Fast 15% aller Paare, die versuchen zu empfangen, sind von Unfruchtbarkeit betroffen, und in fast der Hälfte dieser Fälle ist männliche Unfruchtbarkeit die einzige oder ein beitragender Faktor. Der Rückgang der männlichen Fruchtbarkeit ist keine leere Bedrohung: Es gibt Hinweise auf einen stetig fortschreitenden Rückgang der Spermienkonzentration in den letzten 35 Jahren. Diese Berichte haben das Interesse an den möglichen Auswirkungen von Umweltfaktoren und Lebensstil auf die Fruchtbarkeit wiederbelebt: Um die sozialen Kosten der männlichen Unfruchtbarkeit und die daraus resultierenden Belastungen für die öffentliche Gesundheit zu senken, ist die Ermittlung vermeidbarer Faktoren von größter Bedeutung. Bewegungsmangel und Fettleibigkeit wurden beide mit einer beeinträchtigten männlichen Fruchtbarkeit in Verbindung gebracht und oft als potenziell vermeidbare Faktoren angesprochen. Eine ausführlichere Übersicht über die Auswirkungen von Sport und körperlicher Aktivität auf die männliche Fruchtbarkeit ist in dieser Sonderausgabe enthalten. Die Rolle anderer ungesunder Lebensstile wie Rauchen und Alkoholkonsum sowie von Umweltstressoren für die allgemeine Gesundheit ist allgemein anerkannt, ihre Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit sind jedoch weniger bekannt. In der Tat kann die reproduktive Gesundheit von Männern ein empfindlicher Marker für Umweltverschmutzung und Umwelteinflüsse sein. Aus ethischen Gründen sind interventionelle Studien zu den Auswirkungen des Tabakkonsums, des Rauchens aus zweiter Hand, des Drogenmissbrauchs in der Freizeit und des Alkoholkonsums beim Menschen im Allgemeinen nicht durchführbar. Die überwiegende Mehrheit der Studien zu diesen Themen ist daher retrospektiv. Leider führt dies zu einer Vielzahl von Störfaktoren, für die die Kontrolle begrenzt ist. Eine Teillösung stammt aus Tierversuchen; Die Exposition in diesen Modellen ist jedoch signifikant höher als beim Menschen und sollte daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Um eine aktuelle und zuverlässige Referenz in Bezug auf die mögliche Rolle von zu liefern Alkohol, Tabak und Freizeitdrogen zur männlichen Fruchtbarkeit haben wir eine gründliche Überprüfung der vorhandenen Literatur durchgeführt und alle erforderlichen Daten gesammelt.

Ursachen für männliche Unfruchtbarkeit

Die Unfruchtbarkeit von Paaren wird durch das Versagen von definiert Erreichen Sie eine Schwangerschaft nach mindestens 12 Monaten regelmäßigen, ungeschützten Geschlechtsverkehrs. Andererseits ist es schwieriger, eine passende Definition für männliche Unfruchtbarkeit zu finden: Die Diagnose basiert traditionell auf Ergebnissen der Samenanalyse im Vergleich zu den Referenzwerten der Weltgesundheitsorganisation.

Eine erfolgreiche Spermatogenese ist das Ergebnis der komplexe Wechselwirkung zwischen endokrinen, parakrinen und autokrinen Faktoren. Es ist nicht überraschend, dass mehrere erworbene und angeborene Erkrankungen die Feinmechanismen der Spermatogenese beeinträchtigen können (Tabelle 1). Erworbenes Hodenversagen, wie es häufig nach Hodentorsion, Orchitis oder Verabreichung einer zytotoxischen Behandlung beobachtet wird, ist häufig mit Azoospermie verbunden. Varikozele, Hodentrauma und Medikamente können die Fruchtbarkeit beeinträchtigen, obwohl in den meisten Fällen die Spermatogenese in geringerem Maße beeinträchtigt ist. Genetische Anomalien wie das Klinefelter-Syndrom oder Mikrodeletionen in der AZF-Region (Azoospermiefaktor) auf dem menschlichen männlichen Y-Chromosom manifestieren sich normalerweise mit Azoospermie; Es werden jedoch kleine Nukleotidpolymorphismen als mögliche Ursache für „idiopathische“ Oligoazoospermie untersucht. Trotz der jüngsten Entdeckungen in Bezug auf die Genetik der männlichen Unfruchtbarkeit sind die meisten Ursachen für Oligozoospermie bis heute unbekannt.

