Niemal 15% wszystkich par próbujących zajść w ciążę cierpi na niepłodność, a prawie połowa z nich jest jedyną lub czynnik przyczyniający się. Spadek męskiej płodności nie jest pustym zagrożeniem: dowody wskazują na stale postępujący spadek koncentracji plemników w ciągu ostatnich 35 lat. Raporty te ponownie wzbudziły zainteresowanie potencjalnym wpływem czynników środowiskowych i stylu życia na płodność: aby zmniejszyć społeczne koszty niepłodności męskiej i wynikające z tego obciążenia dla zdrowia publicznego, kluczowe znaczenie ma zidentyfikowanie czynników, którym można zapobiec. Siedzący tryb życia i otyłość były związane z upośledzeniem męskiej płodności i często były traktowane jako czynniki, którym można zapobiec; bardziej szczegółowy przegląd wpływu sportu i aktywności fizycznej na płodność mężczyzn znajduje się w tym wydaniu specjalnym. Rola innych niezdrowych stylów życia, takich jak palenie i spożywanie alkoholu, oraz stresory środowiskowe dla ogólnego stanu zdrowia jest powszechnie uznawana, ale ich wpływ na płodność mężczyzn jest mniej znany. Rzeczywiście, zdrowie reprodukcyjne mężczyzn może być wrażliwym wskaźnikiem zanieczyszczenia i narażenia środowiska. Ze względów etycznych badania interwencyjne dotyczące skutków używania tytoniu, biernego palenia, rekreacyjnego nadużywania narkotyków i spożywania alkoholu są generalnie niewykonalne u ludzi. Dlatego zdecydowana większość badań dotyczących tych tematów ma charakter retrospektywny. Niestety prowadzi to do powstania szerokiej gamy zakłóceń, w przypadku których kontrola jest ograniczona. Częściowe rozwiązanie pochodzi z badań na zwierzętach; jednak ekspozycja w tych modelach jest znacznie wyższa niż u ludzi i jako takie wyniki należy interpretować z ostrożnością.
Aby zapewnić aktualne i wiarygodne odniesienie w odniesieniu do możliwej roli alkohol, tytoń i narkotyki rekreacyjne wpływające na płodność mężczyzn, dokonaliśmy dokładnego przeglądu istniejącej literatury i zebraliśmy wszystkie niezbędne dane.
Przyczyny niepłodności mężczyzn
Niepłodność par definiuje się jako brak zajść w ciążę po co najmniej 12 miesiącach regularnego stosunku płciowego bez zabezpieczenia. Z drugiej strony ustalenie właściwej definicji niepłodności męskiej jest trudniejszym zadaniem: diagnoza tradycyjnie opiera się na wynikach analizy nasienia, w porównaniu z wartościami referencyjnymi Światowej Organizacji Zdrowia.
Udana spermatogeneza jest wynikiem złożone interakcje między czynnikami endokrynologicznymi, parakrynnymi i autokrynnymi. Nic dziwnego, że kilka nabytych i wrodzonych stanów może zaburzać drobne mechanizmy zaangażowane w spermatogenezę (Tabela 1). Nabyta niewydolność jąder, często obserwowana po skręcie jądra, zapaleniu jądra lub podaniu leczenia cytotoksycznego, jest często związana z azoospermią. Żylaki powrózka nasiennego, urazy jąder i leki mogą wpływać na płodność, chociaż w większości przypadków spermatogeneza jest upośledzona w mniejszym stopniu. Nieprawidłowości genetyczne, takie jak zespół Klinefeltera lub mikrodelecje w regionie AZF (czynnik azoospermii) na ludzkim męskim chromosomie Y, zwykle objawiające się azoospermią; jednakże małe polimorfizmy nukleotydów są badane jako możliwa przyczyna „idiopatycznej” oligo-azoospermii. Jednak pomimo ostatnich odkryć dotyczących genetyki niepłodności męskiej, do chwili obecnej większość przyczyn oligozoospermii pozostaje nieznana.
