Wprowadzenie

Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią (CIPN) jest powszechna niekorzystny wpływ wielu leków przeciwnowotworowych, takich jak analogi platyny, przeciwtubuliny (np. taksany i alkaloidy Vinca), bortezomib i talidomid.1 Może objawiać się jako objawy czuciowe w dłoniach i / lub stopach, zazwyczaj w „rękawiczkach pończochowych” wzorzec; ból, drętwienie lub mrowienie; lub objawy motoryczne objawiające się osłabieniem, ubytkami nerwów czaszkowych lub neuropatią autonomiczną.2 W niedawnej metaanalizie 31 badań CIPN obejmujących 4179 pacjentów, łączna częstość występowania CIPN wyniosła 48% .3 W ciągu pierwszego miesiąca od zakończenia chemioterapii częstość CIPN wynosiła 68,1%; po 6 lub więcej miesiącach od zakończenia chemioterapii częstość CIPN spadła do 30,0% .3 Przebieg CIPN może być nieprzewidywalny i chociaż niektóre objawy mogą ulec poprawie w czasie, inne mogą utrzymywać się lub pogarszać w wyniku trwałego uszkodzenia nerwów. 1 Istnieją ograniczone dane na temat historii naturalnej CIPN u osób długotrwale wyleczonych z raka, którzy mają więcej niż 1 rok od zakończenia chemioterapii. Pacjenci z rakiem piersi, którzy otrzymali chemioterapię uzupełniającą na bazie taksanów, mieli objawy neuropatii do 2 lat po zakończeniu leczenia, 4 a pacjenci z rakiem okrężnicy otrzymujący chemioterapię uzupełniającą na bazie oksaliplatyny mieli drętwienie lub mrowienie dłoni i stóp do 6 lat od rozpoczęcia leczenia. 5

Jednym z wyzwań w zarządzaniu i zapobieganiu CIPN jest to, że dokładna patofizjologia nie jest dobrze poznana. Hipotetyczne mechanizmy neuropatii indukowanej taksanami obejmują przerwanie struktury mikrotubul aksonów i deficyt w zaopatrzeniu aksonów w energię z toksycznego wpływu chemioterapii na mitochondria w pierwotnych neuronach aferentnych.2,6 Uważa się, że CIPN spowodowany terapią alkaloidem barwinka do zmian w cytoszkielecie neuronalnym, które powodują zwyrodnienie aksonów.2,6 Uważa się, że czynniki platynowe powodują CIPN poprzez uszkadzanie zwoju korzenia grzbietowego poprzez dysfunkcję mitochondriów i apoptozę neuronów, poprzez sieciowanie DNA lub stres oksydacyjny. 2,6

Pomimo badań prowadzących do hipotez dotyczących kilku mechanizmów CIPN, żadne z nich nie przyniosło klinicznie istotnych interwencji terapeutycznych.7 W kilku badaniach podjęto próbę identyfikacji czynników ryzyka rozwoju CIPN, które różnią się również w przypadku różnych środków chemioterapeutycznych. Niektóre z czynników klinicznych związanych z rozwojem CIPN obejmują podstawową neuropatię, 8,9 obecność cukrzycy, 9 palenie tytoniu, 10 i zmniejszony klirens kreatyniny.10 Ponadto istnieje zainteresowanie farmakogenomiką i identyfikacją genów, które mogą odgrywać rolę w rozwoju CIPN. Chociaż zbadano wiele genów, takich jak GSTP1, CYP2C8 i AGXT, nie znaleziono rozstrzygających wniosków.11

Jedną z klinicznych konsekwencji CIPN jest to, że objawy mogą skutkować zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia , co może ostatecznie wpłynąć na całkowity czas przeżycia.2 W retrospektywnym badaniu obejmującym 123 pacjentów z rakiem piersi otrzymujących chemioterapię uzupełniającą lub neoadiuwantową opartą na taksanach, 17% otrzymało zmniejszenie dawki chemioterapii, szczególnie z powodu CIPN, który rozwinął się podczas leczenia.12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} Ponadto u osób, które wyleczono z raka, objawy CIPN mogą znacząco wpłynąć na jakość życia.1,7,13

