Premiere-Datum: 20. November 2014
Ablaufdatum: 20. November 2015
Diese Aktivität bietet CE-Gutschriften für:
1. Ärzte (CME)
2. Sonstiges
TÄTIGKEITSZIEL
In diesem Artikel werden die Gründe für die Messung der Serumspiegel von Psychopharmaka erläutert und optimale Serumspiegel für verschiedene Psychopharmaka bereitgestellt, um deren Wirksamkeit und Sicherheit zu optimieren.
LERNZIELE
Am Ende dieser CE-Aktivität sollten die Teilnehmer in der Lage sein:
1. Verstehen Sie, wie Serumspiegel von Psychopharmaka Behandlungsentscheidungen leiten.
2. Erklären Sie die verschiedenen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Faktoren, die sich auf die Serumspiegel auswirken.
3. Messen Sie die korrekten Serumspiegel für verschiedene Psychopharmaka
4. Beschreiben von Problemen mit der Arzneimittelaufnahme, die sich auf den Serumspiegel auswirken.
ZIELGRUPPE
Diese Fortbildungsmaßnahme richtet sich an Psychiater, Psychologen, Hausärzte, Arzthelferinnen, Krankenpfleger und andere Gesundheitsfachkräfte Pflegefachkräfte, die ihre Versorgung für Patienten mit psychischen Störungen verbessern möchten.
KREDITINFORMATIONEN
CME-Gutschrift (Ärzte): Diese Aktivität wurde in Übereinstimmung mit den wesentlichen Bereichen geplant und durchgeführt und Richtlinien des Akkreditierungsrates für medizinische Fortbildung durch das gemeinsame Sponsoring von CME Outfitters, LLC und Psychiatric Times. CME Outfitters, LLC, ist von der ACCME für die medizinische Fortbildung von Ärzten akkreditiert.
CME Outfitters bezeichnet dieses dauerhafte Material für maximal 1,5 AMA PRA Category 1 Credit ™. Ärzte sollten nur die Gutschrift beantragen, die dem Umfang ihrer Teilnahme an der Aktivität entspricht.
Hinweis für Krankenpfleger und Arzthelferinnen: AANPCP und AAPA akzeptieren Teilnahmebescheinigungen für Bildungsaktivitäten, die für AMA PRA Category 1 Credit ™ zertifiziert sind .
OFFENLEGUNGSERKLÄRUNG
Es ist die Politik von CME Outfitters, LLC, Unabhängigkeit, Ausgewogenheit, Objektivität sowie wissenschaftliche Genauigkeit und Integrität bei allen CME / CE-Aktivitäten sicherzustellen. Die Fakultät muss den Teilnehmern alle Beziehungen zu kommerziellen Unternehmen offenlegen, deren Produkte oder Geräte in Präsentationen der Fakultät erwähnt werden können, oder mit dem kommerziellen Unterstützer dieser CME / CE-Aktivität. CME Outfitters, LLC, hat potenzielle Interessenkonflikte durch ein strenges Verfahren zur Inhaltsvalidierung, die Verwendung evidenzbasierter Daten / Forschungsergebnisse und einen multidisziplinären Peer-Review-Prozess bewertet, identifiziert und versucht, diese zu lösen.
Die folgenden Informationen dienen nur zur Teilnehmerinformation. Es wird nicht davon ausgegangen, dass sich diese Beziehungen negativ auf die Präsentationen auswirken werden.
John J. Miller, MD, ist im Speakers Bureau für AstraZeneca, Forest, Lundbeck, Millennium Healthcare, Sunovion und Takeda; Er ist Berater für AstraZeneca, Millennium Healthcare, Reviva und Sunovion.
David Osser, MD (Peer / Content Reviewer), hat keine Angaben zu melden.
Anwendbare Mitarbeiter der Psychiatric Times Es sind keine Angaben zu melden.