Wiek jest istotnie związany ze spadkiem jakości nasienia, przypuszczalnie w wyniku ciągłych replikacji ze zmutowanych spermatogonialnych komórek macierzystych. Fragmentacja DNA i kondensacja chromatyny mogą również odgrywać rolę w patogenezie niepłodności męskiej. Wśród niegenetycznych przyczyn niepłodności męskiej, utlenianie stres wynikający z nadmiernej produkcji reaktywnych form tlenu (RFT) jest prawdopodobnie najbardziej znanym czynnikiem. ROS są potrzebne do kapacytacji, reakcji akrosomowej i ostatecznie zapłodnienia; jednak zmniejszony klirens i nadmierna produkcja one są w stanie wywołać uszkodzenie DNA i wadliwą integralność błony plemników, co skutkuje zmniejszeniem potencjału płodności. Nasienie płodnych mężczyzn ma skuteczniejsze właściwości antyoksydacyjne niż bezpłodne; ponadto niedojrzałe formy teratozoospermiczne wytwarzają stosunkowo więcej RFT niż normalne, dojrzałe plemniki. Procesy zapalne i choroby naczyniowe, w tym żylaki powrózka nasiennego, mogą przypuszczalnie zwiększać produkcję RFT: dokładna ocena mająca na celu ocenę obecności warunków predysponujących jest obowiązkowa w ocenie każdego niepłodnego mężczyzny.
Palenie tytoniu a płodność mężczyzn
Ponad 60% chorób niezakaźnych wymienia palenie wśród czynników ryzyka, a każdego roku ponad sześć milionów zgonów jest wynikiem palenia tytoniu i biernego palenia . Pomimo rosnącej liczby dowodów potwierdzających jego szkodliwe skutki, palenie jest nadal powszechnym zjawiskiem, co potwierdzają ostatnie raporty Światowej Organizacji Zdrowia. Ponad jedna trzecia wszystkich dorosłych mężczyzn na świecie używa tytoniu; podobnie około 30% kobiet w wieku rozrodczym pali papierosy. Europa jest nadal wiodącym kontynentem pod względem palenia tytoniu, podczas gdy w Stanach Zjednoczonych wskaźniki palenia stopniowo spadały w ostatnich latach.
Badania kliniczne
Szkodliwy wpływ palenia na płodność jest opisywany od 1983 roku: Olsen i współpracownicy zidentyfikowali używanie tytoniu jako jedną z przyczyn niewyjaśnionej niepłodności u ponad 1000 kobiet. Do chwili obecnej w dymie tytoniowym zidentyfikowano ponad 4700 różnych substancji chemicznych, od metali ciężkich, przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, po mutagenne chemikalia. Odnotowano istotny związek między poziomem ołowiu w osoczu nasienia a szacunkami palenia w ciągu całego życia; podobnie palenie uważane jest za najpowszechniejsze źródło narażenia na ołów i kadm. Niektóre mikroelementy metali biorące udział w patogenezie stresu oksydacyjnego i niepłodności męskiej, w tym arsen oraz wspomniany kadm i ołów, są rutynowo wdychane podczas spalania tytoniu lub bibułki papierosowej. Wszystkie te metale mają właściwości mutagenne i są podobnie związane ze zwiększonym ryzykiem niepłodności męskiej, pomimo braku znaczących różnic w objętości, stężeniu i ruchliwości nasienia. Z drugiej strony w wielu badaniach ostatnich dziesięcioleci obserwowano pogorszenie parametrów nasienia: w większości z nich wśród palaczy obserwowano zmiany w morfologii oraz zmniejszenie koncentracji, ruchliwości i żywotności. W metaanalizie ponad 2500 mężczyzn z pięciu oddzielnych badań zaobserwowano znaczący spadek stężenia plemników obecnych palaczy w porównaniu z osobami, które nigdy nie paliły. Podobnie Kunzle i współpracownicy odkryli istotny związek między paleniem a zmniejszoną koncentracją plemników u 2100 mężczyzn zgłaszających się do oceny płodności.
Zbadano mechanizmy powodujące pogorszenie parametrów nasienia, ale wciąż brakuje jednoznacznych dowodów. U nałogowych palaczy odnotowano nieprawidłowości ultra-strukturalne, głównie dotyczące mikrotubul aksonalnych i zmian ogonowych; podobnie, palenie upośledza reakcję akrosomów i kapacytację, dwa procesy ostatecznie potrzebne do zapłodnienia. Podwyższony stres oksydacyjny został zasugerowany jako możliwy mechanizm powodujący upośledzenie funkcji plemników. Niedotlenienie wynikające z palenia papierosów może być również odpowiedzialne za upośledzoną spermatogenezę, jeszcze bardziej dramatyczną u pacjentów z żylakami powrózka nasiennego. Aktywność mitochondrialna i struktura chromatyny w ludzkich plemnikach mogą być zaburzone przez kilka toksyn, co wpływa negatywnie na zdolność zapłodnienia zarówno in vivo, jak i in vitro.