Das Alter ist signifikant mit einer Abnahme der Samenqualität verbunden, vermutlich aufgrund fortgesetzter Replikationen aus mutierten spermatogonialen Stammzellen. DNA-Fragmentierung und Chromatinkondensation könnten auch eine Rolle bei der Pathogenese der männlichen Unfruchtbarkeit spielen. Unter den nicht genetischen Ursachen der männlichen Unfruchtbarkeit oxidativ Stress, der aus einer übertriebenen Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) resultiert, ist möglicherweise der bekannteste Faktor. ROS werden für die Kapazität, die Akrosomenreaktion und letztendlich die Befruchtung benötigt, jedoch eine verringerte Clearance und übermäßige Produkte on sind sowohl in der Lage, DNA-Schäden als auch eine fehlerhafte Membranintegrität in Spermien zu induzieren, was zu einem verringerten Fruchtbarkeitspotential führt. Sperma von fruchtbaren Männern hat eine wirksamere antioxidative Kapazität als das von unfruchtbaren Männern; Darüber hinaus produzieren unreife teratozoospermische Formen relativ mehr ROS als normale, reife Spermien. Entzündungsprozesse und Gefäßerkrankungen, einschließlich Varikozele, können angeblich die ROS-Produktion erhöhen: Eine gründliche Bewertung zur Beurteilung des Vorhandenseins prädisponierender Zustände ist bei der Bewertung eines unfruchtbaren Mannes obligatorisch.

Tabakrauchen und männliche Fruchtbarkeit

Mehr als 60% der nichtübertragbaren Krankheiten zählen das Rauchen zu ihren Risikofaktoren, und jedes Jahr sind mehr als sechs Millionen Todesfälle auf Tabakkonsum und Rauch aus zweiter Hand zurückzuführen . Trotz der wachsenden Zahl von Beweisen, die seine schädlichen Auswirkungen belegen, ist Rauchen immer noch ein weit verbreitetes Phänomen, wie jüngste Berichte der Weltgesundheitsorganisation belegen. Mehr als ein Drittel aller männlichen Erwachsenen weltweit konsumieren Tabak. In ähnlicher Weise rauchen ungefähr 30% der Frauen im gebärfähigen Alter Zigaretten. In Bezug auf den Tabakkonsum ist Europa nach wie vor der führende Kontinent, während die Raucherquoten in den USA in den letzten Jahren allmählich zurückgegangen sind.

Klinische Studien

Die schädlichen Auswirkungen des Rauchens auf die Fruchtbarkeit haben sich ausgewirkt seit 1983 beschrieben: Olsen und Kollegen identifizierten den Tabakkonsum als eine der Ursachen für ansonsten ungeklärte Unfruchtbarkeit bei mehr als 1000 Frauen. Bis heute wurden im Tabakrauch mehr als 4700 verschiedene Chemikalien identifiziert, von Schwermetallen über polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe bis hin zu mutagenen Chemikalien. Es wurde über einen signifikanten Zusammenhang zwischen den Bleispiegeln im Samenplasma und der Schätzung des lebenslangen Rauchens berichtet. Ebenso wird Rauchen als häufigste Quelle für die Exposition gegenüber Blei und Cadmium angesehen. Einige Metallmikronährstoffe, die an der Pathogenese von oxidativem Stress und männlicher Unfruchtbarkeit beteiligt sind, einschließlich Arsen und des oben genannten Cadmiums und Bleis, werden während der Verbrennung von Tabak oder Zigarettenpapier routinemäßig inhaliert. Diese Metalle haben alle mutagene Eigenschaften und sind in ähnlicher Weise mit einem erhöhten Risiko für männliche Unfruchtbarkeit verbunden, obwohl keine signifikanten Unterschiede in Samenvolumen, Konzentration und Motilität bestehen. Andererseits wurden in den letzten Jahrzehnten in vielen Studien Beeinträchtigungen der Spermienparameter beobachtet: In den meisten von ihnen wurden Veränderungen der Morphologie und eine verminderte Konzentration, Motilität und Lebensfähigkeit bei Rauchern beobachtet. In einer Metaanalyse von mehr als 2500 Männern aus fünf verschiedenen Studien wurde ein signifikanter Rückgang der Spermienkonzentrationen aktueller Raucher im Vergleich zu jenen, die noch nie geraucht hatten, beobachtet. In ähnlicher Weise haben Kunzle und Kollegen bei 2100 Männern, die sich zur Bewertung der Fruchtbarkeit vorstellten, einen signifikanten Zusammenhang zwischen Rauchen und verringerter Spermienkonzentration festgestellt.

Mechanismen, die zu einer Beeinträchtigung der Spermienparameter führen, wurden untersucht, aber es fehlen noch eindeutige Beweise. Bei starken Rauchern wurde über ultrastrukturelle Anomalien berichtet, die hauptsächlich axonemale Mikrotubuli und Schwanzveränderungen betreffen. In ähnlicher Weise beeinträchtigt das Rauchen die Akrosomenreaktion und -kapazität, zwei Prozesse, die letztendlich für die Befruchtung benötigt werden. Erhöhter oxidativer Stress wurde als möglicher Mechanismus vorgeschlagen, der zu einer Beeinträchtigung der Spermienfunktionen führt. Eine durch Zigarettenrauchen verursachte Hypoxie kann auch für eine beeinträchtigte Spermatogenese verantwortlich sein, noch dramatischer bei Patienten mit Varikozele. Die mitochondriale Aktivität und die Chromatinstruktur in menschlichen Spermien können durch mehrere Toxine beeinträchtigt werden, wodurch die Befruchtungskapazität sowohl in vivo als auch in vitro negativ beeinflusst wird.

