Næsten 15% af alle par, der forsøger at blive gravide, er påvirket af infertilitet, og i næsten halvdelen af disse tilfælde er mandlig infertilitet den eneste eller en medvirkende faktor. Faldet af mandlig fertilitet er ikke en tom trussel: beviser peger på et støt progressivt fald i sædkoncentrationen i løbet af de sidste 35 år. Disse rapporter har genoplivet interessen for miljøfaktorers og livsstils potentielle indvirkning på fertiliteten: For at mindske de sociale omkostninger ved mandlig infertilitet og de deraf følgende byrder for folkesundheden er det meget vigtigt at identificere faktorer, der kan forebygges. Stillesiddende adfærd og fedme har begge været forbundet med nedsat mandlig fertilitet og er ofte blevet behandlet som potentielt forebyggelige faktorer; en mere detaljeret gennemgang af virkningerne af sport og fysisk aktivitet på mandlig fertilitet er inkluderet i dette særlige nummer. Andre usunde livsstils rolle, såsom rygning og alkoholforbrug, og miljøbelastninger på den generelle sundhed er universelt anerkendt, men deres indvirkning på mandlig fertilitet er mindre kendt. Faktisk kan reproduktiv sundhed hos mænd være en følsom markør for forurening og miljøeksponering. Af etiske grunde er interventionelle undersøgelser med hensyn til virkningen af tobaksbrug, brugt rygning, stofmisbrug og alkoholforbrug generelt ikke gennemførlige hos mennesker. Langt størstedelen af undersøgelserne om disse emner er derfor retrospektive. Desværre fører dette til en bred vifte af confounders, for hvilke kontrol er begrænset. En delvis løsning kommer fra dyreforsøg; eksponering i disse modeller er dog signifikant højere end hos mennesker, og som sådan skal resultater fortolkes med forsigtighed.
For at give en opdateret og pålidelig reference med hensyn til den mulige rolle som alkohol, tobak og rekreative stoffer om fertilitet hos mænd, vi gennemgik en grundig gennemgang af eksisterende litteratur og samlede alle nødvendige data.
Årsager til mandlig infertilitet
Parfertilitet defineres ved manglende evne til opnå graviditet efter mindst 12 måneders regelmæssigt, ubeskyttet samleje. På den anden side er det en vanskeligere opgave at give en passende definition af mandlig infertilitet: Diagnosen er traditionelt baseret på sædanalyseresultater sammenlignet med Verdenssundhedsorganisationens referenceværdier.
Vellykket spermatogenese er resultatet af kompleks interaktion mellem endokrine, parakrine og autokrine faktorer. Ikke overraskende kan flere erhvervede og medfødte tilstande forringe de fine mekanismer involveret i spermatogenese (tabel 1). Erhvervet testikelsvigt, som ofte observeret efter testikeltorsion, orchitis eller administration af cytotoksisk behandling, er ofte forbundet med azoospermi. Varicocele, testikeltraume og medicin kan påvirke fertiliteten, selvom spermatogenesen i de fleste tilfælde er nedsat i mindre grad. Genetiske abnormiteter, såsom Klinefelters syndrom eller mikrodeletioner i AZF-regionen (azoospermia-faktor) på det humane Y-kromosom, manifesteres normalt med azoospermi; dog undersøges små nukleotidpolymorfier som en mulig årsag til “idiopatisk” oligo-azoospermi. På trods af de nylige opdagelser med hensyn til genetik af mandlig infertilitet er de fleste årsager til oligozoospermi hidtil ukendte.