Hipotetycznie, przewlekłe palenie papierosów zwiększa metabolizm testosteronu w wątrobie, a jednocześnie wywoływanie dysfunkcji wydzielniczej komórek Leydiga i Sertoliego. Wydaje się jednak, że nie ma ogólnej zgody co do wpływu palenia na produkcję FSH i LH: niektóre badania wykazały niższe poziomy obu gonadotropin wśród palaczy, podczas gdy różni badacze zaobserwowali zwiększone stężenie LH i / lub FSH po paleniu tytoniu. Biorąc pod uwagę wszystkie możliwe czynniki zakłócające, ustalenie stężenia testosteronu wśród palaczy jest niezwykle trudne: w niektórych badaniach odnotowano podwyższone poziomy testosteronu i dehydroepiandrosteronu w surowicy u palaczy, podczas gdy inne sugerowały, że średnie poziomy testosteronu nie różnią się znacząco między palaczami i osobami niepalącymi.
Amerykańskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu w 2012 roku stwierdziło, że „parametry nasienia i wyniki testów funkcji nasienia są o 22% gorsze u palaczy niż u niepalących, a skutki zależą od dawki”. badanie analityczne na łącznej liczbie 5865 osób wykazało, że u umiarkowanych i nałogowych palaczy występuje większe prawdopodobieństwo zmniejszenia liczby i ruchliwości plemników. Dowody wskazują na znaczącą rolę palenia papierosów w spermatogenezie, ale z drugiej strony wpływ palenia na płodność mężczyzn nie zostało jeszcze w pełni wyjaśnione.Podejście prewencyjne do niepłodności, sugerujące zaprzestanie palenia i ograniczenie palenia należy zasugerować bierne palenie zarówno kobiet, jak i mężczyzn.
Badania eksperymentalne
Badania na zwierzętach
Palenie papierosów skutkuje nagromadzeniem benzo (a) piren (BP) i kotynina, ostatecznie prowadząc do uszkodzenia DNA i cytotoksyczności jąder w modelach gryzoni.W niedawnych badaniach Esakky i współpracownicy donosili o znacznym zmniejszeniu ekspresji receptora węglowodorów arylowych (Ahr) oraz zwiększonej ekspresji białek Fas, FasL, BCL2 i aktywowanej kaspazy-3 w jądrach narażonych na kondensat dymu papierosowego. Zmniejszona ekspresja Ahr zwiększa podatność komórek rozrodczych na wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, podczas gdy wszystkie pozostałe białka indukują apoptozę poprzez procesy zewnętrzne (FAS, FASL) lub mitochondrialne (BCL, kaspaza-3). Używanie tytoniu jest również ściśle związane ze zmniejszoną aktywnością antyoksydacyjną, co z kolei pogarsza skutki stresu oksydacyjnego.
Ekspozycja na dym papierosowy osłabia także aktywność dehydrogenazy sorbitolu i dehydrogenazy mleczanowej, odzwierciedlając wpływ na spermatogenezę i dojrzewanie plemników u szczury. Co najważniejsze, u szczurów narażonych na dym papierosowy obserwowano zmiany histomorfologiczne jąder, znamiennie nasilone nieprawidłowości w plemnikach naskórka i uszkodzenie DNA plemników. Zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo, nikotyna była zaangażowana w bezpośrednie upośledzenie ruchliwości plemników i indukcję apoptozy w szczurzych komórkach Leydiga. Myszy narażone na dym papierosowy również przeszły zmiany w sieciach komórkowych szlaków sygnałowych, w tym ERK1 / 2, czynnik jądrowy-κB i kilka kinaz białkowych zaangażowanych w spermatogenezę; ponadto zaobserwowano zmodyfikowane wzorce metylacji DNA w pobliżu miejsc startu transkrypcji dla genu PEBP1. Ekspresja PEBP1 skutkuje produkcją białka wiążącego fosfatydyloetanoloaminę 1, białka, które u ludzi oddziałuje z C-Raf, MAP2K1 i MAPK1.
Wysokie dawki nikotyny powodują znaczny spadek liczby plemników i ruchliwość u szczurów w okresie przedpokwitaniowym i dorosłych narażonych na progresywnie wzrastające stężenia nikotyny. Upośledzona funkcja jąder znajduje również odzwierciedlenie w znacznie obniżonym poziomie testosteronu, chociaż jak wcześniej sugerowano, nadal nie jest jasne, czy te odkrycia są ważne zarówno dla ludzi, jak i gryzoni.