Hypothetisch gesehen erhöht chronisches Zigarettenrauchen gleichzeitig den Leberstoffwechsel von Testosteron Induzieren einer sekretorischen Dysfunktion von Leydig- und Sertoli-Zellen. Es scheint jedoch keinen allgemeinen Konsens über die Auswirkungen des Rauchens auf die FSH- und LH-Produktion zu geben: Einige Studien haben gezeigt, dass beide Gonadotropine bei Rauchern niedriger sind, während verschiedene Forscher nach dem Tabakkonsum eine erhöhte Konzentration von LH und / oder FSH beobachtet haben. In Anbetracht aller möglichen Störfaktoren ist die Testosteronkonzentration bei Rauchern bemerkenswert schwer festzustellen: Einige Studien haben einen erhöhten Serumtestosteron- und Dehydroepiandrosteronspiegel bei Rauchern berichtet, während andere darauf hinwiesen, dass sich die mittleren Testosteronspiegel zwischen Rauchern und Nichtrauchern nicht signifikant unterscheiden.

Die American Society of Reproductive Medicine stellte 2012 fest, dass „Samenparameter und Ergebnisse von Spermienfunktionstests bei Rauchern 22% schlechter sind als bei Nichtrauchern und die Auswirkungen dosisabhängig sind“. Eine Analysestudie an insgesamt 5865 Probanden hat ergeben, dass mittelschwere und starke Raucher mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verringerte Spermienzahl und -motilität aufweisen. Es gibt Hinweise darauf, dass das Zigarettenrauchen eine signifikante Rolle für die Spermatogenese spielt, andererseits jedoch den Einfluss des Rauchens auf die männliche Fruchtbarkeit muss noch vollständig aufgeklärt werden. Ein vorbeugender Ansatz zur Bekämpfung der Unfruchtbarkeit, der auf eine Raucherentwöhnung und -reduzierung hindeutet Das Rauchen aus zweiter Hand bei Frauen und Männern sollte vorgeschlagen werden.

Experimentelle Studien

Tierstudien

Zigarettenrauchen führt zur Akkumulation von Benzo (a) Pyren (BP) und Cotinin, was letztendlich zu DNA-Schäden und testikulärer Zytotoxizität in Nagetiermodellen führt.In einer kürzlich durchgeführten Studie berichteten Esakky und Kollegen über eine signifikant verringerte Expression des Arylkohlenwasserstoffrezeptors (Ahr) und eine verstärkte Expression von Fas-, FasL-, BCL2- und aktivierten Caspase-3-Proteinen in Hoden, die Zigarettenrauchkondensat ausgesetzt waren. Die verringerte Expression von Ahr erhöht die Anfälligkeit von Keimzellen für polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, während die verbleibenden Proteine alle Apoptose über extrinsische (FAS, FASL) oder mitochondriale Prozesse (BCL, Caspase-3) induzieren. Der Tabakkonsum ist auch eng mit einer verminderten antioxidativen Aktivität verbunden, wodurch sich die Auswirkungen von oxidativem Stress verschlechtern.

Die Exposition gegenüber Zigarettenrauch beeinträchtigt auch die Aktivität von Sorbitoldehydrogenase und Lactatdehydrogenase, was die Auswirkungen auf die Spermatogenese und die Spermienreifung in widerspiegelt Ratten. Am wichtigsten ist, dass bei Ratten, die Zigarettenrauch ausgesetzt waren, histomorphologische Veränderungen der Hoden, signifikant erhöhte Anomalien der epidydimalen Spermien und DNA-Schäden der Spermien beobachtet wurden. Sowohl in In-vitro- als auch in-vivo-Studien führte Nikotin zu einer direkten Beeinträchtigung der Spermienmotilität und zur Apoptose-Induktion in Ratten-Leydig-Zellen. Mäuse, die Zigarettenrauch ausgesetzt waren, zeigten auch Veränderungen in den Zellsignalwegnetzwerken, einschließlich ERK1 / 2, Kernfaktor-κB und mehreren Proteinkinasen, die an der Spermatogenese beteiligt sind; Darüber hinaus wurden modifizierte DNA-Methylierungsmuster in der Nähe der Transkriptionsstartstellen für das PEBP1-Gen beobachtet. Die Expression von PEBP1 führt zur Produktion von Phosphatidylethanolamin-bindendem Protein 1, einem Protein, von dem gezeigt wurde, dass es mit C-Raf, MAP2K1 und MAPK1 interagiert.