OFFENLEGUNG ZUR NICHT ETIKETTIERTEN VERWENDUNG
Die Fakultät für diese CME / CE-Aktivität kann die Erörterung von Produkten oder Geräten umfassen, die derzeit nicht für die Verwendung durch die FDA gekennzeichnet sind. Die Fakultät wurde über ihre Verantwortung informiert, dem Publikum mitzuteilen, ob sie Off-Label- oder Prüfanwendungen (nicht von der FDA genehmigte Verwendungen) von Produkten oder Geräten erörtern. CME Outfitters, LLC und die Fakultät befürworten nicht die Verwendung von Produkten außerhalb der von der FDA gekennzeichneten Indikationen. Mediziner sollten die während dieser Aktivität diskutierten Verfahren, Produkte oder Diagnosetechniken nicht anwenden, ohne ihren Patienten auf Kontraindikationen oder Verwendungsgefahren zu untersuchen.
Fragen zu dieser Aktivität? Rufen Sie uns unter 877.CME.PROS (877.263.7767) an.
In den 1980er Jahren war es Routine, Serumspiegel mehrerer unserer begrenzten Armamentarien für Psychopharmaka zu erhalten. Der Standard war entweder ein 12- oder 24-Stunden-Postdosis-Level oder in einigen Fällen ein Talspiegel vor der Morgendosis. Für Lithium, viele der TCAs, Valproinsäure und Carbamazepin wurden therapeutische Bereiche festgelegt. Nach der FDA-Zulassung von Clozapin im Jahr 1989 wurde das therapeutische Serumspektrum festgelegt. Mit Ausnahme von Lithium, Valproinsäure und Carbamazepin war der Konsum von Serum-Psychopharmaka in den letzten 20 Jahren jedoch rückläufig. Da wir weiterhin die zahlreichen Faktoren aufdecken, die zusammenwirken können, um eine 10-fache Variabilität des Serumspiegels eines Arzneimittels zu erzielen, während bei verschiedenen Personen dieselbe Dosierung angewendet wird, ist es an der Zeit, den klinischen Nutzen der Serum-Psychopharmaka-Spiegel zu überdenken. P. >
Probleme mit der Arzneimittelabsorption
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Variablen beeinflussen den endgültigen Steady-State-Serumspiegel von Psychopharmaka.Die gleiche Dosierung des gleichen Medikaments bei 2 alters- und morbiditätsangepassten Patienten kann im Steady-State zu dramatisch unterschiedlichen Serumspiegeln dieses Medikaments führen. Wie das Medikament vom Körper aufgenommen wird, kann sich erheblich unterscheiden. Die Gründe hierfür sind vielfältig und umfassen die Notwendigkeit von Nahrungsmitteln zur Optimierung der Absorption (Ziprasidon, Vilazodon, Lurasidon), einen Zeitraum ohne Nahrung (Levothyroxin) und das Erfordernis einer sublingualen Absorption (Asenapin). Darüber hinaus besteht eine Variabilität des GI-Lumenwandkontakts, die durch die Transitzeit durch den Darm und damit die für die Arzneimittelaufnahme über die Darmwand verfügbare Zeit beeinflusst wird (z. B. Reizdarmsyndrom, Darmresektion, Magenbypass, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Verlangsamung des anticholinergen Darms) sowie veränderte Resorption aufgrund eines anderen Medikaments oder Nahrungsergänzungsmittels. Tabelle 1 fasst die Faktoren zusammen, die die Zuverlässigkeit und Interpretation des Serumspiegels eines Arzneimittels beeinflussen können.
Aktuelle Serumarzneimittelspiegel
Lithium
Lithium ist ein einfaches Salz und eines von nur 3 Elementen, die unmittelbar nach dem „Urknall“ existierten. Angesichts seiner strukturellen Ähnlichkeit mit Natrium und Kalium und der allgegenwärtigen Verwendung dieser beiden Elemente in vielen Facetten der neuronalen Physiologie ist es nicht verwunderlich, dass Lithium lange vor dem 19. Jahrhundert seinen Weg in die Medizin fand. Als eines unserer am meisten untersuchten Medikamente in der Psychiatrie, a Ein klares und vorhersehbares Verständnis der Risiken und Vorteile unterschiedlicher Lithiumspiegel im Serum ist gut etabliert.