Z drugiej strony zaprzestanie palenia poprawia wskaźniki seksualności zdrowia dla długoterminowych palaczy płci męskiej i, na podstawie wyników badań na modelach zwierzęcych, może poprawić parametry nasienia. Jednak do chwili obecnej nie uzyskano rozstrzygających dowodów na rzeczywistą poprawę płodności u mężczyzn po zaprzestaniu palenia.
Badania na ludziach
Ostatnie badania całego genomu wykazały zmiany w profil metylacji 95 miejsc u palaczy. Uszkodzenia DNA i wzorce metylacji związane z paleniem są obserwowane w kilku tkankach ludzkich – nawet tych, które nie są bezpośrednio na nie narażone z powodu pośredniej ekspozycji ogólnoustrojowej. Addukty DNA i uszkodzenia DNA są odwrotnie związane z parametrami plemników, głównie stężeniem i ruchliwością, i oba są przenoszone do zygoty z niewielką szansą na naprawę przez komórkę jajową. Fragmentacja DNA plemników jest również powiązana ze zwiększonym odsetkiem samoistnych poronień i dlatego powinna być dokładnie oceniana u osobników poddawanych technikom rozrodu wspomaganego. Utleniające uszkodzenie DNA i wyższe poziomy kadmu wynikające ze palenia tytoniu są podobnie związane z upośledzeniem płodności, co skutkuje dłuższym czasem zajścia w ciążę u par.
Palenie zmniejsza również aktywność kinazy kreatynowej plemników, a tym samym osłabia ruchliwość plemników i homeostazę energetyczną. Badania in vitro wykazały, że winowajcami są nikotyna, kotynina i kadm; in vivo, zarówno czas palenia, jak i ilość wypalanych papierosów dziennie wydają się być w stanie zmniejszyć aktywność kinazy kreatynowej w nasieniu.
Spożycie alkoholu i płodność mężczyzn
Badania kliniczne i eksperymentalne dotyczyły spożycia alkoholu jako potencjalny czynnik ryzyka niepłodności męskiej, wywierający bezpośredni wpływ zarówno na metabolizm testosteronu, jak i spermatogenezę.
Badania kliniczne
Związek między alkoholem a płodnością zbadano po raz pierwszy w 1985 roku . Analiza próbek nasienia i ocena hormonalna 20 mężczyzn z zespołem uzależnienia od alkoholu ujawniły znaczący spadek poziomu testosteronu, objętości płynu nasiennego i stężenia plemników u alkoholików przewlekle niż w grupie kontrolnej. Następnie prospektywne badanie autopsyjne wykazało, że znaczny procent pijących (52,3%) miał częściowe lub całkowite zatrzymanie spermatogenezy, a średnia masa jąder u osób pijących była nieznacznie, ale znacznie niższa w porównaniu z grupą kontrolną. Muthusami i wsp. W 2005 roku stwierdzili u przewlekle alkoholików znaczny wzrost poziomów FSH, LH i E2, podczas gdy poziom testosteronu był znacząco obniżony. Objętość nasienia, liczba plemników, ruchliwość i liczba morfologicznie prawidłowych plemników uległy znacznemu zmniejszeniu. W 2011 r. Jedna metaanaliza obejmująca 57 badań i 29 914 badanych wykazała istotny związek między alkoholem, objętością nasienia, morfologią i ruchliwością plemników.
Dlatego wydaje się, że przewlekłe i nadmierne spożycie alkoholu ma szkodliwy wpływ na mężczyzn hormony rozrodcze i jakość nasienia.I odwrotnie, wpływ umiarkowanego spożycia alkoholu jest nadal przedmiotem dyskusji.