W artykule przeglądowym omówiono metody stosowane do oceny CIPN i przejrzyj badania badające jego zarządzanie. Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) opublikowało niedawno systematyczny przegląd 48 randomizowanych badań z grupą kontrolną, w których przedstawiono wytyczne dotyczące zapobiegania i leczenia CIPN, które zostaną podsumowane tutaj.14

Ocena CIPN

Istnieje kilka dostępnych metod oceny CIPN; jednak nie ma zgody co do najlepszej metody. Istnieją obiektywne oceny, takie jak badania kliniczne lub neurofizjologiczne, oraz oceny subiektywne, takie jak skala ocen National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) oraz miary wyników zgłaszane przez pacjentów. U pacjenta z objawami należy również uwzględnić inne przyczyny neuropatii (np. Neuropatię cukrzycową).

Obiektywna ocena może być inwazyjna lub nieinwazyjna. Nieinwazyjne metody oceny CIPN obejmują ocenę neurologiczną w badaniu fizykalnym w celu identyfikacji deficytów czuciowych i motorycznych oraz pomiar wrażeń wibracyjnych.1 Badania przewodnictwa nerwowego są metodą inwazyjną i zazwyczaj ujawniają zmniejszenie amplitudy potencjałów czynnościowych nerwów czuciowych (SNAP) .2 Jednak ta procedura może powodować dyskomfort u pacjenta bez dostarczania dodatkowych informacji klinicznych.1 Ponadto badania przewodnictwa nerwowego wykrywają nieprawidłowości we włóknach nerwowych o dużej średnicy, a nie we włóknach o małym rozmiarze, które są zaangażowane w bolesną CIPN.1

NCI-CTCAE wersja 4.03 to subiektywna metoda oceny CIPN: wykonywana jest przez pracownika służby zdrowia, który ocenia zdarzenia niepożądane, takie jak obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa, dysestezja, parestezja i nerwoból w skali od 1 do 5, w zależności od ciężkości.15 Zaletą NCI-CTCAE jest to, że ocena jest szybka i łatwa do wykonania przez usługodawców.16 Jest ona jednak ograniczona subiektywnością interpretacji; brak szczegółowych informacji na temat lokalizacji, rodzaju i stopnia upośledzenia; i wąski zakres punktacji.1

Istnieje kilka miar wyników zgłaszanych przez pacjentów, które można wykorzystać do oceny CIPN i istnieją dowody na to, że miary te są dokładniejsze i bardziej czułe w zgłaszaniu objawów pacjentów w porównaniu z takimi miary zgłaszane przez lekarzy, ponieważ NCI-CTCAE.4,17 Postma i wsp.18 opracowali podskalę CIPN w ramach kwestionariusza jakości życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) 30 (QLQ-30), moduł. Narzędzie zawiera 20 pytań oceniających objawy czuciowe, motoryczne i autonomiczne i zostało zatwierdzone jako narzędzie oceny CIPN.19 Kolejną ankietą wśród pacjentów wykorzystywaną do oceny CIPN jest ocena funkcjonalna.

Zastosowanie praktyczne

• CIPN jest częstym działaniem niepożądanym kilku środków chemioterapeutycznych, które mogą wpływać na jakość życia pacjentów i przestrzeganie zasad leczenia raka.
• Chociaż istnieje wiele metod oceny i oceny CIPN, nie ustalono metody znormalizowanej.
• Duloksetyna jest jedyną interwencją wykazującą skuteczność w leczeniu CIPN z randomizowanego, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie.

kwestionariusza Cancer Therapy / Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT / GOG-Ntx ).20 To sprawdzone i wiarygodne narzędzie wykorzystuje 11 pytań do oceny ciężkości neuropatii i jej wpływu na jakość życia pacjenta.