Alder er signifikant forbundet med fald i sædkvalitet, angiveligt som et resultat af fortsatte replikationer fra muterede spermatogoniale stamceller. DNA-fragmentering og kromatinkondensation kan også spille en rolle i patogenesen af mandlig infertilitet. Blandt ikke-genetiske årsager til mandlig infertilitet, oxidativ stress som følge af overdreven produktion af reaktive iltarter (ROS) er måske den mest kendte faktor. ROS er nødvendig for kapacitering, akrosomreaktionen og i sidste ende befrugtning; dog reduceret clearance og overdreven produkti er begge i stand til at inducere DNA-beskadigelse og defekt membranintegritet i sædceller, hvilket resulterer i reduceret fertilitetspotentiale. Sæd fra frugtbare mænd har en mere effektiv antioxidantkapacitet end hos infertile mænd; desuden producerer umodne teratozoospermiske former relativt mere ROS end normal, moden sædceller. Inflammatoriske processer og vaskulære sygdomme, herunder varicocele, kan angiveligt øge ROS-produktionen: en grundig evaluering, der sigter mod at vurdere tilstedeværelsen af disponerende betingelser, er obligatorisk i evalueringen af enhver infertil mand.
Tobaksrygning og fertilitet hos mænd
Mere end 60% af ikke-overførbare sygdomme angiver rygning blandt deres risikofaktorer, og hvert år skyldes mere end seks millioner dødsfald som følge af tobaksforbrug og brugt røg . På trods af den voksende mængde beviser, der understøtter de skadelige virkninger, er rygning stadig et udbredt fænomen, som det fremgår af nylige rapporter fra Verdenssundhedsorganisationen. Mere end en tredjedel af alle mandlige voksne på verdensplan bruger tobak; tilsvarende ryger ca. 30% af kvinder i den reproduktive alder cigaretter. Europa er stadig det førende kontinent med hensyn til tobaksbrug, mens rygeraterne gradvist er faldet i USA i de seneste år.
Kliniske undersøgelser
De skadelige virkninger af rygning på fertiliteten har blevet beskrevet siden 1983: Olsen og kolleger identificerede tobaksbrug som en af årsagerne til ellers uforklarlig infertilitet hos mere end 1000 kvinder. Til dags dato er der identificeret mere end 4700 forskellige kemikalier i tobaksrøg, der spænder fra tungmetaller til polycykliske aromatiske kulbrinter til mutagene kemikalier. En signifikant sammenhæng mellem seminal plasmablyniveauer og estimeret livstidsrygning er rapporteret; ligeledes betragtes rygning som den mest almindelige kilde til bly- og cadmiumeksponering. Nogle metalmikronæringsstoffer, der er involveret i patogenesen af oxidativ stress og mandlig infertilitet, inklusive arsen og ovennævnte cadmium og bly, inhaleres rutinemæssigt under forbrænding af tobak eller cigaretpapir. Disse metaller har alle mutagene egenskaber og er ligeledes forbundet med øget risiko for mandlig infertilitet på trods af ingen signifikante forskelle i sædvolumen, koncentration og motilitet. På den anden side er der observeret forringelser i sædparametre i mange undersøgelser i de sidste årtier: i de fleste af dem er der observeret ændringer i morfologi og nedsat koncentration, bevægelighed og levedygtighed blandt rygere. Et signifikant fald i sædkoncentrationer hos nuværende rygere sammenlignet med dem, der aldrig havde røget, er blevet observeret i en metaanalyse af mere end 2500 mænd fra fem separate studier. På samme måde har Kunzle og kolleger fundet en signifikant sammenhæng mellem rygning og nedsat sædkoncentration hos 2100 mænd, der præsenterer for fertilitetsvurdering.
Mekanismer, der resulterer i nedsatte sædparametre, er blevet undersøgt, men der mangler stadig bevis. Ultrastrukturelle abnormiteter, der for det meste påvirker axonemal mikrotubuli og haleforandringer, er rapporteret hos tunge rygere; ligeledes forringer rygning akrosomreaktionen og kapaciteten, to processer, der i sidste ende er nødvendige for befrugtning. Øget oxidativ stress er blevet foreslået som en mulig mekanisme, der resulterer i nedsatte sædfunktioner. Hypoxi som følge af cigaretrygning kan også være ansvarlig for nedsat spermatogenese, endnu mere dramatisk hos patienter med varicocele. Mitokondriel aktivitet og kromatinstruktur i human sædceller kan blive forringet af flere toksiner, og derfor påvirker befrugtningskapaciteten negativt både in vivo og in vitro.