Für Manie, gemischte Manie und Aufrechterhaltung bei bipolaren Störungen liegt der therapeutische Bereich zwischen 0,6 und 1,2 mÄq / l. Spiegel unter 0,6 Bei akuter Manie ist es manchmal erforderlich, den Wert auf 1,5 mÄq / l zu erhöhen, obwohl dies auf Kosten erhöhter Nebenwirkungen geht. Für die Erhaltungstherapie bei einer einigermaßen stabilen Person mit bipolarer I-Störung a Der allgemein akzeptable Serumspiegel beträgt 0,6 bis 0,75 mÄq / l. Lithiumtoxizität kann im therapeutischen Bereich auftreten, wird jedoch bei Spiegeln von 2 mÄq / l und höher signifikanter. Bei höheren Serumspiegeln besteht das Risiko einer Nierenerkrankung ase und der Bedarf an Dialyse nehmen zu.1-3
Lithium ist als Monotherapie bei bipolarer I-Depression nicht wirksam. Es wird häufig off-label als Augmentationsstrategie bei refraktärer MDD verwendet. Eine gute Validierung dieser Strategie ist die Verwendung einer Lithium-Augmentationstherapie in der von NIMH gesponserten STAR * D-Studie (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression), in der Lithium als Augmentation eines Antidepressivums verwendet wurde. In dieser Studie betrug die Lithium-Augmentationsdosis entweder 450 oder 900 mg / d. Die mittlere tägliche Lithiumdosis am Ende von Stufe 3 betrug 859,8 mg (SD = 373,1), und bei 56,5% der Teilnehmer der mit Lithium angereicherten Gruppe wurden Serumlithiumspiegel mit einem mittleren Serumlithiumspiegel von 0,6 mÄq / l erhalten .4
Die Standard-Sammelzeit für einen Lithiumspiegel beträgt 12 Stunden nach der Einnahme, nachdem eine Person mindestens eine Woche lang die gleiche Dosis erhalten hat. Bei der Interpretation eines Lithiumspiegels nach 12 Stunden ohne klare Richtlinien gibt es mehrere Überlegungen. Je nach Präferenz eines Arztes kann Lithium zwischen viermal täglich und einmal vor dem Schlafengehen dosiert werden. Diese unterschiedlichen Dosierungsschemata können zu einer Reihe von Serumlithiumspiegeln mit derselben Dosierung bei derselben Person führen, und dies muss berücksichtigt werden. Ein zusätzlicher komplizierender Faktor ohne klare Anleitung ist die Abgabeformulierung von Lithium auf der Ebene von 12 Stunden nach der Dosierung. Lithiumcarbonat- und Extended-Release-Formulierungen haben eine andere Zeit als die maximale Konzentration (Tmax), die maximale Konzentration und das 12-Stunden-Postdosierungsniveau.
Carbamazepin
Carbamazepin hat ein allgemein anerkanntes therapeutisches Niveau. Bei Anfallsleiden und bipolarer Manie beträgt der häufig verwendete Steady-State-Zielwert 4 bis 12 µg / ml.5 Die empfohlene Dosierung für Carbamazepin mit sofortiger Freisetzung beträgt 3 bis 4 Mal täglich. Bei Formulierungen mit verlängerter Freisetzung erfolgt die Dosierung zweimal täglich, obwohl bei bipolaren Störungen die verlängerte Freisetzung von Carbamazepin vor dem Schlafengehen verabreicht werden kann.
Der Dosierungsplan sollte berücksichtigt werden, wenn ein Serumspiegel erhalten wird, da a Der morgendliche Talspiegel bei einem Patienten, der 4-mal täglich 400 mg orales Carbamazepin erhält, kann sich erheblich von dem bei einem Patienten unterscheiden, der 1600 mg orales Carbamazepin mit verlängerter Freisetzung vor dem Schlafengehen erhält. Wie bei Lithium gibt es in der Literatur keine klare Anleitung zur Interpretation des Talspiegels anhand dieser unterschiedlichen Dosierungspläne.