Skale złożone, które łączą Dostępne są również nwazyjne i nieinwazyjne pomiary obiektywne, jak również pomiary subiektywne, przy czym najczęściej stosowaną skalą jest Total Neuropathy Score (TNS) .1,21 TNS obejmuje subiektywne pomiary sensoryczne, motoryczne i autonomiczne oceniane przez dostawcę; nieinwazyjne obiektywne pomiary wrażliwości szpilki, wrażliwości na wibracje, siły, odruchów ścięgien i ilościowe testy sensoryczne; oraz inwazyjne obiektywne pomiary w badaniach przewodnictwa nerwu łydkowego i strzałkowego21. TNS to czasochłonne podawanie, wymagające około 1 godziny i wymagające specjalistycznego oprzyrządowania.16,21 Istnieje wersja TNS, która nie wykorzystuje ilościowych testów sensorycznych, znana jako skala z redukcją TNS (TNSr), oraz wersję, która wykorzystuje tylko kliniczną ocenę objawów i oznak, znaną jako kliniczna skala TNS (TNSc ).16 Badanie przeprowadzone przez Cavaletti i wsp.22 wykazało, że TNS i TNSc są bardziej czułe niż NCI-CTCAE i zapewniają dokładniejszą ocenę CIPN. Wyzwanie polega na tym, jak wprowadzić środki CIPN do praktyki klinicznej i ujednolicić to podejście w wielu ośrodkach.

Zapobieganie CIPN

Niedawno opublikowane ASCO Wytyczne dotyczące zapobiegania CIPN, oparte na systematycznym przeglądzie 42 randomizowanych, kontrolowanych badań, w których badano 18 leków, wykazały, że nie ma leków, które wykazałyby spójne, klinicznie znaczące korzyści w zapobieganiu CIPN.14 Badania dożylnego podawania wapnia / magnezu w leczeniu oksaliplatyny neuropatia23 i doustna witamina E24 nie wykazały korzyści w zapobieganiu CIPN. W rzeczywistości wykazano, że dwa środki pogarszają CIPN w porównaniu z placebo: acetylo-L-karnityna (ALC) i nimodypina.25,26 ALC jest naturalnym związkiem, który, jak wykazano, poprawia neuropatię czuciową i zmniejsza nasilenie rozwoju neuropatii u szczurów 27 W jednoramiennym badaniu Bianchi i wsp.28 pacjentów z ustalonym CIPN spowodowanym paklitakselem lub cisplatyną, nastąpiła poprawa w neuropatii czuciowej i ruchowej przy podawaniu 3 razy dziennie 1 g ALC przez 8 tygodni przy niewielkiej

Jednak w dużym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 409 pacjentów z rakiem piersi, u których rozpoczęto uzupełniającą chemioterapię opartą na taksanach, stwierdzono, że ALC znacząco zwiększa CIPN. Stwierdzono, że nimodypina ma działanie neuroprotekcyjne w stosunku do cisplatyny w modelu szczurzym, 29 a gdy badano ją w małym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo obejmującą 51 pacjentek, nasilała neurotoksyczność u pacjentek otrzymujących cisplatynę w leczeniu raka jajnika.26

Glutation to naturalny związek składający się z 3 aminokwasów kwasu glutaminowego, cysteiny i glicyny, który został szeroko przebadany pod kątem zapobiegania CIPN – ale z mieszanymi wynikami.30 W badaniach na myszach, gdy glutation podawano z cisplatyną, stężenie platyny w zwojach korzenia grzbietowego było mniejsze, a prędkość przewodzenia nerwów czuciowych zmniejszała się mniej w porównaniu z myszami, które otrzymywały tylko cisplatynę.31 Przeprowadzono kilka małych badań kontrolowanych placebo, w których wykazali, że dożylne podawanie glutationu z chemioterapią na bazie platyny może zmniejszyć częstość neurotoksyczności bez zmniejszania efektu chemioterapii. 32-35 Leal i wsp. 30 badali stosowanie glutationu z karboplatyną i paklitakselem i nie stwierdzili poprawy objawów neurotoksyczności, co sugeruje, że glutation może nie pomóc w CIPN wywołanym przez taksany.

Leczenie CIPN

Osiem leków badano w randomizowanych, kontrolowanych badaniach dotyczących leczenia CIPN , ale sukces był ograniczony. Charakterystykę i wyniki tych badań podsumowano w tabeli. Badania kliniczne leków przeciwpadaczkowych gabapentyny36 i lamotryginy37 oraz leków przeciwdepresyjnych nortryptyliny38 i amitryptyliny39 dały wynik negatywny.