Hypotetisk øger kronisk cigaretrygning levermetabolisme af testosteron, mens det på samme tid inducerende sekretorisk dysfunktion af Leydig og Sertoli celler. Imidlertid synes der ikke at være nogen generel enighed om virkningen af rygning på produktionen af FSH og LH: nogle undersøgelser har vist lavere niveauer af begge gonadotropiner blandt rygere, mens forskellige forskere har observeret øget koncentration af LH og / eller FSH efter tobaksforbrug. I betragtning af alle mulige forvirrende faktorer er testosteronkoncentration bemærkelsesværdigt vanskeligt at fastslå blandt rygere: nogle undersøgelser har rapporteret forhøjet serumtestosteron og dehydroepiandrosteronniveauer hos rygere, mens andre har antydet, at gennemsnitlige niveauer af testosteron ikke er signifikant forskellige mellem rygere og ikke-rygere.
American Society of Reproductive Medicine i 2012 erklærede, at “sædparametre og resultater af sædfunktionstest er 22% dårligere hos rygere end hos ikke-rygere, og virkningerne er dosisafhængige”. For nylig er en meta analyseundersøgelse af i alt 5865 forsøgspersoner har konkluderet, at moderat og tunge rygere er mere tilbøjelige til at have reduceret sædtal og motilitet. Bevis tyder på en vigtig rolle for cigaretrygning på spermatogenese, men på den anden side indvirkningen af rygning på mandlig fertilitet er endnu ikke belyst fuldt ud. En forebyggende tilgang til infertilitet, hvilket antyder rygestop og -reduktion brugte rygning hos både kvinder og mænd, bør foreslås.
Eksperimentelle studier
Dyreforsøg
Cigaretrygning resulterer i akkumulering af benzo (a) pyren (BP) og cotinin, hvilket i sidste ende fører til DNA-beskadigelse og testikelcytotoksicitet i gnavermodeller.I en nylig undersøgelse rapporterede Esakky og kolleger signifikant nedsat ekspression af arylhydrocarbonreceptor (Ahr) og forbedret ekspression af Fas, FasL, BCL2 og aktiverede caspase-3 proteiner i testikler udsat for cigaretrøgkondensat. Den reducerede ekspression af Ahr øger følsomheden af kimceller for polycykliske aromatiske kulbrinter, mens de resterende proteiner alle inducerer apoptose via ekstrinsic (FAS, FASL) eller mitokondrie processer (BCL, caspase-3). Tobaksbrug er også tæt forbundet med reduceret antioxidantaktivitet, hvilket forværrer virkningen af oxidativt stress.
Eksponering for cigaretrøg forringer også aktiviteten af sorbitoldehydrogenase og lactatdehydrogenase, hvilket afspejler virkningerne på spermatogenese og sædmodning i rotter. Vigtigst er det, at histomorfologiske ændringer af testikler, signifikant øgede abnormiteter i epidydimal spermatozoer og sperm-DNA-skader er blevet observeret hos rotter udsat for cigaretrøg. I både in vitro- og in vivo-studier resulterede nikotin i involveret i direkte forringelse af sædmotilitet og i apoptoseinduktion i Leydig-celler fra rotter. Mus udsat for cigaretrøg gennemgik også ændringer i cellesignalvejenetværk, herunder ERK1 / 2, nuklear faktor-KB og flere proteinkinaser involveret i spermatogenese; endvidere blev modificerede DNA-methyleringsmønstre observeret nær transkriptionelle startsteder for PEBP1-genet. Ekspression af PEBP1 resulterer i produktion af phosphatidylethanolamin-bindende protein 1, et protein, som hos mennesker har vist sig at interagere med C-Raf, MAP2K1 og MAPK1.
Høje doser nikotin inducerer et signifikant fald i sædtal og motilitet hos præubertale og voksne rotter udsat for gradvist stigende koncentrationer af nikotin. Nedsat testikelfunktion afspejles også i signifikant nedsat testosteronniveau, selvom det som tidligere antydet stadig er uklart, om disse fund er gyldige for mennesker såvel som gnavere.