Hohe Nikotindosen induzieren eine signifikante Abnahme der Spermienzahl und Motilität bei präpubertären und erwachsenen Ratten, die zunehmend steigenden Nikotinkonzentrationen ausgesetzt waren. Eine beeinträchtigte Hodenfunktion spiegelt sich auch in signifikant verringerten Testosteronspiegeln wider, obwohl, wie bereits erwähnt, immer noch unklar ist, ob diese Ergebnisse sowohl für Menschen als auch für Nagetiere gelten.

Die Raucherentwöhnung verbessert andererseits die sexuellen Indizes Gesundheit für männliche Langzeitraucher und, basierend auf Befunden in Tiermodellen, könnte die Spermienparameter verbessern. Bis heute wurden jedoch keine schlüssigen Beweise für die tatsächlichen Verbesserungen der männlichen Fertilität nach Raucherentwöhnung erhalten.

Studien am Menschen

Jüngste genomweite Studien haben Veränderungen in identifiziert das Methylierungsprofil von 95 Stellen bei Rauchern. Rauchbedingte DNA-Schäden und Methylierungsmuster werden in mehreren menschlichen Geweben beobachtet – auch in solchen, die aufgrund indirekter systemischer Exposition nicht direkt dieser ausgesetzt sind. DNA-Addukte und DNA-Schäden sind umgekehrt mit den Spermienparametern verbunden, hauptsächlich Konzentration und Motilität, und beide werden mit geringer Wahrscheinlichkeit einer Reparatur durch die Eizelle auf die Zygote übertragen. Die Fragmentierung der Spermien-DNA ist auch mit einer erhöhten Rate spontaner Abtreibungen verbunden und sollte daher bei Probanden, die sich assistierten Reproduktionstechniken unterziehen, sorgfältig untersucht werden. Oxidative DNA-Schäden und höhere Cadmiumspiegel infolge des Tabakkonsums sind in ähnlicher Weise mit einer beeinträchtigten Fruchtbarkeit verbunden, was zu einer längeren Schwangerschaftszeit für Paare führt.

Rauchen verringert auch die Aktivität der Spermienkreatinkinase, wodurch die Motilität der Spermien und die Energiehomöostase beeinträchtigt werden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Nikotin, Cotinin und Cadmium mögliche Schuldige sind. In vivo scheinen sowohl die Rauchdauer als auch die Menge der pro Tag gerauchten Zigaretten in der Lage zu sein, die Kreatinkinaseaktivität in Spermien zu verringern.

Alkoholkonsum und männliche Fruchtbarkeit

Klinische und experimentelle Studien haben den Alkoholkonsum untersucht Als potenzieller Risikofaktor für männliche Unfruchtbarkeit, der einen direkten Einfluss sowohl auf den Testosteronstoffwechsel als auch auf die Spermatogenese hat.

Klinische Studien

Der Zusammenhang zwischen Alkohol und Fruchtbarkeit wurde 1985 erstmals untersucht . Die Analyse von Samenflüssigkeitsproben und die hormonelle Bewertung von 20 Männern mit Alkoholabhängigkeitssyndrom ergab eine signifikante Abnahme des Testosteronspiegels, des Samenflüssigkeitsvolumens und der Spermienkonzentration bei chronischen Alkoholikern als bei Kontrollpersonen. Anschließend zeigte eine prospektive Autopsiestudie, dass ein signifikanter Prozentsatz der starken Trinker (52,3%) einen teilweisen oder vollständigen spermatogenen Stillstand aufwies und dass das mittlere Hodengewicht der starken Trinker im Vergleich zu den Kontrollen geringfügig, aber signifikant niedriger war. Muthusami et al. Fanden 2005 bei chronischen Alkoholikern einen signifikanten Anstieg der FSH-, LH- und E2-Spiegel, während Testosteron signifikant abnahm. Das Samenvolumen, die Spermienzahl, die Motilität und die Anzahl der morphologisch normalen Spermien waren signifikant verringert. Im Jahr 2011 ergab eine Metaanalyse mit 57 Studien und 29.914 Probanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen Alkohol, Samenvolumen, Spermienmorphologie und Spermienmotilität.

Daher scheint sich chronischer und übermäßiger Alkoholkonsum nachteilig auf Männer auszuwirken Fortpflanzungshormone und auf die Samenqualität.Umgekehrt wird der Effekt eines moderaten Alkoholkonsums immer noch diskutiert.