Carbamazepinspiegel erfordern die Berücksichtigung mehrerer zusätzlicher pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Faktoren. Carbamazepin ist ein starker Induktor mehrerer hepatischer Cytochrom P-450 (CYP) -Stoffwechselenzyme, einschließlich CYP3A3 / 4, wodurch Carbamazepin metabolisiert wird.6
Eine langsame Titration von Carbamazepin wird aufgrund der Autoinduktion von empfohlen Der Stoffwechsel 12 Stunden nach der Dosierung 2 Wochen nach jeder Dosiserhöhung ist erforderlich.Sobald die Dosierung stabil ist, sollten die Serumspiegel im ersten Jahr alle 2 bis 3 Monate, dann jährlich oder wie klinisch angezeigt überwacht werden. Die Werte sollten auch erreicht werden, wenn ein neues Medikament hinzugefügt wird, das entweder ein Inhibitor oder ein Induktor von CYP3A3 / 4 ist. CYP3A3 / 4-Induktoren umfassen Phenytoin, Phenobarbital, Rifampin und Johanniskraut; Zu den Inhibitoren gehören Makrolidantibiotika, Antimykotika, Kalziumkanalblocker und einige Antidepressiva.
Carbamazepin wird durch CYP3A3 / 4 zu seinem aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid metabolisiert, der durch Epoxidhydrolase zu einem weiter metabolisiert wird inaktiver Metabolit. Valproat hemmt die Epoxidhydrolase, was zu einem signifikanten Anstieg des aktiven Carbamazepin-10,11-epoxid-Metaboliten führen kann. Der Spiegel des Epoxidmetaboliten ist nicht Teil des Serumcarbamazepinspiegels. Daher kann ein erhöhter kombinierter Carbamazepin / Carbamazepin-10,11-epoxid-Spiegel auf eine schwere Toxizität hinweisen, der Carbamazepin-Spiegel kann jedoch niedrig normal sein. Wann immer das klinische Bild diese Toxizität als Möglichkeit nahelegt, sollte ein Serumcarbamazepin-10,11-epoxidspiegel ermittelt werden. Valproat Valproat ist in einer Reihe von Formulierungen erhältlich, einschließlich Valproinsäure, Natriumvalproat, Divalproex-Natrium und Divalproex-Natrium verlängerte Freisetzung. Obwohl die tatsächliche Halbwertszeit für Valproinsäure zwischen 9 und 16 Stunden liegt, kann die (Tmax) je nach Patient und verwendeter Formulierung zwischen 2 und 17 Stunden variieren. Eine einzigartige Eigenschaft von Valproat ist, dass seine Plasmaproteinbindung mit seiner Serumkonzentration variiert. Wenn die Serumkonzentration von 40 auf 130 g / ml ansteigt, steigt die zugehörige freie Fraktion von 10% auf 18,5%. Es ist die freie Fraktion, die physiologisch aktiv und klinisch relevant ist. Daher können Komorbiditäten, die sich auf die Plasmaproteinspiegel auswirken, die Serumspiegel von freiem Valproat signifikant beeinflussen.7
Im Allgemeinen liegt der akzeptierte therapeutische Bereich für Valproatspiegel bei Patienten mit bipolarer Störung zwischen 50 und 125 g / ml. Wenn die Plasmaproteinspiegel unsicher sind, ist es ratsam, einen freien Valproatspiegel zu erhalten, in dem der entsprechende Bereich 6 bis 22 g / ml beträgt. Der optimale Wert für die Erhaltungstherapie liegt zwischen 75 und 100 / ml, was ein angemessenes Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Verträglichkeit bietet.8 Die Interpretation des Valproatspiegels muss jedoch im Zusammenhang mit der Zeit betrachtet werden, zu der er nach dem Zeitpunkt der Behandlung entnommen wurde letzte Dosis, die Variabilität der Halbwertszeit zwischen Individuen (aufgrund patientenspezifischer und Arzneimittel-Wechselwirkungsfaktoren), die Variabilität des Plasmaproteins und die verwendete Formulierung. Diese Unsicherheiten und komplexen Variablen unterstreichen die Einschränkungen der Serumspiegel für Psychopharmaka.
