Introduzione

La neuropatia periferica indotta da chemioterapia (CIPN) è una comune effetto avverso di molti farmaci antitumorali, come analoghi del platino, antitubuline (p. es., taxani e alcaloidi della vinca), bortezomib e talidomide.1 Può presentarsi come sintomi sensoriali alle mani e / o ai piedi, tipicamente in un “guanto da calza” pattern; dolore, intorpidimento o formicolio; o sintomi motori, manifestati come debolezza, deficit dei nervi cranici o neuropatia autonomica.2 In una recente meta-analisi di 31 studi CIPN che hanno coinvolto 4179 pazienti, la prevalenza aggregata di CIPN era del 48% .3 Entro il primo mese dal completamento della chemioterapia, la prevalenza di CIPN era del 68,1%; dopo 6 o più mesi dal completamento della chemioterapia, la prevalenza di CIPN è scesa al 30,0% .3 Il decorso della CIPN può essere imprevedibile e sebbene alcuni sintomi possano migliorare con tempo, altri possono persistere o peggiorare a causa di danni permanenti ai nervi. 1 Esistono dati limitati sulla storia naturale del CIPN nei sopravvissuti al cancro a lungo termine, che sono oltre 1 anno dal completamento della chemioterapia. Le pazienti con cancro al seno, che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di taxani, hanno manifestato sintomi di neuropatia fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento, 4 e le pazienti con cancro del colon che ricevevano chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino hanno manifestato intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi fino a 6 anni dall’inizio trattamento.5

Una delle sfide nella gestione e nella prevenzione della CIPN è che l’esatta fisiopatologia non è ben compresa. I meccanismi ipotizzati della neuropatia indotta da taxani includono l’interruzione della struttura dei microtubuli assonali e un deficit nell’apporto di energia assonale dall’effetto tossico della chemioterapia sui mitocondri nei neuroni afferenti primari.2,6 Si ritiene che il CIPN dovuto alla terapia con alcaloidi della vinca sia dovuto alle alterazioni nel citoscheletro neuronale che causano la degenerazione assonale.2,6 Si ritiene che gli agenti del platino causino CIPN esercitando danni nel ganglio della radice dorsale attraverso la disfunzione mitocondriale e l’apoptosi neuronale, sia per reticolazione del DNA che per stress ossidativo.2,6

Nonostante le indagini che hanno portato a ipotesi di diversi meccanismi di CIPN, nessuno ha portato a interventi terapeutici clinicamente rilevanti.7 Diversi studi hanno tentato di identificare i fattori di rischio per lo sviluppo di CIPN, che variano anche con diversi agenti chemioterapici. Alcuni dei fattori clinici implicati nello sviluppo di CIPN includono la neuropatia al basale, 8,9 la presenza di diabete, 9 storia di fumo, 10 e diminuzione della clearance della creatinina.10 Inoltre, vi è interesse per la farmacogenomica e l’identificazione dei geni che possono svolgere un ruolo nello sviluppo di CIPN. Sebbene siano stati studiati numerosi geni, come GSTP1, CYP2C8 e AGXT, non sono stati ottenuti risultati conclusivi.11

Una delle implicazioni cliniche del CIPN è che i sintomi possono provocare la riduzione della dose del trattamento o l’interruzione del trattamento. , che in ultima analisi può influire sulla sopravvivenza globale.2 In uno studio retrospettivo in una singola istituzione su 123 pazienti con cancro al seno che ricevevano regimi chemioterapici adiuvanti o neoadiuvanti a base di taxani, il 17% ha ricevuto riduzioni della dose di chemioterapia specificamente a causa del CIPN che si è sviluppato durante il trattamento.12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} Inoltre, per i sopravvissuti al cancro, i sintomi CIPN possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita.1,7,13

Questo articolo di revisione discuterà i metodi utilizzati per valutare CIPN e rivedere le prove indagando sulla sua gestione. L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha recentemente pubblicato una revisione sistematica di 48 studi randomizzati controllati che forniscono linee guida sulla prevenzione e sugli approcci terapeutici al CIPN, che saranno riassunte qui.14

Valutazione del CIPN

Sono disponibili diversi metodi per valutare il CIPN; tuttavia, non vi è consenso sul metodo migliore. Ci sono valutazioni oggettive, come esami clinici o neurofisiologici, e valutazioni soggettive, come la scala di classificazione National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) e le misure di outcome riferite dai pazienti. Anche altre cause di neuropatia (ad esempio, neuropatia diabetica) dovrebbero essere considerate in un paziente con sintomi.

