittavaikutukset, mukaan lukien kouristukset, lisääntyvät merkittävästi.
Trisykliset masennuslääkkeet
Kun TCA: t hyväksyttiin alun perin FDA: lla 1960-luvulla MDD: n hoidossa heitä pidettiin paljon turvallisempina kuin MAO: n estäjät, jotka olivat tuolloin ainoa masennuslääke. Pian kuitenkin kävi ilmi, että tämän lääkitysluokan hyöty-riskisuhde oli pieni. Yhden tai kahden viikon TCA: n yliannostus voi johtaa kardiotoksisuuteen. Lisäksi CYP-entsyymipolymorfismeissa on huomattavia vaihteluita, jotka voivat johtaa dramaattisesti erilaisiin seerumipitoisuuksiin samanlaisessa potilasryhmässä.
Erityisesti nortriptyliini ja desipramiini ovat ensisijaisesti CYP2D6: n puhdistumia varten.13 Yksi potilas voi olla terapeuttinen seerumin nortriptyliinipitoisuus 10 mg / vrk, kun taas toinen samanlainen potilas voi tarvita 100 mg / d saman seerumitason saavuttamiseksi. Kuten taulukosta 2 käy ilmi, TCA: lla on erilaiset optimaaliset terapeuttiset alueet. 22 Yleisesti samanaikaisesti määrätyt lääkkeet voivat vaikuttaa merkittäviin seerumin tason muutoksiin, jotka voivat olla tappavia.
Seerumin TCA-tasot tulisi ottaa vähintään viikon kuluttua vakaa annos on saavutettu vakaan tilan varmistamiseksi. Poikkeus olisi, kun lisätään toinen lääke, joka on voimakas TCA: n ensisijaisen CYP-metabolisen reitin estäjä – yleinen periaate minkä tahansa voimakkaan estäjän lisäämisen yhteydessä entsyymisubstraattiin. 6 Esto tapahtuu välittömästi, joten seuraavan päivän seerumitaso voidaan saada. Tarkista seerumitasomääritystä suorittavasta laboratoriosta annoksen jälkeisen ajan suhteen, johon niiden vertailualue perustuu (yleensä 12 tai 24 tuntia annoksen jälkeen).Jos TCA on tertiäärinen (amitriptyliini, imipramiini, klomipramiini, doksepiini), raportin tulisi sisältää myös kyseisen lääkkeen aktiivisen sekundaarisen metaboliitin taso, ja molemmat tasot tulisi lisätä yhteen kliinisesti merkityksellisen kokonaispitoisuuden saavuttamiseksi.
CASE VIGNETTE
BJ on 28-vuotias mies, jolla ei ole lääketieteellisiä ongelmia ja jolla on MDD ja vain osittainen vaste 100 mg / d desipramiinille; 12 tunnin seerumin annostuksen jälkeinen taso on 194 ng / ml. Desipramiinia lisätään 20 mg / d fluoksetiinilla. Seuraavien 72 tunnin aikana BJ hämmentyy ja kiihtyy jatkuvasti ja hänellä on kohtauksia; desipramiinipitoisuus seerumissa on 832 ng / ml.
Fluoksetiini ja sen aktiivinen metaboliitti norfluoksetiini ovat voimakkaita CYP2D6: n estäjiä, desipramiinin ensisijaista metaboliareittiä. Fluoksetiinin 20 mg / vrk muuntaa BJ: n heikoksi metaboloijaksi CYP2D6: lla, ja hänen desipramiinipitoisuutensa nousee yli 400% toksiselle alueelle.23 Fluoksetiinin (72 tuntia) ja sen aktiivisen metaboliitin norfluoksetiinin puoliintumisajan pitenemisen vuoksi (14 päivää), sen lopettamisen jälkeen voi kestää kuukauden tai kauemmin, ennen kuin fluoksetiinitaso laskee sinne, missä se ei kohota merkittävästi desipramiinitasoa. BJ: n tapauksessa desipramiinihoito tulee lopettaa ja saada desipramiinipitoisuudet sarjaan, kunnes taso laskee takaisin terapeuttiselle alueelle. Desipramiini tulisi sitten aloittaa uudelleen paljon pienemmällä annoksella, ja pitoisuuksia on seurattava säännöllisesti.