Badanie przekrojowe przeprowadzone przez Jensen i in. na 8344 zdrowych mężczyzn sugeruje, że umiarkowane spożycie alkoholu (mediana tygodniowego spożycia 8 jednostek) nie jest niekorzystnie związane z jakością nasienia u zdrowych mężczyzn, podczas gdy było to związane z wyższym poziomem testosteronu w surowicy. Co więcej, wydaje się, że przewlekłe spożywanie alkoholu ma większy wpływ na płodność niż ostre spożycie alkoholu. Hansen i in. ocenili związek między ostatnimi 5 dniami spożycia alkoholu, jakością nasienia i hormonami rozrodczymi w badaniu przekrojowym z udziałem 347 mężczyzn. Spożycie alkoholu wiązało się z upośledzeniem większości cech nasienia, ale bez spójnego wzorca dawka-odpowiedź. Występowała tendencja do obniżenia cech nasienia przy wyższym spożyciu alkoholu w ciągu ostatnich 5 dni i przesunięcie hormonalne w kierunku wyższego stosunku estradiol / testosteron. Znaczenie czasu spożycia alkoholu ustalono również na podstawie Condorelli i wsp. Autorzy ocenili retrospektywnie nasienie i parametry hormonalne osób pijących umiarkowanie, porównując osoby pijące sporadycznie z pijącymi codziennie. W każdej grupie dokonano dalszego porównania pomiędzy pacjentkami płodnymi (ciąża w ciągu ostatnich 12 miesięcy) i pacjentkami niepłodnymi (brak dowodów ciąży lub zapłodnienia przez co najmniej 12 miesięcy). Wyniki pokazały, że niepłodni pacjenci należący do grupy „osób pijących codziennie” mają znacznie gorszą jakość nasienia i właściwości hormonalne w porównaniu z innymi grupami. Czas do zajścia w ciążę był znacznie dłuższy w przypadku par, w których partner spożywał ponad 20 jednostek alkoholu tygodniowo, ale brakuje literatury na temat bardziej umiarkowanego spożycia napojów alkoholowych.
Mechanizmy przyczyny szkodliwego wpływu alkoholu na płodność nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Close i współpracownicy stwierdzili, że obecni intensywni użytkownicy alkoholu mają znacznie wyższe stężenia leukocytów w płynie nasiennym w porównaniu z osobami, które go nie używają. Po kontrolowaniu chorób przenoszonych drogą płciową w przeszłości i ekspozycji na wiele substancji w modelu wieloczynnikowym, osoby używające alkoholu wykazywały jedynie tendencję do zwiększania liczby leukocytów w płynie nasiennym. Niektórzy autorzy postawili hipotezę, że także spożycie alkoholu przez matkę w czasie ciąży może wpływać na jakość nasienia u potomstwa płci męskiej. Z kohorty duńskich ciężarnych kobiet, utworzonej w latach 1984–1987, 347 młodych dorosłych synów zostało wybranych do kontynuacji badań prowadzonych w latach 2005–2006. Wyniki tego badania wykazały, że stężenie plemników zmniejszało się wraz ze wzrostem ekspozycji na alkohol w okresie prenatalnym. Nie znaleziono żadnych powiązań z ruchliwością plemników, morfologią plemników ani żadnym z hormonów rozrodczych, w tym testosteronu.
Badania eksperymentalne
Badania na zwierzętach
Spożycie alkoholu często był związany ze wzrostem poziomów β-endorfin, które mogą być zaangażowane w uszkodzenie jąder, indukując apoptozę plemników. W 1999 roku Yin i wsp. Wykazali, że morfina indukuje ekspresję białka Fas (znanego również jako CD95 lub APO-1), receptora na powierzchni komórki, który wyzwala samobójstwo komórki poprzez apoptozę, gdy wiąże się ona z jej ligandem FasL. Co więcej, badanie eksperymentalne wykazało, że leczenie naloksonem i naltreksonem u dorosłych i dojrzałych samców szczurów może zapobiec wywołanemu przez alkohol hamowaniu testosteronu.
Apoptoza jest jednym z czynników odpowiedzialnych za zaburzenia chromatyny plemników. Kilka badań wykazało, że spożycie etanolu zaburza dojrzałość jądrową i integralność DNA plemników. Talebi i współpracownicy ocenili wpływ spożycia etanolu na parametry nasienia i integralność chromatyny plemników aspirowanych z ogona najądrza szczurów. Wyniki ujawniły, że progresywna i nie postępująca ruchliwość plemników u szczurów spożywających etanol była znacznie zmniejszona w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi oraz zmiana dojrzałości jądrowej i integralności DNA.
Dlatego komórki spermatogenne ulegają apoptozie po podaniu etanolu, ale mechanizm pozostaje niejasny. W badaniu Jana i wsp. Dootrzewnowe wstrzyknięcie etanolu wywołało apoptotyczną śmierć komórek spermatogennych ze spadkiem osocza i poziomu testosteronu w jądrach u dorosłych samców myszy. W tym badaniu analiza Western blot wykazała, że wielokrotne traktowanie etanolem zmniejszyło ekspresję steroidogennego ostrego białka regulatorowego (StAR), dehydrogenazy 3b-hydroksysteroidowej (3b-HSD) i dehydrogenazy 17b-hydroksysteroidowej (17b-HSD); zwiększona ekspresja aktywnej kaspazy-3, p53, Fas i Fas-L; i doprowadziło do regulacji w górę stosunku Bax / Bcl-2 i translokacji cytochromu c z mitochondriów do cytozolu w jądrach.Ponadto, powtarzane traktowanie etanolem doprowadziło do podwyższenia poziomu transkryptów kaspazy-3, p53, Fas i Fas-L; wzrost aktywności kaspazy-3 i kaspazy-8; zmniejszenie aktywności 3b-HSD, 17b-HSD i GPx; spadek potencjału błony mitochondrialnej wraz z wytwarzaniem RFT i wyczerpywaniem się puli glutationu w tkance jąder.