Eine Querschnittsstudie von Jensen et al. bei 8344 deuten gesunde Männer darauf hin, dass ein moderater Alkoholkonsum (mittlere wöchentliche Aufnahme 8 Einheiten) nicht nachteilig mit der Samenqualität bei gesunden Männern verbunden ist, wohingegen dies mit einem höheren Testosteronspiegel im Serum verbunden war. Darüber hinaus scheint der chronische Alkoholkonsum die Fruchtbarkeit stärker zu beeinflussen als der akute Alkoholkonsum. Hansen et al. bewertete den Zusammenhang zwischen den letzten 5 Tagen des Alkoholkonsums, der Samenqualität und den Fortpflanzungshormonen in einer Querschnittsstudie unter 347 Männern. Alkoholkonsum war mit einer Beeinträchtigung der meisten Sameneigenschaften verbunden, jedoch ohne ein kohärentes Dosis-Wirkungs-Muster. Es gab eine Tendenz zu niedrigeren Sameneigenschaften bei höherem Alkoholkonsum in den letzten 5 Tagen und eine hormonelle Verschiebung zu einem höheren Östradiol / Testosteron-Verhältnis. Die Bedeutung des Zeitpunkts des Alkoholkonsums wurde auch von Condorelli et al. Die Autoren bewerteten retrospektiv die Samen- und Hormonparameter moderater Alkoholkonsumenten und verglichen gelegentliche Trinker mit täglichen Trinkern. Innerhalb jeder Gruppe wurde ein weiterer Vergleich zwischen den fruchtbaren Probanden (Schwangerschaft in den letzten 12 Monaten) und den unfruchtbaren Patienten (keine Anzeichen einer Schwangerschaft oder Befruchtung für mindestens 12 Monate) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass unfruchtbare Patienten, die zur Gruppe der „täglichen Trinker“ gehören, eine Samenqualität und hormonelle Eigenschaften aufweisen, die im Vergleich zu den anderen Gruppen signifikant schlechter sind. Die Zeit bis zur Schwangerschaft war bei Paaren, bei denen der männliche Partner wöchentlich mehr als 20 Einheiten Alkohol konsumierte, signifikant länger, aber es fehlt stark an Literatur über einen moderateren Konsum alkoholischer Getränke.

Die Mechanismen Die dem Fruchtbarkeitsschaden zugrunde liegenden Schäden sind noch nicht vollständig geklärt. Close und Kollegen berichteten, dass derzeitige Konsumenten von starkem Alkohol im Vergleich zu Nichtkonsumenten signifikant höhere Leukozytenkonzentrationen in der Samenflüssigkeit aufweisen. Nach der Kontrolle früherer sexuell übertragbarer Krankheiten und der Exposition gegenüber mehreren Substanzen in einem multivariaten Modell hatten Alkoholkonsumenten nur einen Trend zu erhöhten Leukozyten in der Samenflüssigkeit. Einige Autoren stellten die Hypothese auf, dass auch der Alkoholkonsum von Müttern während der Schwangerschaft die Samenqualität bei männlichen Nachkommen beeinflussen kann. Aus einer Kohorte dänischer schwangerer Frauen, die 1984–1987 gegründet wurde, wurden 347 junge erwachsene Söhne für eine Folgestudie ausgewählt, die 2005–2006 durchgeführt wurde. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Spermienkonzentration mit zunehmender vorgeburtlicher Alkoholexposition abnahm. Es wurden keine Assoziationen für die Spermienmotilität, die Spermienmorphologie oder eines der Fortpflanzungshormone, einschließlich Testosteron, gefunden.

Experimentelle Studien

Tierstudien

Alkoholkonsum hat häufig stattgefunden wurde mit einem Anstieg der β-Endorphinspiegel in Verbindung gebracht, der an Hodenschäden beteiligt sein könnte und eine Spermienapoptose induziert. 1999 zeigten Yin und Kollegen, dass Morphin die Expression des Proteins Fas (auch bekannt als CD95 oder APO-1) induziert, eines Rezeptors auf der Zelloberfläche, der den Selbstmord der Zelle durch Apoptose auslöst, wenn sie an ihren Liganden FasL bindet. Darüber hinaus zeigte eine experimentelle Studie, dass die Behandlung mit Naloxon und Naltrexon bei erwachsenen und pubertären männlichen Ratten eine alkoholinduzierte Testosteronhemmung verhindern kann.

Apoptose ist einer der verantwortlichen Faktoren für spermatozoale Chromatinstörungen. Mehrere Studien zeigten, dass der Ethanolkonsum die Kernreife und die DNA-Integrität von Spermatozoen stört. Talebi und Kollegen untersuchten die Auswirkung des Ethanolverbrauchs auf die Spermienparameter und die Chromatinintegrität von Spermatozoen, die aus Cauda epididymis von Ratten abgesaugt wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass die Spermien-progressive und nicht-progressive Motilität von Ratten, die Ethanol konsumieren, im Vergleich zu Kontrolltieren und eine Veränderung der Kernreife und der DNA-Integrität signifikant verringert war. Daher erfahren spermatogene Zellen eine Apoptose, wenn sie mit Ethanol behandelt werden, aber die Mechanismus bleiben unklar. In der Studie von Jana und Kollegen induzierte die intraperitoneale Injektion von Ethanol den apoptotischen spermatogenen Zelltod mit einer Abnahme des Plasmas und des intra-testikulären Testosterons bei erwachsenen männlichen Mäusen. In dieser Studie ergab die Western-Blot-Analyse, dass eine wiederholte Ethanolbehandlung die Expression von steroidogenem akutem regulatorischem Protein (StAR), 3b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3b-HSD) und 17b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (17b-HSD) verringerte; erhöhte die Expression von aktiver Caspase-3, p53, Fas und Fas-L; und führte zu einer Hochregulierung des Bax / Bcl-2-Verhältnisses und einer Translokation von Cytochrom c von Mitochondrien zu Cytosol im Hoden.Darüber hinaus führte eine wiederholte Ethanolbehandlung zu einer Hochregulierung der Caspase-3-, p53-, Fas- und Fas-L-Transkripte; Zunahme der Caspase-3- und Caspase-8-Aktivitäten; Verminderung der 3b-HSD-, 17b-HSD- und GPx-Aktivitäten; Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials zusammen mit der ROS-Erzeugung und dem Abbau des Glutathionpools im Hodengewebe.