Vankan näytön puute
Useimmilla psykotrooppisilla lääkkeillä ei ole vankkaa näyttöä terapeuttisesta alueesta, vaikka on monia olosuhteita, joissa seerumin taso voi silti olla kliinisesti informatiivinen. Taulukossa 3 on lueteltu kliiniset tilanteet, joissa 12 tunnin annoksen jälkeinen annos tai seerumin vähimmäistaso voi tuoda huomattavaa valoa siihen, miksi potilas joko ei reagoi lääkkeeseen tai sietää sitä. Seerumitasot voidaan tilata käytännöllisesti katsoen kaikille psykotrooppisille lääkkeille. On järkevää tutkia laboratorion keräyskriteerejä, että seerumi lähetetään mahdollisimman hyväksi ja tietoa voidaan saada.
CYP-maksaentsyymien geneettinen polymorfismi
Valmistuttua Ihmisen genomin sekvensoinnista vuonna 2001 ymmärrämme nopeasti lääkeaineenvaihdunnasta vastaavien entsyymien geneettisiä polymorfismeja. Kaikilla CYP-entsyymeillä ei ole merkittäviä polymorfismeja, mutta monilla on laaja vaikutusalue, joka voi olla kliinisesti merkittävä. Erityisesti psykiatristen lääkkeiden kohdalla CYP2D6: lla, CYP2C9: llä, CYP2C19: llä ja CYP1A2: lla voi olla laaja-alaisia lääkeaineen metaboloivia vaikutuksia riippuen näiden entsyymien koodaavien geenien alleeleista. Tuloksena olevat fenotyypit voivat olla erittäin nopeita metaboloijia (1 tai 2 erittäin aktiivista geeniä), voimakkaita metaboloijia (2 aktiivista geeniä), välitöntä metaboloijia (1 aktiivinen ja 1 hidas geeni) ja heikkoja metaboloijia (2 hidasta geeniä) .13
CASE VIGNETTE
TS on 41-vuotias masentunut mies, jolla on merkittäviä jäännösoireita otettaessa 450 mg / d bupropionia XL. Hoitoa lisätään 10 mg / d paroksetiinilla. Seuraavan viikon aikana TS kokee lisääntynyttä levottomuutta, ärtyneisyyttä, unettomuutta ja akatisiaa. Farmakogeneettinen testaus paljastaa, että hän on välitön metaboloija CYP2D6-geenissä; 12 tunnin annoksen jälkeen paroksetiinipitoisuus on epätavallisen korkea. Paroksetiinihoito lopetetaan, ja haittavaikutukset paranevat seuraavan viikon aikana.
Sekä bupropioni että paroksetiini ovat voimakkaita CYP2D6: n estäjiä. Bupropioni muutti TS: n välituotteen metaboloijasta fenotyyppiseksi huonoksi metaboloijaksi estämällä CYP2D6-entsyymiä ennen paroksetiinin aloittamista. Bupropioni metaboloituu CYP2B6: n kautta, joten sen seerumitaso ei muuttunut. Paroksetiini sekä estää että metaboloituu CYP2D6: n kautta, joten sen seerumipitoisuudet muuttuivat nopeasti myrkyllisiksi käytännössä ilman CYP2D6-aktiivisuutta.