Rygestop forbedrer på den anden side indeks for seksuel sundhed for langsigtede mandlige rygere og, baseret på fund i dyremodeller, kan forbedre sædparametre. Indtil i dag er der imidlertid ikke opnået nogen afgørende beviser for de reelle forbedringer i mandlig fertilitet efter rygestop.
Undersøgelser på mennesker
Nylige genomomfattende undersøgelser har identificeret ændringer i methyleringsprofilen på 95 steder hos rygere. Rygerelateret DNA-beskadigelse og methyleringsmønstre observeres i flere humane væv – selv dem, der ikke direkte udsættes for det på grund af indirekte systemisk eksponering. DNA-addukter og DNA-skader er omvendt forbundet med sædparametre, hovedsagelig koncentration og bevægelighed, og begge overføres til zygoten med ringe chance for reparation af æg. Sperm DNA-fragmentering er også forbundet med øgede frekvenser af spontan abort og bør derfor vurderes nøje hos forsøgspersoner, der gennemgår assisteret reproduktionsteknik. Oxidativ DNA-beskadigelse og højere cadmiumniveauer som følge af tobakskonsum er ligeledes forbundet med nedsat fertilitet, hvilket resulterer i længere tid til graviditet for par.
Rygning reducerer også sædkreatinkinaseaktivitet og nedsætter derfor sædmotilitet og energi-homeostase. In vitro-undersøgelser har vist nikotin, cotinin og cadmium som mulige syndere; in vivo synes både rygningens varighed og mængden af røget cigaretter pr. dag at kunne reducere kreatinkinaseaktivitet i sædceller.
Alkoholforbrug og mandlig fertilitet
Kliniske og eksperimentelle undersøgelser har undersøgt alkoholforbrug som en potentiel risikofaktor for mandlig infertilitet, der udøver en direkte effekt på både testosteronmetabolisme og spermatogenese.
Kliniske studier
Forbindelsen mellem alkohol og fertilitet blev undersøgt for første gang i 1985 . Analysen af sædvæskeprøver og den hormonelle evaluering af 20 mænd med alkoholafhængighedssyndrom afslørede et signifikant fald i testosteronniveauer, sædvæskevolumen og sædkoncentration hos kroniske alkoholikere end i kontroller. Derefter viste en prospektiv obduktionsundersøgelse, at en signifikant procentdel af tunge drikkere (52,3%) havde delvis eller fuldstændig spermatogen anholdelse, og at den gennemsnitlige testikelvægt for tunge drikkere var lidt men signifikant lavere sammenlignet med kontrollerne. Muthusami et al., I 2005, fandt hos kroniske alkoholikere en signifikant stigning i FSH-, LH- og E2-niveauer, mens testosteron var signifikant nedsat. Sædvolumen, sædantal, bevægelighed og antal morfologisk normale sædceller blev reduceret signifikant. I 2011 fandt en metaanalyse, der inkluderer 57 undersøgelser og 29.914 forsøgspersoner, en signifikant sammenhæng mellem alkohol, sædvolumen, sædmorfologi og sædmotilitet.
Derfor synes kronisk og overdreven alkoholindtagelse at have en skadelig virkning på mandlige reproduktive hormoner og på sædkvalitet.Omvendt er effekten af moderat alkoholindtag stadig under debat.