Studien am Menschen

Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) sind allgegenwärtige Schadstoffe in der Umwelt. die in der Lage sind, DNA-Addukte zu bilden, wenn sie zu DNA-reaktiven Metaboliten aktiviert werden. Die Messung von DNA-Addukten ist ein weit verbreiteter Marker für DNA-Schäden, die durch Umweltschadstoffe verursacht werden. Gaspari und Kollegen bewerteten Daten zu (PAH) -DNA-Addukten bei 182 Männern mit morphologischen Anomalien in den Spermien und stellten fest, dass ein signifikanter negativer Zusammenhang zwischen dem täglichen Alkoholkonsum und PAH-DNA-Addukten in Spermien bestand. In ähnlicher Weise berichteten Rossi und Kollegen, dass ein erhöhter Alkoholkonsum mit einem Versagen der Befruchtung und einer Verringerung der Lebendgeburtenrate verbunden war, wobei die Anzahl der Paare, bei denen beide Partner mehr als 4 Einheiten pro Woche tranken, um 21% zurückging. Im Gegenteil, in der Studie von Horak et al. Wurde keine Korrelation zwischen Alkohol- und Spermien-DNA-Addukten gefunden. Schließlich bewertete Loft das Ausmaß der oxidativen DNA-Schädigung in Bezug auf 7-Hydro-8-oxo-20-desoxyguanosin (8-oxodG) in Spermien-DNA unter 225 Planern der ersten Schwangerschaft, und das Niveau von 8-OxodG war nicht signifikant mit dem Verbrauch verbunden von Alkohol.

Schließlich kann der genetische Hintergrund den Einfluss von Alkohol auf die Spermatogenese modulieren. Der Glutathion-S-Transferase (GST) -M1-Genotyp kann mit einer größeren Anfälligkeit verbunden sein, über einen direkten Mechanismus auf Hodenebene alkoholinduzierte Spermatogenese-Störungen zu entwickeln. Eine Autopsiestudie mit 271 Probanden zeigte, dass 48% der 50 mäßig trinkenden Männer einen teilweisen und 10% einen vollständigen spermatogenen Stillstand hatten. Von den 21 Männern mit normaler Spermatogenese hatten 42,9% einen GST M1-Genotyp mit einer ähnlichen Häufigkeit wie bei Männern mit teilweisem oder vollständigem spermatogenem Stillstand (44,8%). Unter den 212 stark trinkenden Männern hatten 21,2% der Probanden eine normale Spermatogenese, 36,3% einen partiellen spermatogenen Stillstand, 38,2% einen vollständigen spermatogenen Stillstand und 4,2% ein Sertoli-Zell-Only-Syndrom. Interessanterweise hatten 27 der 45 starken Trinker mit normaler Spermatogenese (60%) den GST M1-Genotyp. Die Feststellung, dass > 20% der starken Trinker eine normale Spermatogenese hatten, legt nahe, dass der GST M1-Genotyp eine schützende Wirkung auf alkoholinduzierte Spermatogenese-Störungen ausübt.

Drogenabhängigkeit und männliche Fruchtbarkeit

Bis zu fast jeder vierte Mann unter 35 Jahren nimmt Freizeitdrogen ein. Mehrere Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente die menschliche Fortpflanzung beeinträchtigen könnten. Es wurde gezeigt, dass das Rauchen von Cannabis die männliche Fruchtbarkeit negativ beeinflusst, was sich auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, die Spermatogenese und die Spermienfunktion auswirkt, da Cannabinoidrezeptoren in der vorderen Hypophyse, in Leydig-Zellen, in Sertoli-Zellen und in Hodengeweben exprimiert werden. In ähnlicher Weise wurden negative Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Probanden berichtet, die Kokain, MDMA (Ecstasy) und Opioide konsumierten. Kokainkonsum wurde mit anderen Risikoverhaltensweisen wie Tabakrauchen und sexuell übertragbaren Krankheiten in Verbindung gebracht und kann zu Apoptose der Hodenzellen führen. Opioide wirken auf die HPG-Achse und führen möglicherweise zu einem hypogonadalen Hypogonadismus. DNA-Schäden und tubuläre Degeneration wurden bei mit MDMA behandelten Ratten beschrieben. Die Prävention männlicher Unfruchtbarkeit könnte erreicht werden, indem die Folgen der „illegalen Drogenepidemie“ identifiziert und angegangen werden.