Badania na ludziach
Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA) to wszechobecne zanieczyszczenia środowiska, które są zdolne do tworzenia adduktów DNA, gdy są aktywowane do metabolitów reagujących z DNA. Pomiar adduktów DNA jest szeroko stosowanym markerem uszkodzeń DNA wywołanych przez zanieczyszczenia środowiskowe. Gaspari i współpracownicy ocenili dane dotyczące adduktów (PAH) -DNA u 182 mężczyzn z nieprawidłowościami morfologicznymi w nasieniu, stwierdzając istotny negatywny związek między codziennym spożyciem alkoholu a adduktami WWA-DNA w nasieniu; podobnie Rossi i współpracownicy poinformowali, że zwiększone spożycie alkoholu było związane z niepowodzeniem zapłodnienia i zmniejszonym wskaźnikiem urodzeń żywych, z 21% spadkiem w przypadku par, w których oboje partnerzy pili więcej niż 4 jednostki tygodniowo. Wręcz przeciwnie, w badaniu Horak i wsp. Nie stwierdzono korelacji między alkoholem a adduktami DNA plemników. Wreszcie Loft ocenił poziom uszkodzeń oksydacyjnych DNA pod względem 7-hydro-8-okso-20-deoksyguanozyny (8-oxodG) w DNA plemników wśród 225 osób planujących pierwszą ciążę, a poziom 8-oxodG nie był istotnie związany ze spożyciem alkoholu.
Wreszcie podłoże genetyczne może modulować wpływ alkoholu na spermatogenezę. Genotyp transferazy S-glutationowej (GST) -M1 może być związany z większą podatnością na rozwój, poprzez bezpośredni mechanizm na poziomie jąder, zaburzeń spermatogenezy wywołanych przez alkohol. Badanie autopsyjne przeprowadzone na 271 osobach wykazało, że wśród 50 mężczyzn pijących umiarkowanie 48% miało częściowe, a 10% całkowite zatrzymanie spermatogenezy. Wśród 21 mężczyzn z prawidłową spermatogenezą, 42,9% miało genotyp GST M1 z częstością podobną do występującej u mężczyzn z częściowym lub całkowitym zatrzymaniem spermatogenezy (44,8%). Spośród 212 pijących mężczyzn, 21,2% badanych miało prawidłową spermatogenezę, 36,3% miało częściowe zatrzymanie spermatogenezy, 38,2% – całkowite zatrzymanie spermatogenezy, a 4,2% – zespół samych komórek Sertoliego. Co ciekawe, 27 z 45 intensywnie pijących mężczyzn z prawidłową spermatogenezą (60%) miało genotyp M1 GST. Odkrycie, że > 20% intensywnie pijących miało normalną spermatogenezę, sugeruje, że genotyp GST M1 wywiera ochronny wpływ na zaburzenia spermatogenezy wywołane przez alkohol.
Uzależnienie od narkotyków i płodność mężczyzn
Prawie jeden na czterech mężczyzn w wieku poniżej 35 lat używa narkotyków rekreacyjnie. Kilka badań sugeruje, że leki te mogą mieć niekorzystny wpływ na reprodukcję u ludzi. Wykazano, że palenie konopi ma negatywny wpływ na płodność mężczyzn, wpływając na oś podwzgórze-przysadka-gonady, spermatogenezę i funkcję plemników, ponieważ receptory kannabinoidowe ulegają ekspresji w przednim przysadce mózgowej, komórkach Leydiga, komórkach Sertoliego i tkankach jąder. Podobnie, negatywny wpływ na płodność mężczyzn odnotowano u osób stosujących kokainę, MDMA (ecstasy) i opioidy. Używanie kokainy wiąże się z innymi ryzykownymi zachowaniami, takimi jak palenie tytoniu i choroby przenoszone drogą płciową, i może prowadzić do apoptozy komórek jądra; opioidy działają na oś HPG, prawdopodobnie powodując hipogonadyzm hipogonadyzmu; U szczurów leczonych MDMA opisano uszkodzenie DNA i zwyrodnienie kanalików. Zapobieganie niepłodności męskiej można osiągnąć poprzez identyfikację i zajęcie się konsekwencjami „epidemii nielegalnych narkotyków”.