En tværsnitsundersøgelse fra Jensen et al. på 8344 antyder raske mænd, at moderat alkoholindtag (median ugentligt indtag 8 enheder) ikke er negativt forbundet med sædkvalitet hos raske mænd, hvorimod det var forbundet med højere serumtestosteronniveauer. Desuden synes kronisk alkoholforbrug at påvirke fertiliteten mere end akut alkoholforbrug. Hansen et al. evaluerede sammenhængen mellem de sidste 5 dages alkoholindtag, sædkvalitet og reproduktive hormoner i en tværsnitsundersøgelse blandt 347 mænd. Alkoholindtag var forbundet med svækkelse af de fleste sædkarakteristika, men uden et sammenhængende dosis-respons-mønster. Der var en tendens til lavere sædkarakteristika ved højere indtag af alkohol de sidste 5 dage og et hormonelt skift mod højere østradiol / testosteron-forhold. Vigtigheden af tidspunktet for alkoholforbrug blev også fastslået fra Condorelli et al. Forfatterne evaluerede retrospektivt sæd og hormonelle parametre hos moderate alkoholbrugere og sammenlignede lejlighedsvise drikkere med daglige drikkere. Inden for hver gruppe blev der foretaget en yderligere sammenligning mellem de frugtbare forsøgspersoner (graviditet de sidste 12 måneder) og de infertile patienter (intet bevis for graviditet eller befrugtning i mindst 12 måneder). Resultaterne viste, at infertile patienter, der tilhører gruppen ‘daglige drikker’, har en sædkvalitet og hormonelle egenskaber, der er signifikant dårligere sammenlignet med de andre grupper. Tid til graviditet var signifikant længere hos par, hvor den mandlige partner indtog mere end 20 enheder alkohol ugentligt, men litteratur mangler stærkt om mere moderat forbrug af alkoholholdige drikkevarer.
Mekanismerne underliggende skade på alkohol på fertilitet er endnu ikke fuldt klarlagt. Close og kolleger rapporterede, at nuværende tunge alkoholbrugere har signifikant højere leukocytkoncentrationer i sædvæsken sammenlignet med ikke-brugere. Efter at have kontrolleret for tidligere seksuelt overførte sygdomme og flere eksponeringer af stoffer i en multivariat model, havde alkoholbrugere kun en tendens mod øgede leukocytter i sædvæsken. Nogle forfattere antog, at også moderens alkoholforbrug under graviditet kan påvirke sædkvaliteten hos det mandlige afkom. Fra en kohorte af danske gravide kvinder, der blev etableret i 1984–1987, blev 347 unge voksne sønner udvalgt til en opfølgende undersøgelse, der blev gennemført i 2005–2006. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at sædkoncentrationen faldt med stigende prænatal alkoholeksponering. Der blev ikke fundet nogen tilknytning til sædmotilitet, sædmorfologi eller nogen af de reproduktive hormoner, inklusive testosteron.
Eksperimentelle undersøgelser
Dyrestudier
Alkoholforbrug har ofte været forbundet med en stigning i β-endorfinniveauer, der kunne være involveret i testikelskader, hvilket inducerer sædapoptose. I 1999 viste Yin og kolleger, at morfin inducerer ekspressionen af proteinet Fas (også kendt som CD95 eller APO-1), en receptor på celleoverfladen, der udløser cellens selvmord ved apoptose, når den binder til dens ligand, FasL. Desuden demonstrerede en eksperimentel undersøgelse, at behandling med naloxon og naltrexon hos voksne og pubertale hannrotter kunne forhindre alkoholinduceret testosteroninhibering.
Apoptose er en af de ansvarlige faktorer for spermatozoal kromatinlidelser. Flere undersøgelser viste, at ethanolforbrug forstyrrer nuklear modenhed og DNA-integritet af sædceller. Talebi og kolleger evaluerede effekten af ethanolforbrug på sædparametre og kromatinintegritet af sædceller, der blev opsuget fra rotter fra cauda. Resultaterne afslørede, at sædprogressiv og ikke progressiv motilitet hos ethanolforbrugende rotter var signifikant nedsat sammenlignet med kontroldyr og en ændring af nuklear modenhed og DNA-integritet.
Derfor gennemgår spermatogene celler apoptose, når de behandles med ethanol, men mekanisme forbliver uklar. I undersøgelsen af Jana og kolleger inducerede intra-peritoneal injektion af ethanol apoptotisk spermatogen celledød med et fald i plasma og intra-testikel testosteron hos voksne hanmus. I denne undersøgelse afslørede Western blot-analyse, at gentagen ethanolbehandling nedsatte ekspressionen af steroidogent akut regulatorisk protein (StAR), 3b-hydroxysteroid dehydrogenase (3b-HSD) og 17b-hydroxysteroid dehydrogenase (17b-HSD); øgede ekspressionen af aktiv caspase-3, p53, Fas og Fas-L; og førte til opregulering af Bax / Bcl-2-forhold og translokation af cytochrom c fra mitokondrier til cytosol i testikler.Desuden førte gentagen ethanolbehandling til opregulering af caspase-3, p53, Fas og Fas-L transkripter; stigning i caspase-3 og caspase-8 aktiviteter; reduktion af 3b-HSD-, 17b-HSD- og GPx-aktiviteter; fald i mitokondrie-membranpotentialet sammen med ROS-dannelse og udtømning af glutathion-puljen i testikelvævet.