Klinische Studien

In der Literatur sind die Daten des Menschen zu Hormonspiegeln nach Marihuana-Exposition widersprüchlich In Bezug auf Tierstudien könnte es möglich sein, dass der Konsum von Cannabis den luteinisierenden Hormon- und Testosteronspiegel im Serum senkt, aber in klinischen Studien fehlt eine eindeutige Interpretation.

Eine Studie von Kolodny et al. An 20 Männern, die Marihuana konsumierten zeigten chronisch signifikant niedrigere Plasma-Testosteronspiegel in dieser Gruppe als in der Kontrollgruppe. Verringertes Testosteron war dosisabhängig. Der Verzicht auf Marihuana-Konsum oder die Stimulation mit humanem Choriongonadotropin während des fortgesetzten Marihuana-Konsums führte zu einem deutlichen Anstieg des Testosterons. Diese Ergebnisse wurden später erzielt Bei 66 Männern hatte weder die chronische noch die akute Aufnahme von Marihuana einen signifikanten Einfluss auf den Testosteronspiegel im Plasma, sondern auch auf Probanden, die trank Cannabis als Tee waren enthalten. In einer Studie mit 27 Männern wurden während und nach der Rauchperiode keine statistisch signifikanten Veränderungen der Testosteronspiegel im Plasma im Vergleich zu den Basiswerten vor dem Rauchen beobachtet. Bei vier gesunden Männern senkte das Rauchen von Cannabis die Plasma-LH signifikant, während das Cortisol signifikant anstieg. Im Gegenteil, in der Studie von Gundersen et al.Bei 1215 gesunden dänischen jungen Männern, von denen 45% in den letzten 3 Monaten Marihuana geraucht hatten, war der Marihuanakonsum mit einem Anstieg des Serumtestosterons auf das gleiche Niveau wie beim Zigarettenrauchen verbunden.

Umgekehrt in Bezug auf die Wirkung von Cannabis In Bezug auf die Spermatogenese zeigten klinische Studien einen Einfluss auf Volumen, Zahlenmorphologie, Motilität und Befruchtungskapazität.

In der Studie von Gundersen et al. Es wurde festgestellt, dass der regelmäßige Gebrauch von Marihuana mit einer Beeinträchtigung der Samenqualität verbunden ist, während der unregelmäßige Gebrauch irrelevant zu sein scheint. Eine Studie von Hembree et al. zeigten einen Zusammenhang zwischen Marihuanakonsum und verminderter Spermienzahl, der in der folgenden 4-wöchigen Erholungsphase anhielt. Diese Daten wurden auch durch eine Fallstudie an einem Multidrug-Süchtigen bestätigt, in der Samenanomalien vor und 2 Jahre nach Beendigung des Missbrauchs festgestellt wurden. In einer kürzlich durchgeführten unübertroffenen Fallstudie mit 1700 Teilnehmern wurde eindeutig berichtet, dass die Exposition gegenüber Cannabis ein Risikofaktor für eine schlechte Spermienmorphologie ist. Nur eine Studie an 159 Männern, die eine Unfruchtbarkeitsklinik besuchten, zeigte eine positive Korrelation zwischen dem Marihuanakonsum und dem Prozentsatz an beweglichen Spermien.

Es gibt keine Studien zur Wirkung von Cannabis auf die Fortpflanzungsorgane von Männern. Nur Kolodny et al. berichteten über keine Veränderung der Hodengröße und -struktur bei chronischen Marihuanakonsumenten. Die unterschiedlichen Ergebnisse dieser Berichte können teilweise auf das Studiendesign, die Einnahme anderer pharmakologischer Wirkstoffe wie Betäubungsmittel, Alkohol und Zigarettenrauchen zurückzuführen sein.

Die Aufnahme von Kokain während der Schwangerschaft beeinflusst die Entwicklung des Fötus erheblich. Über die Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit ist jedoch wenig bekannt. Gleiches gilt für MDMA (Ecstasy): Tiermodelle könnten helfen, die spezifischen Auswirkungen beider Substanzen auf die männliche Fruchtbarkeit zu verstehen. Bracken et al. berichteten über einen erhöhten Kokainkonsum bei Probanden mit geringerer Spermienzahl und Motilität; Samplaski et al. In jüngerer Zeit wurde vermutet, dass die höheren Raten von gleichzeitigem Drogenmissbrauch, Tabakkonsum und Infektionen bei Kokainkonsumenten zu voreingenommenen Ergebnissen führen könnten.