Badania kliniczne
W literaturze dane dotyczące poziomu hormonów u ludzi po ekspozycji na marihuanę są sprzeczne . Odnosząc się do badań na zwierzętach, możliwe jest, że spożywanie konopi indyjskich obniża poziom hormonu luteinizującego i testosteronu w surowicy, ale w badaniach klinicznych brakuje jednoznacznej interpretacji.
Badanie przeprowadzone przez Kolodny i wsp. Na 20 mężczyznach, którzy używali marihuany chronicznie wykazywały znacząco niższe poziomy testosteronu w osoczu w tej grupie niż w grupie kontrolnej. Obniżony poziom testosteronu był zależny od dawki. Powstrzymanie się od używania marihuany lub stymulacji ludzką gonadotropiną kosmówkową podczas dalszego używania marihuany spowodowało wyraźny wzrost poziomu testosteronu. Wyniki te zostały przekazane później. zaprzeczył. U 66 mężczyzn ani przewlekłe, ani ostre spożycie marihuany nie miało znaczącego wpływu na poziom testosteronu w osoczu, ale także osoby, które pili marihuanę jako herbatę. W badaniu z udziałem 27 mężczyzn nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych zmian w poziomie testosteronu w osoczu podczas i po okresie palenia w porównaniu z wyjściowymi poziomami przed paleniem. U czterech zdrowych mężczyzn palenie konopi znacząco obniżyło poziom LH w osoczu, podczas gdy poziom kortyzolu znacznie wzrósł. Wręcz przeciwnie, w badaniu Gundersena i wsp.na 1215 duńskich zdrowych młodych mężczyznach, z których 45% paliło marihuanę w ciągu ostatnich 3 miesięcy, używanie marihuany wiązało się ze wzrostem testosteronu w surowicy do tego samego poziomu, co palenie papierosów.
Odwrotnie, jeśli chodzi o wpływ marihuany na spermatogenezie, badania kliniczne wykazały wpływ na objętość, morfologię liczby, ruchliwość i zdolność zapłodnienia.
W badaniu Gundersena i wsp. Stwierdzono, że regularne używanie marihuany wiąże się z pogorszeniem jakości nasienia, podczas gdy nieregularne używanie wydaje się nieistotne. Badanie przeprowadzone przez Hembree i wsp. wykazali związek między używaniem marihuany a zmniejszoną liczbą plemników, która utrzymywała się przez kolejny 4-tygodniowy okres rekonwalescencji. Dane te zostały również potwierdzone przez studium przypadku wielolekowego narkomana, w którym nieprawidłowości w nasieniu wykryto przed i 2 lata po zaprzestaniu nadużywania. W niedawnym niezrównanym badaniu porównawczym przypadków z 1700 uczestnikami wyraźnie stwierdzono, że ekspozycja na konopie indyjskie jest czynnikiem ryzyka złej morfologii plemników. Tylko jedno badanie przeprowadzone na 159 mężczyznach uczęszczających do kliniki niepłodności wykazało dodatnią korelację między używaniem marihuany a odsetkiem ruchliwych plemników.
Nie ma badań nad wpływem konopi na narządy rozrodcze mężczyzn. Tylko Kolodny i wsp. zgłosili brak zmian w wielkości i teksturze jąder u przewlekłych użytkowników marihuany. Różne wyniki tych raportów mogą częściowo wynikać z projektu badania, spożycia innych środków farmakologicznych, takich jak narkotyki, alkohol i palenie papierosów.
Spożycie kokainy podczas ciąży poważnie wpływa na rozwój płodu; jednak niewiele wiadomo na temat jego wpływu na płodność mężczyzn. To samo dotyczy MDMA (ecstasy): modele zwierzęce mogą pomóc zrozumieć specyficzny wpływ obu substancji na płodność samców. Bracken i in. zgłosili zwiększone używanie kokainy wśród osób z mniejszą liczbą i ruchliwością plemników; Samplaski i in. ostatnio zasugerował, że wyższe wskaźniki jednoczesnego nadużywania narkotyków, palenia tytoniu i zakażeń wśród osób używających kokainy mogą prowadzić do tendencyjnych wyników.