W badaniu EFFOX 40 Durand i wsp. zbadali skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu i łagodzeniu ostrej neurotoksyczności wywołanej przez oksaliplatynę. W tym małym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 48 pacjentów wykazano, że wenlafaksyna łagodzi nawracającą ostrą neurotoksyczność i zmniejsza częstość występowania skumulowanej trwałej neurosensorycznej toksyczności po zakończeniu leczenia oksaliplatyną. Uważano, że mechanizm skuteczności wenlafaksyny opiera się na działaniu ochronnym przeciwko stresowi oksydacyjnemu wywołanemu oksaliplatyną. 40

Barton i wsp.41 opracowali miejscową mieszaninę baklofenu, amitryptyliny i ketaminy (BAK) CIPN w grupie pacjentów, u których wystąpiło drętwienie, mrowienie lub ból związany z neuropatią obwodową podczas otrzymywania lub po otrzymaniu chemioterapii neurotoksycznej. Badacze postawili hipotezę, że skoro może istnieć kilka złożonych szlaków prowadzących do CIPN, połączenie leków o unikalnych, ale uzupełniających się mechanizmach działania może być korzystne w leczeniu. Pacjenci stosowali miejscowe leczenie 2 razy dziennie przez 4 tygodnie. W porównaniu z placebo, miejscowe leczenie spowodowało poprawę neuropatii ruchowej i tendencję do poprawy w neuropatii czuciowej; jednak ogólny efekt był niewielki.41 Gewandter42 badał stosowanie miejscowo amitryptyliny i ketaminy dwa razy dziennie przez 6 tygodni i nie wykazał znaczącego zmniejszenia bólu, drętwienia lub mrowienia pod koniec leczenia miejscowego.

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny i norepinefryny w neuronach, który okazał się skuteczny w leczeniu neuropatii cukrzycowej.43-45 W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym III fazy oceniano zastosowanie duloksetyny w leczeniu bolesnego CIPN.46 Czterdzieści procent pacjentów w tym badaniu otrzymywało paklitaksel, a 59% pacjentów otrzymywało oksaliplatynę jako środek neurotoksyczny. W badaniu wykorzystano krótką formę skróconego wykazu bólu (BPI-SF) jako główny miernik wyniku u pacjentów z ustalonym CIPN i stwierdzono, że stosowanie duloksetyny skutkowało większym średnim zmniejszeniem bólu (skala, 0-10) o 1,06 w porównaniu z 0,34 w grupie placebo (wielkość efektu 0,513; P = 0,003) .46 Na podstawie wyników tego badania wytyczne ASCO dotyczące praktyki klinicznej podają umiarkowane zalecenia dotyczące stosowania duloksetyny u pacjentów z chorobą nowotworową, u których wystąpił CIPN. 22

Przyszłe kierunki leczenia CIPN

Badania kliniczne dotyczące medycyny komplementarnej i alternatywnej w leczeniu CIPN, takie jak akupunktura (NCT02129686) i masaż ( NCT02221700), są w toku. W kilku niewielkich badaniach oceniano zastosowanie terapii Scrambler, urządzenia zapewniającego nieinwazyjną elektrostymulację skóry, w leczeniu CIPN i stwierdzono skuteczność bez toksyczności.47-49 Trwa randomizowane, podwójnie zaślepione badanie oceniające terapię Scrambler (NCT02111174) teraz. Stosowanie miejscowego mentolu w leczeniu CIPN jest również badane w kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu (NCT01855607) po zachęcających wynikach badania fazy 1 wykazującego poprawę bólu i funkcji CIPN przy 6-tygodniowym cyklu stosowania dwa razy dziennie 1% miejscowego mentolu na dotknięte obszary.50