Lamotrigin
Lamotrigin wird in der Psychiatrie eingesetzt, um die Wahrscheinlichkeit eines depressiven Rückfalls bei Patienten mit bipolarer Störung zu verringern. Es hat auch verschiedene Off-Label-Anwendungen. In der Neurologie ist es ein häufig verwendetes Antikonvulsivum zur Behandlung von Anfallsleiden. Obwohl kein absoluter therapeutischer Bereich mit der Wirksamkeit bei bipolaren Störungen oder Anfallsleiden korreliert wurde, beträgt der allgemein akzeptierte Referenzbereich bei Patienten, die therapeutische Dosen erhalten, 2,5 bis 15 g / ml. In einer Studie mit 811 Patienten mit Epilepsie wurden 3731 Lamotriginspiegel erhalten und mit signifikanten Nebenwirkungen korreliert.9 Bei 7% der Patienten mit Serumspiegeln von weniger als 5 μg / ml wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet, bei 14% der Patienten mit Serumspiegeln dazwischen 5 und 10 µg / ml, 24% der Patienten mit Serumspiegeln zwischen 10 und 15 µg / ml, 34% der Patienten mit Serumspiegeln zwischen 15 und 20 µg / ml und 59% der Patienten mit Serumspiegeln über 20 µg / ml ml.
Aufgrund der genetischen Polymorphismen des UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) -Glucuronidierungsenzyms, das für seinen Metabolismus verantwortlich ist, besteht eine signifikante individuelle Heterogenität im Metabolismus von Lamotrigin. Darüber hinaus gibt es mehrere wichtige Arzneimittel-Wechselwirkungen, die einen wesentlichen Einfluss auf den Lamotrigin-Metabolismus haben können. Lamotrigin wird von keinem der CYP-Enzyme metabolisiert, sondern hauptsächlich von UGT1A4. Valproat hemmt UGT1A4, wodurch der Lamotriginspiegel signifikant erhöht werden kann. Carbamazepin und Östradiol induzieren UGT1A4, wodurch die Lamotriginspiegel gesenkt werden. Diese Arzneimittelwechselwirkungen können die Halbwertszeit von Lamotrigin von 13 auf 70 Stunden verändern.10,11 Im Steady-State wird eine Entnahme des Lamotriginspiegels im Serum 12 Stunden nach der Einnahme oder als Prädosierungstrog empfohlen.
In der klinischen Praxis werden Lamotriginspiegel selten erreicht. Angesichts der Heterogenität des Lamotrigin-Metabolismus sowie etablierter Arzneimittel-Wechselwirkungen kann es ratsam sein, häufiger Lamotriginspiegel zu verwenden.
Clozapin
Clozapin war das erste atypische Antipsychotikum in der EU Vereinigte Staaten; Es wurde 1989 von der FDA zugelassen. Es gibt eine umfangreiche Literatur über die Nützlichkeit und Empfehlungen zur Ermittlung und Interpretation von Serum-Clozapin-Spiegeln.Obwohl anfangs großes Interesse an der möglichen Rolle des primären Metaboliten von Clozapin, N-Desmethylclozapin (Norclozapin), an der einzigartigen Überlegenheit von Clozapin bei der Behandlung von Schizophrenie bestand, ist die derzeitige konsistente Schlussfolgerung in der psychiatrischen Literatur, dass dieser Metabolit wenig oder gar keine Rolle spielt. Rolle bei der Wirksamkeit von Clozapin. Trotzdem enthält der gemeinsame Laborbericht für einen Serum-Clozapin-Spiegel die Clozapin-Spiegel, N-Desmethylclozapin-Spiegel und den kombinierten Gesamtspiegel dieser beiden Moleküle. Die derzeitige Empfehlung lautet, klinische Entscheidungen ausschließlich auf der Grundlage des Serum-Clozapin-Spiegels zu treffen.12
Clozapin-Spiegel sollten 12 Stunden nach der Einnahme entnommen werden, da ihre Halbwertszeit 12 Stunden beträgt. Es existieren keine Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, was die Interpretation der Ergebnisse vereinfacht. Es gibt jedoch signifikante Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen, die einen großen Einfluss auf den Metabolismus von Clozapin und damit auf dessen Steady-State-Level haben können. Fluvoxamin und in geringerem Maße Koffein sind signifikante Inhibitoren von CYP1A2 und können den Clozapinspiegel im Serum erhöhen. Zigarettenrauch ist ein starker Induktor von CYP1A2, dem primären Stoffwechselweg für Clozapin. Daher kann Rauchen zu einer 50% igen Verringerung des Serum-Clozapin-Spiegels führen.13-16