Le valutazioni oggettive possono essere invasive o non invasive. I metodi non invasivi per valutare il CIPN includono la valutazione neurologica all’esame fisico per identificare i deficit sensoriali e motori e la misurazione della sensazione di vibrazione.1 Gli studi sulla conduzione nervosa sono un metodo invasivo e in genere rivelano una riduzione dell’ampiezza dei potenziali d’azione dei nervi sensoriali (SNAP) .2 Tuttavia, questa procedura può causare disagio al paziente senza fornire ulteriori informazioni cliniche.1 Inoltre, gli studi sulla conduzione nervosa rilevano anomalie nelle fibre nervose di grande diametro, non nelle fibre di piccole dimensioni che sono coinvolte nella CIPN dolorosa.1

NCI-CTCAE versione 4.03 è un metodo soggettivo per valutare CIPN: viene eseguito da un operatore sanitario, che classifica gli eventi avversi che includono neuropatia periferica sensoriale o motoria, disestesia, parestesia e nevralgia su una scala da 1 a 5, a seconda della gravità.15 Il vantaggio dell’NCI-CTCAE è che la valutazione è rapida e facile da eseguire per i fornitori.16 Tuttavia, è limitata dalla soggettività dell’interpretazione; mancanza di dettagli sulla posizione, il tipo e la gravità del danno; e un intervallo di punteggio ristretto.1

Esistono diverse misure di outcome riferite dai pazienti che possono essere utilizzate per valutare CIPN, e vi sono prove che queste misure sono più accurate e sensibili nel riportare i sintomi dei pazienti rispetto a tali misurazioni riportate dai medici come NCI-CTCAE.4,17 Postma et al18 hanno sviluppato una sottoscala CIPN come parte del Questionario sulla qualità della vita 30 (QLQ-30) dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC), il QLQ-CIPN20 modulo. Lo strumento contiene 20 domande che valutano i sintomi sensoriali, motori e autonomici ed è stato convalidato come strumento di valutazione per CIPN.19 Un’altra indagine sui pazienti utilizzata per valutare CIPN è la valutazione funzionale

Applicazione pratica

• Il CIPN è un effetto avverso comune di diversi agenti chemioterapici che possono influenzare la qualità della vita del paziente e l’aderenza al trattamento del cancro.
• Sebbene esistano molti metodi per valutare e classificare il CIPN, non è stato stabilito un metodo standardizzato.
• Duloxetina è l’unico intervento con efficacia per il trattamento del CIPN dimostrata da uno studio randomizzato, studio in doppio cieco, controllato con placebo.

questionario sul gruppo di terapia del cancro / oncologia ginecologica-neurotossicità (FACT / GOG-Ntx ).20 Questo strumento convalidato e affidabile utilizza 11 domande per valutare la gravità della neuropatia e il suo impatto sulla qualità della vita del paziente.

Scale composite che combinano i Sono disponibili anche misure oggettive nvasive e non invasive, così come misure soggettive, con la scala più frequentemente utilizzata è il punteggio di neuropatia totale (TNS) .1,21 Il TNS include misure soggettive dei sintomi sensoriali, motorie e autonome valutate dal fornitore; misure oggettive non invasive di sensibilità dei pin, sensibilità alle vibrazioni, forza, riflessi tendinei e test sensoriali quantitativi; e misure oggettive invasive degli studi sulla conduzione del nervo surale e peroneo21. TNS è che la somministrazione richiede tempo, richiede circa 1 ora e richiede strumentazione specializzata.16,21 Esiste una versione del TNS che non utilizza test sensoriali quantitativi, nota come scala TNS-ridotta (TNSr), e una versione che utilizza solo la valutazione clinica dei sintomi e dei segni, nota come scala TNS-clinica (TNSc ).16 Uno studio di Cavaletti et al22 ha dimostrato che il TNS e il TNSc sono più sensibili del NCI-CTCAE e forniscono una classificazione più accurata di CIPN. La sfida è come incorporare queste misure CIPN nella pratica clinica e standardizzare questo approccio in più centri.