Undersøgelser hos mennesker
Polycykliske aromatiske kulbrinter (PAH) er allestedsnærværende forurenende stoffer i miljøet, som er i stand til at danne DNA-addukter, når de aktiveres til DNA-reaktive metabolitter. Måling af DNA-addukter er en meget anvendt markør for DNA-skader induceret af miljøforurenende stoffer. Gaspari og kolleger evaluerede data om (PAH) -DNA-addukter hos 182 mænd med morfologiske abnormiteter i sædcellerne, idet de fandt, at en signifikant negativ sammenhæng var mellem daglig alkoholforbrug og PAH-DNA-addukter i sædceller; ligeledes rapporterede Rossi og kolleger, at øget alkoholforbrug var forbundet med gødningsfejl og reducerede levendefødselsrater med et fald på 21% i par, hvor begge partnere drak mere end 4 enheder om ugen. Tværtimod, i undersøgelsen af Horak et al. Blev der ikke fundet nogen sammenhæng mellem alkohol og sæd-DNA-addukter. Endelig evaluerede Loft niveauet af oxidativ DNA-beskadigelse i form af 7-hydro-8-oxo-20-deoxyguanosin (8-oxodG) i sæd-DNA blandt 225 første graviditetsplanlæggere, og 8-oxodG-niveauet var ikke signifikant forbundet med forbrug af alkohol.
Endelig kan den genetiske baggrund modulere alkoholens indvirkning på spermatogenesen. Glutathion S-transferase (GST) -M1-genotypen kan være forbundet med en større modtagelighed for at udvikle alkoholinducerede spermatogeneseforstyrrelser via direkte mekanisme på testikelniveau. En obduktionsundersøgelse bestående af 271 forsøgspersoner viste, at blandt 50 moderat drikkende mænd havde 48% delvis og 10% fuldstændig spermatogen anholdelse. Blandt de 21 mænd med normal spermatogenese havde 42,9% GST M1-genotype med en frekvens svarende til den, der blev fundet hos mænd med delvis eller fuldstændig spermatogen stop (44,8%). Blandt de 212 stærkt drikkende mænd havde 21,2% af forsøgspersonerne normal spermatogenese, 36,3% havde delvis spermatogen anholdelse, 38,2% udviste fuldstændig spermatogen anholdelse og 4,2% udviste kun Sertoli-celle-syndrom. Interessant nok havde 27 af de 45 stærke drikkere med normal spermatogenese (60%) mænd GST M1-genotypen. Konklusionen om, at > 20% af tunge drikkere havde normal spermatogenese antyder, at GST M1-genotypen udøver en beskyttende virkning på alkoholinducerede spermatogeneseforstyrrelser.
Narkotikamisbrug og mandlig fertilitet
Op til næsten en ud af fire mænd under 35 år bruger rekreative stoffer. Flere undersøgelser har antydet, at disse lægemidler kan have skadelige virkninger på menneskelig reproduktion. Cannabisrygning har vist sig at påvirke mandlig fertilitet negativt med en effekt på hypothalamus-hypofyse-gonadalakse, spermatogenese og sædfunktion, da cannabinoidreceptorer udtrykkes i den forreste hypofyse, Leydig-celler, Sertoli-celler og i testikelvæv. Tilsvarende er der rapporteret om negative virkninger på mandlig fertilitet hos forsøgspersoner, der bruger kokain, MDMA (ecstasy) og opioider. Anvendelse af kokain har været forbundet med anden højrisikoadfærd, såsom tobaksrygning og seksuelt overførte sygdomme, og kan føre til testoptisk celle-apoptose; opioider virker på HPG-aksen, hvilket muligvis resulterer i hypogonadal hypogonadisme; DNA-beskadigelse og rørformet degeneration er blevet beskrevet hos rotter behandlet med MDMA. Forebyggelse af mandlig infertilitet kan opnås ved at identificere og adressere konsekvenserne af den “ulovlige narkotikaepidemi”.