Diese Arzneimittelwechselwirkungen können von klinischer Bedeutung sein, wenn ein Patient mit Schizophrenie, der Tabakprodukte raucht und koffeinhaltige Getränke trinkt, ins Krankenhaus eingeliefert wird länger als 2 Wochen und der Nikotinentzug wird mit einem Nikotinpflaster behandelt. Während dieses Zeitraums von 2 Wochen normalisiert sich die vorherige Induktion durch den Zigarettenrauch, da Nikotin keine induzierende Wirkung auf CYP1A2 hat. Sofern die Koffeinaufnahme nicht der außerhalb des Krankenhauses entspricht, kann auch die Hemmung von Clozapin durch Koffein variieren. Sobald der Patient mit Clozapin stabilisiert und entlassen ist, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass er oder sie wieder Tabak raucht und der Koffeinkonsum vor der Aufnahme wieder aufgenommen wird. Die Reinduktion des CYP1A2-Enzyms erfolgt in den nächsten 2 Wochen und kann zu einer 50% igen Abnahme des Serum-Clozapin-Spiegels führen, wodurch der Patient einem Rückfallrisiko ausgesetzt ist. Änderungen der Koffeinaufnahme nach der Entlassung können das Bild weiter komplizieren, indem sie dasselbe CYP-Enzym hemmen. Das Erhalten eines 12-Stunden-Serumspiegels vor der Entlassung kann als Referenz dienen.
Obwohl es keinen klaren Zusammenhang zwischen den Serum-Clozapin-Spiegeln und der Wirksamkeit oder Toxizität bei Schizophrenie gibt, ist die Literatur in Bezug auf allgemeine Interpretationen konsistent.17 -21 Zunächst sollten die N-Desmethylclozapin- und Gesamtclozapinspiegel ignoriert werden. Zweitens sollte die Clozapin-Dosierung unter Verwendung der klinischen Wirksamkeit oder der schlechten Verträglichkeit als primärer Leitfaden nach oben titriert werden. Clozapinspiegel im Bereich von 100 bis 250 ng / ml sind tendenziell weniger wirksam als höhere Spiegel, können jedoch bei einigen Patienten angemessen sein. Clozapinspiegel im Bereich von 250 bis 350 ng / ml sind häufig mit einem guten klinischen Ansprechen verbunden.
Wenn ein Patient nach einem angemessenen Zeitraum mit einem dokumentierten Spiegel zwischen 250 und 350 ng / ml nicht angesprochen hat, ist dies der Fall Es ist sinnvoll, die Clozapin-Dosierung zu erhöhen, um einen 12-stündigen Clozapin-Serumspiegel nach der Dosierung zwischen 350 und 500 ng / ml zu erreichen. Clozapinspiegel von mehr als 1000 ng / ml sollten vermieden werden, da die Nebenwirkungen, einschließlich Anfällen, erheblich zunehmen.
Trizyklische Antidepressiva
Als TCAs in den 1960er Jahren erstmals von der FDA zugelassen wurden Um MDD zu behandeln, wurden sie als viel sicherer angesehen als die MAOs, die zu dieser Zeit die einzige andere Klasse von Antidepressiva waren. Es stellte sich jedoch bald heraus, dass für diese Medikamentenklasse ein geringes Nutzen-Risiko-Verhältnis bestand. Eine Überdosierung einer TCA im Wert von 1 bis 2 Wochen kann zum Tod durch Kardiotoxizität führen. Darüber hinaus gibt es eine beträchtliche Variabilität der CYP-Enzympolymorphismen, die bei einer ähnlichen Patientenpopulation zu dramatisch unterschiedlichen Serumspiegeln führen kann. Insbesondere Nortriptylin und Desipramin sind in erster Linie für die Clearance von CYP2D6 abhängig.13 Ein Patient kann einen therapeutischen Serumspiegel von Nortriptylin mit 10 mg / d aufweisen, während ein anderer ähnlicher Patient möglicherweise 100 mg / d benötigt, um den gleichen Serumspiegel zu erreichen. Wie in Tabelle 2 gezeigt, weisen TCAs unterschiedliche optimale therapeutische Bereiche auf.22 Häufig zusammen verschriebene Medikamente können zu signifikanten Veränderungen des Serumspiegels beitragen, die tödlich sein können.