Opioide wirken auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse, indem sie die Pulsatilität der GnRH-Sekretion hemmen: das Ergebnis Die Unterdrückung der FSH- und LH-Freisetzung führt folglich zu einer beeinträchtigten Spermatogenese und verringerten Testosteronkonzentrationen. Vuong et al. führten eine ausführliche Überprüfung der Auswirkungen von Opioiden auf endokrine Parameter durch und kamen zu dem Schluss, dass trotz konkreter Hinweise auf einen Opioid-induzierten Hypogonadismus immer noch unzureichende Informationen über die Langzeiteffekte von Opioiden in Bezug auf die Fertilität vorliegen. Jüngste Berichte legen nahe, dass sowohl die Spermienkonzentration als auch die Qualität bei Opioidabhängigen beeinträchtigt sind: Bei süchtigen Männern wurden im Vergleich zu altersentsprechenden gesunden Freiwilligen erhöhte Raten der DNA-Fragmentierung und eine verringerte Expression von katalase- und Superoxiddismutase-ähnlicher Aktivität beobachtet.

Experimentelle Studien

Tierstudien

Akute Behandlungen mit Cannabinoiden können die Befruchtungskapazität von Seeigelspermien verringern. In Nagetierstudien verursachten hohe THC-Dosen einen leichten Anstieg abnormal gebildeter Spermien. Darüber hinaus störte eine langfristige Cannabinoidexposition bei männlichen Mäusen die Spermatogenese und induzierte Aberrationen in der Spermienmorphologie. Wenger und Kollegen zeigten, dass THC die LH-Freisetzung in der Hypophyse verändert, indem es die Freisetzung von LHRH hemmt und THC in den dritten Hirnventrikel injiziert von männlichen Ratten. Smith et al. fanden eine signifikante Abnahme der Testosteronkonzentration im Serum nach akuten THC-Dosen bei Rhesusaffen. Eine Studie an erwachsenen männlichen Mäusen zeigte regressive Veränderungen in den Hoden und unterdrückte die Spermienzahl, Lebensfähigkeit und Motilität, die durch die chronische Aufnahme von Bhang verursacht wurden. Die Aufnahme von Bhang verursachte auch einen signifikanten Abfall des zirkulierenden Testosteronspiegels aufgrund eines Rückgangs der testikulären 3b-HSD-Enzymaktivität, einer signifikanten Variation der CB1- und CB2-Rezeptoren und der FAAH-Proteinspiegel (Fettsäureamidhydrolase) in Hoden von Mäusen, die Bhang ausgesetzt waren. Schließlich reduzierte die wiederholte subkutane Verabreichung von Cannabisextrakt und Delta-9-Tetrahydrocannabinol den Fructose- und Zitronensäuregehalt der männlichen Fortpflanzungsorgane von präpubertären sowie erwachsenen Albino-Ratten in dosisabhängiger Weise im Hoden, in der Prostata sowie im Nebenhoden signifikant

Die Auswirkungen von Kokain und MDMA auf die Fruchtbarkeit wurden in Tiermodellen untersucht: Bei Nagetieren kann Kokain eine verlängerte Vasokonstriktion der testikulären Blutgefäße induzieren, was zu ischämischen Verletzungen und Reperfusionsverletzungen führt. Im Jahr 1996 haben George et al. berichteten, dass bei Ratten eine langfristige Exposition gegenüber Kokain zu einem verringerten Durchmesser der Samenkanälchen und in ähnlicher Weise zu einer verringerten Anzahl von Gesamtkeimzellen führte. In jüngerer Zeit wurde bei Mäusen nach chronischer Verabreichung von Kokain ein erhöhter oxidativer Stress beobachtet, was auf einen möglichen Mechanismus für Hodenschäden hindeutet. Ähnliche Ergebnisse wurden für Ecstasy und Opioide berichtet: Barenys et al.beschrieben signifikant verringerte Spermienkonzentration und -motilität zusammen mit erhöhten Raten von DNA-Schäden und tubulärer Degeneration bei Ratten, die mit unterschiedlichen Dosierungen von MDMA behandelt wurden, und ähnliche Befunde wurden bei Mäusen beschrieben, die entweder mit Tramadol oder Morphin behandelt wurden.

Studien am Menschen

Whan et al. untersuchten die Auswirkungen von Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) auf die Funktion menschlicher Spermien in vitro. Sowohl die therapeutischen als auch die Erholungswerte von THC bestimmten eine dosisabhängige Verringerung der Spermienmotilität und der spontanen Akrosomenreaktionen. Nachfolgende Studien bestätigten diese Ergebnisse, aber der Mechanismus blieb immer noch nicht vollständig verstanden. Morgan et al. untersuchten die Auswirkungen von WIN 55,212-2, einem CB1-Cannabinoidrezeptoragonisten, und D9-Tetrahydracannabinol (D9-THC) auf die ATP-Spiegel und die Motilität von Mausspermien in vitro. Hohe Konzentrationen von WIN 55,212-2 oder D9-THC hemmen die ATP-Produktion in Spermien; Dieser Effekt von WIN 55,212-2 ist vom CB1-Rezeptor abhängig, der von D9-THC jedoch nicht