Wnioski

CIPN jest częstym powikłaniem leczenia raka, które może wpływać nie tylko na odpowiedź pacjenta na leczenia, ze względu na konieczność zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia, ale także jakość życia. Chociaż opcje leczenia i profilaktyki CIPN są obecnie ograniczone, na podstawie pozytywnych wyników badania III fazy można zalecić stosowanie duloksetyny w bolesnym CIPN. Zasadne jest również wypróbowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, gabapentyny lub miejscowego BAK po omówieniu z pacjentem ograniczonych dowodów, ryzyka i korzyści.Jednak pacjenci poddawani leczeniu czynnikami sprawczymi powinni zostać poddani ocenie przez lekarza prowadzącego pod kątem objawów CIPN, przy użyciu kryteriów NCI-CTCAE i badania klinicznego, a być może zweryfikowanych miar wyników zgłaszanych przez pacjentów. Zrozumienie patofizjologii CIPN oraz umiejętność dokładnej i konsekwentnej oceny CIPN to 2 główne wyzwania w leczeniu CIPN. Istnieje duże zainteresowanie nie tylko badaniem interwencji w leczeniu CIPN, ale także badaniami mającymi na celu lepsze zrozumienie i scharakteryzowanie tego niepożądanego efektu związanego z leczeniem.

Afiliacje: dr Trivedi, Hershman i Crew pochodzą z Wydział Lekarski, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, Nowy Jork, NY. Dr Hershman i Crew są z Wydziału Epidemiologii, Mailman School of Public Health i Herbert Irving Comprehensive Cancer Center na Columbia University.
Ujawnienia: Drs Trivedi, Hershman i Crew nie zgłaszają żadnych istotnych konfliktów interesów finansowych do ujawnienia.
Adres do korespondencji: Katherine D. Crew, MD, MS, Assistant Professor of Medicine and Epidemiology, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032. Telefon: 212 -305-1732; faks: 212-305-0178; e-mail: [email protected].