Serum-TCA-Spiegel sollten mindestens 1 Woche nach a entnommen werden Es wurde eine stabile Dosierung erreicht, um ein stabiles Niveau sicherzustellen. Eine Ausnahme wäre, wenn ein zweites Medikament hinzugefügt wird, das einen wirksamen Inhibitor des primären CYP-Stoffwechselwegs der TCA darstellt – ein allgemeines Prinzip nach Zugabe eines wirksamen Inhibitors zu einem assoziierten Enzymsubstrat.6 Die Hemmung tritt sofort auf, sodass ein Serumspiegel am nächsten Tag entsteht erhalten werden kann. Erkundigen Sie sich bei dem Labor, das den Serumspiegel-Assay durchführt, nach der Zeit nach der Dosierung, auf der der Referenzbereich basiert (normalerweise 12 oder 24 Stunden nach der Dosierung).Wenn die TCA tertiär ist (Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin, Doxepin), sollte der Bericht auch den aktiven Sekundärmetabolitenspiegel dieses Arzneimittels enthalten, und beide Spiegel sollten für den klinisch relevanten Gesamtspiegel addiert werden.
CASE VIGNETTE
BJ ist ein 28-jähriger Mann ohne medizinische Probleme, der an MDD leidet und nur teilweise auf 100 mg / d Desipramin anspricht. Der 12-Stunden-Serumspiegel nach der Dosierung beträgt 194 ng / ml. Desipramin wird mit 20 mg / d Fluoxetin angereichert. In den nächsten 72 Stunden wird BJ zunehmend verwirrt und aufgeregt und hat einen Anfall; Der Desipramin-Serumspiegel beträgt 832 ng / ml.
Fluoxetin und sein aktiver Metabolit Norfluoxetin sind wirksame Inhibitoren von CYP2D6, dem primären Stoffwechselweg für Desipramin. Die 20 mg / d Fluoxetin wandeln BJ bei CYP2D6 in einen schlechten Metabolisierer um, und sein Desipraminspiegel ist über 400% in den toxischen Bereich erhöht.23 Aufgrund der verlängerten Halbwertszeit von Fluoxetin (72 Stunden) und seines aktiven Metaboliten Norfluoxetin (14 Tage) kann es nach Absetzen einen Monat oder länger dauern, bis der Fluoxetinspiegel auf einen Wert abfällt, der den Desipraminspiegel nicht signifikant erhöht. Im Fall von BJ sollte das Desipramin abgesetzt und serielle Desipraminspiegel erhalten werden, bis der Spiegel wieder in den therapeutischen Bereich abfällt. Das Desipramin sollte dann in einer viel niedrigeren Dosierung neu gestartet werden, und die Spiegel sollten regelmäßig überwacht werden.
Das Fehlen solider Beweise
Den meisten Psychopharmaka fehlen jedoch solide Beweise für einen therapeutischen Bereich Es gibt viele Umstände, unter denen ein Serumspiegel klinisch noch recht informativ sein kann. In Tabelle 3 sind klinische Situationen aufgeführt, in denen eine 12-stündige Nachdosierung oder ein Talspiegel im Serum erhebliche Aufschluss darüber geben kann, warum ein Patient entweder nicht auf ein Medikament anspricht oder dieses nicht verträgt. Serumspiegel können für praktisch alle Psychopharmaka bestellt werden. Es ist vernünftig, die Sammelkriterien des Labors zu untersuchen, damit das Serum zu einem maximalen Nutzen verschickt wird und Informationen erhalten werden können.