CASE VIGNETTE
AC on 32-vuotias nainen, josta on päästöjä yhden kuukauden psykiatrisesta sairaalahoidosta sen jälkeen kun se oli vakautettu 20 mg / vrk olantsapiinille skitsofrenian akuutin pahenemisen vuoksi. Hän on 2-pakkaus päivässä tupakoitsija, mutta sairaalassa ollessaan hän saa nikotiinilaastarin vieroituksen minimoimiseksi. Vapautuksensa jälkeen hän jatkaa tupakointia ja 2 viikkoa myöhemmin hän esittää psykiatrisen päivystysosaston akuutti psykoottisena. Huolimatta subterapeuttisesta olantsapiinitasosta verrattuna 12 tunnin seerumin olantsapiinipitoisuuteen annoksen jälkeen ennen purkautumista, hän vaatii, että hän oli ollut hoitoon sitoutunut. Hänen perheensä tukee tätä. Farmakogeneettinen testaus paljastaa, että hänellä on ”f” alleeli yhdessä CYP1A2-geenistään.
CYP1A2: lla on merkittävä geneettinen polymorfismi, ja ”f”-alleeliin liittyy tämän entsyymin merkittävä induktio savukkeiden savusta. (ei nikotiini) .13 Ensimmäisen sairaalahoitonsa aikana hän oli savuton kuukauden ajan, ja raskasta tupakointitapaa aiheuttava CYP1A2-induktio normalisoitui.Poistamisen jälkeen hän aloitti tupakoinnin välittömästi, ja seuraavien kahden viikon aikana hänen CYP1A2-entsyyminsä indusoitui uudelleen, mikä alensi olantsapiinin subterapeuttiseen annokseen, joten uusiutuminen tapahtui. Psykotrooppisten lääkkeiden seerumipitoisuudet ovat hyödyllinen työkalu, kun niitä tulkitaan oikein, seuraamaan potilaiden reaktioita lääkkeisiin ja säätämään annostusta asianmukaisesti. Joillekin lääkkeille seerumin pitoisuuksien seuranta on vakiintunut hoitotaso. Muille seerumin lääkepitoisuudet voivat paljastaa, miksi potilas ei reagoi tai on liian herkkä tietylle lääkkeelle.
HUOMAA, että POST-TESTI ON SAATAVILLA VASTAAN VAIN TOIMINTAKUUKSEN 20. KUUMEKSI. JA VUODEN JÄLKEEN.
Jälkitestit, hyvityspyyntölomakkeet ja toiminnan arvioinnit on täytettävä verkossa osoitteessa www.cmeoutfitters.com/PT (vaatii ilmaisen tilin aktivoinnin), ja osallistujat voivat tulostaa varmenteensa tai hyvityslasku välittömästi (vaaditaan 80% läpäisyaste). Tämä verkkosivusto tukee kaikkia selaimia paitsi Internet Explorer for Mac. Täydelliset tekniset vaatimukset ja tietosuojakäytäntö ovat osoitteessa www.neurosciencecme.com/technical.asp.
1. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB et ai. Normaalien ja matalien seerumin litiumtasojen vertailu kaksisuuntaisen mielialahäiriön ylläpitohoitoon. N Engl J Med. 1989; 321: 1489-1493.
3. Severus WE, Kleindienst N, Seemüller F, et ai. Mikä on seerumin optimaalinen litiumpitoisuus kaksisuuntaisen mielialahäiriön pitkäaikaisessa hoidossa – arvostelu? Kaksisuuntainen mielialahäiriö. 2008; 10: 231-237.
4. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH et ai. Litiumin ja T3: n lisäyksen vertailu kahden epäonnistuneen masennuksen lääkehoidon jälkeen: STAR * D -raportti. Olen J psykiatria. 2006; 163: 1519-1530.
5. Schatzberg AF, Nemeroff CB, toim. Kliinisen psykofarmakologian perusteet. 3. painos Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2013.
6. Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Lyhyt opas lääkkeiden vuorovaikutuksen periaatteisiin lääketieteellisessä käytännössä: sytokromi P450, IGT, P-glykoproteiinit. 2. painos Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2003.