Kliniske undersøgelser
I litteraturen er menneskelige data om hormonniveauer efter marihuanaeksponering modstridende. Med henvisning til dyreforsøg kan det være muligt, at indtagelse af cannabis nedsætter serum-luteiniserende hormon- og testosteronniveauer, men i kliniske studier mangler en entydig fortolkning.
En undersøgelse fra Kolodny et al. På 20 mænd, der brugte marihuana. viste kronisk signifikant lavere niveauer af plasmatestosteron i denne gruppe end i kontrolgruppen. Nedsat testosteron var dosisrelateret. Undladelse fra anvendelse af marihuana eller stimulering med humant choriongonadotropin under fortsat marihuana-brug frembragte markante stigninger i testosteron. Disse resultater har været senere Hos 66 mænd havde hverken kronisk eller akut indtagelse af marihuana en signifikant virkning på testosteronniveauer i plasma, men også forsøgspersoner, der drak cannabis som te var inkluderet. I en undersøgelse af 27 mænd blev der ikke observeret nogen statistisk signifikante ændringer i plasma-testosteronniveauer under og efter rygeperioden sammenlignet med de grundlæggende niveauer før rygen. Hos fire raske mænd forsøgte cannabisrygning plasma-LH signifikant, mens cortisol steg markant. Tværtimod, i undersøgelsen fra Gundersen et al.på 1215 danske raske unge mænd, hvoraf 45% havde røget marihuana i løbet af de sidste 3 måneder, var marihuana-brug forbundet med øget serum-testosteron til samme niveau som cigaretrygning.
Omvendt med hensyn til effekten af cannabis på spermatogenese viste kliniske studier en effekt på volumen, talmorfologi, bevægelighed og befrugtningskapacitet.
I undersøgelsen fra Gundersen et al. regelmæssig brug af marihuana viste sig at være forbundet med en nedsat sædkvalitet, mens uregelmæssig brug synes at være irrelevant. En undersøgelse fra Hembree et al. viste en sammenhæng mellem brug af marihuana og nedsat sædtal, som vedvarede i den følgende 4-ugers genopretningsperiode. Disse data blev også bekræftet af en casestudie om en multidrugmisbruger, hvor der blev påvist sædafvigelser før og 2 år efter ophør af misbruget. I en nylig uovertruffen case-referent undersøgelse med 1700 deltagere blev det tydeligt rapporteret, at cannabiseksponering er en risikofaktor for dårlig sædmorfologi. Kun en undersøgelse af 159 mænd, der deltog i en infertilitetsklinik, viste en positiv sammenhæng mellem brug af marihuana og procentdel af bevægelig sædceller.
Der er ingen undersøgelser af cannabis virkning på mænds reproduktive organer. Kun Kolodny et al. rapporterede ingen ændring i testikelstørrelse og konsistens hos kroniske marihuana-brugere. De forskellige resultater af disse rapporter kan til dels skyldes undersøgelsens design, indtagelse af andre farmakologiske midler, såsom narkotika, alkohol og cigaretrygning.
Kokainindtag under graviditet påvirker fostrets udvikling alvorligt; der er dog kun lidt kendt med hensyn til dets virkninger på mandlig fertilitet. Det samme gælder for MDMA (Ecstasy): dyremodeller kan hjælpe med at forstå de specifikke virkninger af begge stoffer på mandlig fertilitet. Bracken et al. rapporterede øget brug af kokain blandt forsøgspersoner med lavere sædtal og bevægelighed; Samplaski et al. for nylig foreslog, at de højere satser for samtidig stofmisbrug, tobaksbrug og infektioner blandt kokainbrugere kan føre til partiske resultater.