Prevenzione del CIPN

L’ASCO recentemente pubblicato linee guida sulla prevenzione del CIPN, sulla base di una revisione sistematica di 42 studi randomizzati controllati che hanno esaminato 18 agenti, hanno rilevato che non ci sono agenti che hanno mostrato benefici coerenti e clinicamente significativi per la prevenzione del CIPN.14 Indagini su calcio / magnesio per via endovenosa per oxaliplatino indotto la neuropatia23 e la vitamina E24 orale non hanno mostrato alcun beneficio nella prevenzione del CIPN. È stato dimostrato che due agenti peggiorano la CIPN rispetto al placebo: acetil-L-carnitina (ALC) e nimodipina.25,26 L’ALC è un composto naturale che ha dimostrato di migliorare la neuropatia sensoriale e ridurre la gravità dello sviluppo della neuropatia in un ratto 27 In uno studio a braccio singolo di Bianchi et al28 su 25 pazienti con CIPN stabilito a causa di paclitaxel o cisplatino, si è verificato un miglioramento della neuropatia sensoriale e motoria con il dosaggio 3 volte al giorno di 1 g di ALC per 8 settimane con tossicità.

Tuttavia, quando studiato in un ampio studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 409 pazienti con cancro al seno che hanno iniziato la chemioterapia adiuvante a base di taxani, è stato riscontrato che l’ALC aumenta significativamente il CIPN.25 La nimodipina ha dimostrato di avere un effetto neuroprotettivo contro il cisplatino in un modello di ratto29 e, quando studiata in un piccolo studio randomizzato e controllato con placebo su 51 pazienti, ha esacerbato la neurotossicità nelle pazienti che ricevevano cisplatino per il trattamento del cancro ovarico.26

Il glutatione è un composto naturale composto da 3 aminoacidi acido glutammico, cisteina e glicina che è stato ampiamente studiato per la prevenzione del CIPN, ma con risultati contrastanti.30 Negli studi sui topi, quando il glutatione veniva somministrato con cisplatino, la concentrazione di platino nei gangli della radice dorsale era inferiore e la velocità di conduzione nervosa sensoriale diminuiva meno rispetto ai topi che ricevevano solo cisplatino.31 E ci sono stati diversi piccoli studi controllati con placebo hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa di glutatione con regimi chemioterapici a base di platino può ridurre l’incidenza della neurotossicità senza diminuire l’effetto della chemioterapia.32-35 Leal et al30 hanno studiato l’uso del glutatione con carboplatino e paclitaxel e non hanno riscontrato alcun miglioramento nei sintomi di neurotossicità, suggerendo che il glutatione potrebbe non essere d’aiuto nel CIPN indotto da taxano.

Trattamento del CIPN

Otto agenti sono stati studiati in studi randomizzati controllati per il trattamento del CIPN , ma il successo è stato limitato. Le caratteristiche ei risultati di questi studi sono riassunti nella tabella. Gli studi clinici sugli agenti antiepilettici gabapentin36 e lamotrigine37 e sugli antidepressivi nortriptilina38 e amitriptilina39 sono stati tutti negativi.

Nello studio EFFOX, 40 Durand et al hanno studiato l’EFFICACIA della venlafaxina per la prevenzione e il sollievo della neurotossicità acuta indotta da OXaliplatino. In questo piccolo studio controllato con placebo su 48 pazienti, è stato dimostrato che la venlafaxina fornisce sollievo dalla neurotossicità acuta ricorrente e riduce l’incidenza della tossicità neurosensoriale permanente cumulativa dopo il completamento del trattamento con oxaliplatino. Si pensava che il meccanismo di efficacia della venlafaxina passasse attraverso un effetto protettivo contro lo stress ossidativo indotto da oxaliplatino.40

Una miscela topica di baclofen, amitriptilina e ketamina (BAK) è stata sviluppata da Barton et al41 per il trattamento CIPN in un gruppo di pazienti che presentavano intorpidimento, formicolio o dolore associati a neuropatia periferica durante o dopo aver ricevuto chemioterapia neurotossica. I ricercatori hanno ipotizzato che poiché potrebbero esserci diversi percorsi complessi che portano al CIPN, una combinazione di farmaci con meccanismi d’azione unici ma complementari potrebbe essere utile nel trattamento. I pazienti hanno applicato il trattamento topico due volte al giorno per 4 settimane. Rispetto al placebo, il trattamento topico ha determinato un miglioramento della neuropatia motoria e una tendenza al miglioramento della neuropatia sensoriale; tuttavia, l’effetto complessivo è stato modesto.41 Gewandter42 ha studiato l’uso di amitriptilina topica e ketamina due volte al giorno per 6 settimane e non ha riscontrato una riduzione significativa del punteggio di dolore, intorpidimento o formicolio alla fine del trattamento topico.