Opioidy działają na oś podwzgórze-przysadka poprzez hamowanie pulsacji wydzielania GnRH: wynikający z tego supresja uwalniania FSH i LH w konsekwencji prowadzi do upośledzenia spermatogenezy i obniżenia stężenia testosteronu. Vuong i in. przeprowadzili obszerny przegląd wpływu opioidów na parametry endokrynologiczne i doszli do wniosku, że nadal nie ma wystarczających informacji na temat długoterminowego wpływu opioidów na płodność, pomimo konkretnych dowodów hipogonadyzmu wywołanego przez opioidy. Niedawne doniesienia sugerują, że zarówno stężenie, jak i jakość nasienia są upośledzone u osób nadużywających opioidów: zwiększone tempo fragmentacji DNA i zmniejszona ekspresja aktywności podobnej do katalazy i dysmutazy ponadtlenkowej obserwowano u uzależnionych mężczyzn w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w tym samym wieku.
Badania eksperymentalne
Badania na zwierzętach
Ostre leczenie kannabinoidami może zmniejszyć zdolność zapłodnienia plemników jeżowca. W badaniach na gryzoniach wysokie dawki THC powodowały niewielki wzrost nieprawidłowo utworzonych plemników. Co więcej, długotrwała ekspozycja na kannabinoidy u samców myszy zaburzyła spermatogenezę i wywołała aberracje w morfologii plemników.
Wenger i współpracownicy wykazali, że THC zmienia wydzielanie LH przez przysadkę poprzez hamowanie uwalniania LHRH, wstrzyknięcie THC do trzeciej komory mózgowej samców szczurów. Smith i in. stwierdzili znaczący spadek stężenia testosteronu w surowicy po ostrych dawkach THC u małp rezus. Badanie przeprowadzone na dorosłych myszach płci męskiej wykazało regresywne zmiany w jądrach i stłumioną liczbę plemników, żywotność i ruchliwość, spowodowane przewlekłym przyjmowaniem bhang. Spożycie Bhang spowodowało również znaczny spadek poziomu krążącego testosteronu z powodu spadku aktywności enzymu HSD 3b w jądrach, znacznej zmienności receptorów CB1 i CB2 oraz poziomu białka FAAH (hydrolaza amidu kwasów tłuszczowych) w jądrach myszy narażonych na bhang. Wreszcie, wielokrotne podskórne podawanie ekstraktu z konopi indyjskich i delta-9-tetrahydrokanabinolu znacznie zmniejszyło zawartość fruktozy i kwasu cytrynowego w męskich narządach rozrodczych przed okresem dojrzewania, a także dorosłych szczurów albinosów w sposób zależny od dawki w jądrach, prostacie i najądrzu. .
Wpływ kokainy i MDMA na płodność oceniano na modelach zwierzęcych: u gryzoni kokaina może wywoływać przedłużone zwężenie naczyń krwionośnych jąder, powodując urazy niedokrwienne i reperfuzyjne. W 1996 roku George i wsp. poinformowali, że długotrwałe narażenie szczurów na kokainę skutkowało zmniejszeniem średnicy kanalików nasiennych i podobnie zmniejszoną liczbą wszystkich komórek rozrodczych. Niedawno zaobserwowano zwiększony stres oksydacyjny u myszy po przewlekłym podawaniu kokainy, co sugeruje możliwy mechanizm uszkodzenia jąder. Podobne wyniki odnotowano dla Ecstasy i opioidów: Barenys et al.opisali znacznie zmniejszone stężenie i ruchliwość plemników, wraz ze zwiększonymi wskaźnikami uszkodzeń DNA i zwyrodnienia kanalików, u szczurów leczonych różnymi dawkami MDMA, a podobne wyniki opisano u myszy leczonych tramadolem lub morfiną.
Badania na ludziach
Whan et al. badali wpływ delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) na funkcje plemników ludzkich in vitro. Zarówno terapeutyczne, jak i rekreacyjne poziomy THC determinowały zależne od dawki zmniejszenie ruchliwości plemników i spontaniczne reakcje akrosomalne. Kolejne badania potwierdziły te wyniki, ale mechanizm nadal nie został w pełni poznany. Morgan i in. badali wpływ WIN 55,212-2, agonisty receptora kannabinoidowego CB1, i D9-tetrahydrakannabinolu (D9-THC) na poziomy ATP i ruchliwość mysich plemników in vitro. Wysokie stężenia WIN 55,212-2 lub D9-THC hamują produkcję ATP w plemnikach; ten efekt WIN 55,212-2 jest zależny od receptora CB1, podczas gdy D9-THC nie.