Genetischer Polymorphismus von CYP-Leberenzymen
Seit der Fertigstellung Bei der Sequenzierung des menschlichen Genoms im Jahr 2001 hat sich unser Verständnis der genetischen Polymorphismen der vielen Enzyme, die für den Arzneimittelstoffwechsel verantwortlich sind, rasch verbessert. Nicht alle CYP-Enzyme weisen signifikante Polymorphismen auf, aber einige weisen einen breiten Aktivitätsbereich auf, der klinisch signifikant sein kann. Speziell für Psychopharmaka können CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP1A2 in Abhängigkeit von den Allelen der Gene, die für diese Enzyme kodieren, weitreichende Auswirkungen auf die Metabolisierung von Arzneimitteln haben. Die resultierenden Phänotypen können ultraschnelle Metabolisierer (1 oder 2 hochaktive Gene), umfangreiche Metabolisierer (2 aktive Gene), intermediäre Metabolisierer (1 aktives und 1 langsames Gen) und schlechte Metabolisierer (2 langsame Gene) sein .13
CASE VIGNETTE
TS ist ein 41-jähriger Mann mit Depression, der während der Einnahme von 450 mg / d Bupropion XL signifikante Restsymptome aufweist. Die Behandlung wird mit 10 mg / d Paroxetin ergänzt. In der nächsten Woche tritt bei TS eine zunehmende Erregung, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und Akathisie auf. Pharmakogenetische Tests zeigen, dass er ein intermediärer Metabolisierer am CYP2D6-Gen ist; Ein Paroxetinspiegel 12 Stunden nach der Einnahme ist ungewöhnlich erhöht. Das Paroxetin wird abgesetzt und in der nächsten Woche bessern sich die Nebenwirkungen.
Sowohl Bupropion als auch Paroxetin sind wirksame Inhibitoren von CYP2D6. Das Bupropion wandelte TS von einem Zwischenmetabolisierer in einen phänotypisch schlechten Metabolisierer um, indem es das CYP2D6-Enzym inhibierte, bevor das Paroxetin gestartet wurde. Bupropion wird durch CYP2B6 metabolisiert, so dass sein Serumspiegel nicht verändert wurde. Paroxetin hemmt und wird durch CYP2D6 metabolisiert, daher wurden seine Serumspiegel schnell toxisch, praktisch ohne CYP2D6-Aktivität.
CASE VIGNETTE
AC ist eine 32-jährige Frau, die entlassen wird nach einem 1-monatigen psychiatrischen Krankenhausaufenthalt nach Stabilisierung mit 20 mg / d Olanzapin wegen einer akuten Verschlimmerung der Schizophrenie. Sie ist eine Zigarettenraucherin mit 2 Packungen pro Tag, aber im Krankenhaus erhält sie ein Nikotinpflaster, um den Entzug zu minimieren. Nach der Entlassung nimmt sie das Rauchen wieder auf und 2 Wochen später stellt sie sich der psychiatrischen Notaufnahme vor, die akut psychotisch ist. Trotz eines subtherapeutischen Olanzapinspiegels im Vergleich zu ihrem 12-Stunden-Serum-Olanzapinspiegel vor der Entlassung besteht sie darauf, dass sie die Behandlung eingehalten hat. Dies wird von ihrer Familie bestätigt. Pharmakogenetische Tests zeigen, dass sie das „f“ -Allel auf einem ihrer CYP1A2-Gene hat.
CYP1A2 weist einen signifikanten genetischen Polymorphismus auf, und das „f“ -Allel ist mit einer signifikanten Induktion dieses Enzyms durch den Rauch von Zigaretten verbunden (nicht das Nikotin) .13 Während ihres ersten Krankenhausaufenthaltes war sie 1 Monat lang rauchfrei, und die CYP1A2-Induktion normalisierte sich aufgrund ihrer starken Rauchgewohnheit.Nach der Entlassung nahm sie sofort das Zigarettenrauchen wieder auf und in den nächsten 2 Wochen wurde ihr CYP1A2-Enzym erneut induziert, wodurch das Olanzapin auf eine subtherapeutische Dosis gesenkt wurde – daher der Rückfall.
Schlussfolgerung
Serumspiegel von Psychopharmaka bieten bei richtiger Interpretation ein nützliches Instrument, um die Reaktion unserer Patienten auf Medikamente zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen. Bei einigen Medikamenten ist die Überwachung des Serumspiegels der etablierte Behandlungsstandard. Bei anderen kann der Serum-Wirkstoffspiegel Aufschluss darüber geben, warum ein Patient nicht auf ein bestimmtes Medikament anspricht oder übermäßig empfindlich ist.
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