Duloxetina è un inibitore neuronale della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina che si è dimostrato efficace nel trattamento della neuropatia diabetica.43-45 Uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, crossover controllato con placebo ha valutato l’uso di duloxetina nel trattamento di CIPN doloroso.46 Il 40% dei pazienti in questo studio ha ricevuto paclitaxel e il 59% dei pazienti ha ricevuto oxaliplatino come agente neurotossico. Lo studio ha utilizzato il Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) come misura di esito principale nei pazienti con CIPN consolidato e ha scoperto che l’uso di duloxetina ha determinato una maggiore riduzione media del dolore (scala, 0-10) di 1,06 rispetto a 0,34 nel braccio placebo (dimensione dell’effetto, 0,513; P = 0,003) .46 Sulla base dei risultati di questo studio, le linee guida di pratica clinica ASCO danno una raccomandazione moderata per l’uso di duloxetina in pazienti con cancro che hanno avuto CIPN.22

Future Directions in Treatment of CIPN

Sperimentazioni cliniche che studiano la medicina complementare e alternativa nel trattamento del CIPN, come l’agopuntura (NCT02129686) e la massoterapia ( NCT02221700), sono in corso. Alcuni piccoli studi hanno studiato l’uso della terapia Scrambler, un dispositivo che fornisce elettrostimolazione cutanea non invasiva, per trattare CIPN e hanno trovato efficacia senza tossicità.47-49 È in corso uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare la terapia Scrambler (NCT02111174) adesso. L’uso del mentolo topico per CIPN è anche oggetto di studio in uno studio randomizzato controllato con placebo (NCT01855607) dopo i risultati incoraggianti di uno studio di fase 1 che mostra un miglioramento del dolore e della funzione CIPN con un ciclo di 6 settimane di applicazione due volte al giorno di 1% di mentolo topico nelle aree colpite.50

Conclusioni

Il CIPN è una complicanza frequente del trattamento del cancro che può non solo influenzare la risposta del paziente a trattamento, a causa della necessità di riduzione della dose o interruzione, ma anche della qualità della vita. Sebbene le opzioni di trattamento e prevenzione per CIPN siano attualmente limitate, l’uso di duloxetina per CIPN doloroso può essere raccomandato sulla base dei risultati di uno studio positivo di fase 3. È anche ragionevole provare antidepressivi triciclici, gabapentin o BAK topico dopo aver discusso con il paziente le prove limitate, i rischi e i benefici.Tuttavia, i pazienti sottoposti a trattamento con agenti causali devono essere sottoposti a valutazione da parte del proprio medico curante per i sintomi CIPN, utilizzando i criteri NCI-CTCAE e l’esame clinico e forse le misure di esito riferite dai pazienti convalidate. La comprensione della fisiopatologia del CIPN e la capacità di valutare in modo accurato e coerente il CIPN sono 2 sfide principali nel trattamento del CIPN. C’è grande interesse non solo nell’indagine sugli interventi per il trattamento del CIPN, ma anche nelle indagini per meglio comprendere e caratterizzare questo effetto avverso correlato al trattamento.

Affiliazioni: i dottor Trivedi, Hershman e Crew provengono dal Dipartimento di Medicina, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY. I dottori Hershman e l’equipaggio appartengono al Dipartimento di epidemiologia, alla Mailman School of Public Health e all’Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University.
Informazioni: i dottori Trivedi, Hershman e Crew non segnalano conflitti di interesse finanziari rilevanti da divulgare.
Indirizzo per corrispondenza a: Katherine D. Crew, MD, MS, Assistant Professor of Medicine and Epidemiology, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032. Telefono: 212 -305-1732; fax: 212-305-0178; e-mail: [email protected].

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