7.Lääkärin työpöytä. Montvale, NJ: PDR-verkko; 2014.
8. Keck PE Jr, Bowden CL, Meinhold JM et ai. Seerumin valproaatti- ja litiumpitoisuuden sekä tehon ja siedettävyyden suhde bipolaarisessa ylläpitohoidossa. Int J psykiatrian klinikan käytäntö. 2005; 9: 271-277.
9. Hirsch LJ, Weintraub D, Du Y et ai. Seerumin lamotrigiinipitoisuuksien korrelointi sietokyvyn kanssa epilepsiapotilailla. Neurologia. 2004; 63: 1022-1026.
10. Anderson GD. Epilepsialääkkeiden farmakogenetiikka ja entsyymien induktio / esto-ominaisuudet. Neurologia. 2004; 63 (10 lisäystä 4): S3-S8.
11. López M, Dorado P, Monroy N, et ai. Epilepsialääkkeiden fenytoiinin ja lamotrigiinin farmakogenetiikka. Drug Metabol Drug Interact. 2011; 26: 5–12.
12. Freudenreich O.Klotsapiinilääkkeiden määrät ohjaavat annostusta. Curr-psykiatria. 2009; 8: 78.
13. Mrazek DA. Psykiatrinen farmakogenomiikka. New York: Oxford University Press; 2010.
14. Dratcu L, Grandison A, McKay G et ai. Klotsapiiniresistentti psykoosi, tupakointi ja kofeiini: hallitsemme potilaiden päivittäin käyttämien aineiden laiminlyötyjä vaikutuksia. Olen J Ther. 2007; 14: 314-318.
15. Raaska K, Raitasuo V, Laitila J, Neuvonen PJ. Kofeiinia sisältävän ja kofeiinittoman kahvin vaikutus seerumin klotsapiinipitoisuuksiin sairaalahoidossa olevilla potilailla. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004; 94: 13-18.
16. Faber MS, Fuhr U. Sytokromi P450 1A2 -aktiivisuuden aikareaktio voimakkaan tupakoinnin lopettamiseen. Clin Pharmacol Ther. 2004; 76: 178-184.
17. Xiang YQ, Zhang ZJ, Weng YZ et ai. Klotsapiinin ja norklotsapiinin seerumipitoisuus skitsofreniaa sairastavien potilaiden uusiutumisen ennustamisessa. Schizophr Res. 2006; 83: 201–210.
18. Ulrich S, Baumann B, Wolf R, et ai. Klotsapiinin terapeuttinen lääkeseuranta ja uusiutuminen – rutiinisten kliinisten tietojen retrospektiivinen tutkimus. Int J Clin Pharmacol Ther. 2003; 41: 3-13.
19. Schulte P.Mikä on riittävä tutkimus klotsapiinilla ?: lääkehoidon terapeuttinen seuranta ja aika vasteeseen hoitoon ja tulenkestävään skitsofreniaan. Clin Pharmacokinet. 2003; 42: 607-618.
20. Stark A, Scott J.Katsaus klotsapiinitasojen käytöstä hoidon ohjaamiseksi ja kuolinsyyn määrittämiseksi. Aust N Z J psykiatria. 2012; 46: 816-825.
21. Rajkumar AP, Poonkuzhali B, Kuruvilla A et ai. Seerumin klotsapiinipitoisuuden kliiniset ennustajat potilailla, joilla on hoitoresistentti skitsofrenia. Int Clin Psychopharmacol. 2013; 28: 50-56.
22. Jacobson SA. Laboratoriolääketiede psykiatriassa ja käyttäytymistieteessä. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2012.
23. Preskorn SH. Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien kliinisesti merkityksellinen farmakologia: yleiskatsaus, jossa painotetaan farmakokinetiikkaa ja vaikutuksia lääkkeiden oksidatiiviseen metaboliaan. Clin Pharmacokinet. 1997; 32 (lisäys 1): 1-21.