Opioider virker på hypothalamus-hypofyseaksen ved at hæmme pulseringen af GnRH-sekretion: den resulterende undertrykkelse af frigivelse af FSH og LH fører følgelig til nedsat spermatogenese og reducerede testosteronkoncentrationer. Vuong et al. udførte en lang gennemgang af virkningerne af opioider på endokrine parametre og konkluderede, at der stadig ikke er tilstrækkelig information om de langvarige virkninger af opioider med hensyn til fertilitet på trods af konkrete beviser for opioidinduceret hypogonadisme. Nylige rapporter tyder på, at både sædkoncentration og kvalitet er nedsat i opioidmisbrugere: øgede frekvenser af DNA-fragmentering og reduceret ekspression af katalase-lignende og superoxiddismutase-lignende aktivitet blev observeret hos narkomaner sammenlignet med aldersmatchede raske frivillige.
Eksperimentelle undersøgelser
Dyreforsøg
Akutte behandlinger med cannabinoider kan nedsætte befrugtningskapaciteten hos søpindsvinesæd. I gnaverundersøgelser forårsagede høje THC-doser en beskeden stigning i unormalt dannet sædceller. Desuden forstyrrede langvarig eksponering af cannabinoid hos hanmus spermatogenese og inducerede afvigelser i sædmorfologien.
Wenger og kolleger viste, at THC ændrer hypofyse-LH-frigivelse ved at hæmme frigivelsen af LHRH ved at injicere THC i den tredje cerebrale ventrikel. af hanrotter. Smith et al. fundet et signifikant fald i serum testosteronkoncentration efter akutte doser THC hos rhesusaber. En undersøgelse af voksne hanmus viste regressive ændringer i testiklerne og undertrykt sædtal, levedygtighed og motilitet forårsaget af kronisk indtagelse af bhang. Bhang-indtagelse forårsagede også signifikant fald i cirkulerende testosteronniveau på grund af fald i testikel 3b HSD-enzymaktivitet, en signifikant variation i CB1- og CB2-receptorer og FAAH-proteinniveauer (fedtsyreamidhydrolase) i testikler hos mus udsat for bhang. Endelig reducerede gentagen subkutan administration af cannabisekstrakt og delta-9-tetrahydrocannabinol signifikant fructose- og citronsyreindholdet i mandlige reproduktive organer i præpubertale såvel som voksne albinorotter på en dosisrelateret måde i testikler, prostata såvel som i epididymis .
Virkninger af kokain og MDMA på fertilitet er blevet vurderet i dyremodeller: hos gnavere er kokain i stand til at inducere langvarig vasokonstriktion af testikelblodkar, hvilket resulterer i iskæmisk og reperfusionsskader. I 1996 beskrev George et al. rapporterede, at langvarig eksponering for kokain hos rotter resulterede i reduceret diameter på seminiferous tubuli og tilsvarende reduceret antal samlede kimceller. For nylig er der observeret øget oxidativ stress hos mus efter kronisk administration af kokain, hvilket antyder en mulig mekanisme til testikelskader. Lignende fund er rapporteret for ecstasy og opioider: Barenys et al.beskrevet signifikant nedsat sædkoncentration og motilitet sammen med øgede hastigheder af DNA-beskadigelse og rørformet degeneration hos rotter behandlet med varierende doser af MDMA, og lignende fund er blevet beskrevet hos mus behandlet med enten tramadol eller morfin.
Undersøgelser hos mennesker
Whan et al. undersøgte virkningerne af delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) på human sædfunktion in vitro. Både terapeutiske og rekreative niveauer af THC bestemte en dosisafhængig reduktion af sædmotilitet og af spontane akrosomreaktioner. Efterfølgende undersøgelser bekræftede disse resultater, men mekanismen forblev stadig ikke fuldt ud forstået. Morgan et al. undersøgte virkningerne af WIN 55,212-2, en CB1 cannabinoidreceptoragonist, og D9-tetrahydracannabinol (D9-THC) på ATP-niveauerne og motiliteten af murin sæd in vitro. Høje koncentrationer af WIN 55,212-2 eller D9-THC hæmmer ATP-produktion i sædceller; denne effekt af WIN 55,212-2 er CB1-receptorafhængig, medens den for D9-THC ikke er.