1. Cavaletti G, Marmiroli P. Neurotoksyczność obwodowa indukowana chemioterapią. Nat Rev Neurol. 2010; 6 (12): 657-666.
2. Miltenburg NC, Boogerd W. Neuropatia wywołana chemioterapią: kompleksowe badanie. Cancer Treat Rev.2014; 40 (7): 872-882.
3. Seretny M, Currie GL, Sena ES, et al. Częstość występowania, chorobowość i czynniki prognostyczne neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią: przegląd systematyczny i metaanaliza. Ból. 2014; 155 (12): 2461-2470.
4. Hershman DL, Weimer LH, Wang A, et al. Związek między wynikami zgłaszanymi przez pacjentów a ilościowymi testami sensorycznymi do pomiaru długoterminowej neurotoksyczności u kobiet, które przeżyły raka piersi, leczonych uzupełniającą chemioterapią paklitakselem. Leczenie raka piersi. 2011; 125 (3): 767-774.
5. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA, et al. Długoterminowe efekty neurotoksyczności oksaliplatyny dodanej do fluorouracylu i leukoworyny jako terapii adiuwantowej raka okrężnicy: wyniki badań National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-07 i LTS-01. Rak. 2012; 118 (22): 5614-5622.
6. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G. Chemioterapia indukowana neurotoksycznością obwodową (CIPN): aktualizacja. Crit Rev Oncol Hematol. 2012; 82 (1): 51-77.
7. Cavaletti G. Neurotoksyczność obwodowa indukowana chemioterapią (CIPN): czego potrzebujemy i co wiemy. J Periph Nerv Syst. 2014; 19 (2): 66-76.
8. Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG, et al. Czynniki ryzyka i odwracalność neuropatii obwodowej związanej z bortezomibem-melfalanem-prednizonem u nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim: podanaliza badania III fazy VISTA. Eur J Haematol. 2011; 86 (1): 23-31.
9. Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, et al. Neurotoksyczność leczenia bortezomibem w szpiczaku mnogim: doświadczenie jednoośrodkowe i przegląd piśmiennictwa. Rak. 2007; 110 (5): 1042-1049.
10. Kawakami K, Tunoda T, Takiguchi T, et al. Czynniki zaostrzające neuropatię obwodową wywołaną przez paklitaksel z karboplatyną w niedrobnokomórkowym raku płuca. Oncol Res. 2012; 20 (4): 179-185.
11. Alberti P, Cavaletti G. Leczenie skutków ubocznych w erze medycyny spersonalizowanej: neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią. Methods Mol Biol. 2014; 1175: 301-322.
12. Bhatnagar B, Gilmore S, Goloubeva O, et al. Zmniejszenie dawki chemioterapii z powodu neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących chemioterapię w warunkach neoadiuwantowych lub adiuwantowych: doświadczenie jednoośrodkowe. SpringerPlus. 2014; 3: 366.
13. Markman M. Neurotoksyczność związana z chemioterapią: ważny efekt uboczny – wpływający raczej na jakość niż na ilość życia. J Cancer Res Clin Oncol. 1996; 122 (9): 511-512.
14. Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, et al. Zapobieganie i leczenie neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią u osób, które przeżyły raka u dorosłych: wytyczne praktyki klinicznej Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej. J Clin Oncol. 2014; 32 (18): 1941-1967.
15. Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych. Wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE). Wersja 4.0.0 Opublikowano 28 maja 2009 r. http://www.hrc.govt.nz/sites/default/files/CTCAE%20manual%20-%20DMCC.pdf. Dostęp 16 grudnia 2014 r.
16. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, et al. Ocena neurotoksyczności obwodowej wywołanej chemioterapią: krytyczna rewizja obecnie dostępnych narzędzi. Eur J Cancer. 2010; 46 (3): 479-494.
17. Shimozuma K, Ohashi Y, Takeuchi A, et al. Wykonalność i ważność kwestionariusza neurotoksyczności pacjenta podczas chemioterapii taksanowej w randomizowanym badaniu III fazy u chorych na raka piersi: N-SAS BC 02. Support Care Cancer. 2009; 17 (12): 1483-1491.
18. Postma TJ, Aaronson NK, Heimans JJ, et al.Opracowanie kwestionariusza jakości życia EORTC do oceny neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią: QLQ-CIPN20. Eur J Cancer. 2005; 41 (8): 1135-1139.
19. Lavoie Smith EM, Barton DL, Qin R, et al. Ocena neuropatii obwodowej zgłaszanej przez pacjentów: wiarygodność i ważność kwestionariusza Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka QLQ-CIPN20. Qual Life Res. 2013; 22 (10): 2787-2799.
20. Calhoun EA, Welshman EE, Chang CH, et al. Ocena psychometryczna kwestionariusza Functional Assessment of Cancer Therapy / Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (Fact / GOG-Ntx) dla pacjentów otrzymujących chemioterapię systemową. Int J Gynecol Cancer. 2003; 13 (6): 741-748.
21. Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L, et al. Ocena neurotoksyczności obwodowej wywołanej chemioterapią za pomocą Skali Całkowitej Neuropatii. Neurologia. 2003; 61 (9): 1297-1300.
22. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, et al. Total Neuropathy Score jako narzędzie oceny do oceny przebiegu neurotoksyczności obwodowej wywołanej chemioterapią: porównanie z National Cancer Institute-Common Toxicity Scale. J Periph Nerv Syst. 2007; 12 (3): 210-215.
23. Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, et al. Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie III fazy dotyczące dożylnego podawania wapnia i magnezu w celu zapobiegania neurotoksyczności czuciowej wywołanej oksaliplatyną (N08CB / Alliance). J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997-1005.
24. Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA, et al. Stosowanie witaminy E w zapobieganiu neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią: wyniki randomizowanego badania klinicznego III fazy. Wsparcie Care Cancer. 2011; 19 (11): 1769-1777.
25. Hershman DL, Unger JM, Crew KD, et al. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie acetylo-L-karnityny w zapobieganiu neuropatii wywołanej taksanem u kobiet poddawanych uzupełniającej terapii raka piersi. J Clin Oncol. 2013; 31 (20): 2627-2633.
26. Cassidy J, Paul J, Soukop M, et al. Badania kliniczne nimodypiny jako potencjalnego neuroprotektora u pacjentek z rakiem jajnika leczonych cisplatyną. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 41 (2): 161-166.
27. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D, et al. Neurotoksyczność wywołana paklitakselem i cisplatyną: ochronna rola acetylo-L-karnityny. Clin Cancer Res. 2003; 9 (15): 5756-5767.
28. Bianchi G, Vitali G, Caraceni A, et al. Objawowe i neurofizjologiczne odpowiedzi neuropatii wywołanej paklitakselem lub cisplatyną na doustną acetylo-L-karnitynę. Eur J Cancer. 2005; 41 (12): 1746-1750.
29. Hamers FP, van der Hoop RG, Steerenburg PA, et al. Przypuszczalne czynniki neurotroficzne w ochronie przed neuropatią obwodową wywołaną cisplatyną u szczurów. Toxicol Appl Pharmacol. 1991; 111 (3): 514-522.
30. Leal AD, Qin R, Atherton PJ, et al. Badanie North Central Cancer Treatment Group / Alliance N08CA – stosowanie glutationu w zapobieganiu neuropatii obwodowej wywołanej paklitakselem / karboplatyną: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie III fazy. Rak. 2014; 120 (12): 1890-1897.
31. Cavaletti G, Minoia C, Schieppati M, Tredici G. Protective effects of glutathione on cisplatin neurotoxicity in rats. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 29 (4): 771-776.
32. Cascinu S, Catalano V, Cordella L, et al. Neuroprotekcyjny wpływ zredukowanego glutationu na chemioterapię opartą na oksaliplatynie w zaawansowanym raku jelita grubego: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie. J Clin Oncol. 2002; 20 (16): 3478-3483.
33. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E, et al. Neuroprotekcyjny wpływ zredukowanego glutationu na chemioterapię opartą na cisplatynie w zaawansowanym raku żołądka: randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. J Clin Oncol. 1995; 13 (1): 26-32.
34. Milla P, Airoldi M, Weber G, et al. Podawanie zredukowanego glutationu w leczeniu uzupełniającym FOLFOX4 raka jelita grubego: wpływ na farmakokinetykę oksaliplatyny, tworzenie adduktów Pt-DNA i neurotoksyczność. Leki przeciwnowotworowe. 2009; 20 (5): 396-402.
35. Smyth JF, Bowman A, Perren T, et al. Glutation zmniejsza toksyczność i poprawia jakość życia kobiet, u których zdiagnozowano raka jajnika leczonych cisplatyną: wyniki podwójnie ślepego, randomizowanego badania. Ann Oncol. 1997; 8 (6): 569-573.
36. Rao RD, Michalak JC, Sloan JA, et al. Skuteczność gabapentyny w leczeniu neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne III fazy (N00C3). Rak. 2007; 110 (9): 2110-2118.
37. Rao RD, Flynn PJ, Sloan JA, et al. Skuteczność lamotryginy w leczeniu neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie III fazy, N01C3. Rak. 2008; 112 (12): 2802-2808.
38. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, et al. Ocena III fazy nortryptyliny w celu złagodzenia objawów neuropatii obwodowej indukowanej cis-platyną. Ból. 2002; 98 (1-2): 195-203.
39. Kautio AL, Haanpaa M, Saarto T, Kalso E. Amitriptyline w leczeniu objawów neuropatycznych indukowanych chemioterapią. J Pain Symptom Manage.2008; 35 (1): 31-39.
40. Durand JP, Deplanque G, Montheil V, et al. Skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu i łagodzeniu ostrej neurotoksyczności wywołanej oksaliplatyną: wyniki EFFOX, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie III fazy. Ann Oncol. 2012; 23 (1): 200-205.
41. Barton DL, Wos EJ, Qin R, et al. Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie miejscowego leczenia neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią: badanie NCCTG N06CA. Wsparcie Care Cancer. 2011; 19 (6): 833-841.
42. Gewandter JS, Mohile SG, Heckler CE, et al. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy amitryptyliny i ketaminy w leczeniu neuropatii obwodowej indukowanej chemioterapią (CIPN): badanie CCOP University of Rochester z udziałem 462 osób, które przeżyły raka. Wsparcie Care Cancer. 2014; 22 (7): 1807-1814.
43. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloksetyna vs placebo u pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową. Ból. 2005; 116 (1-2): 109-118.
44. Wernicke JF, Pritchett YL, D „Souza DN, i wsp. Randomizowane badanie kontrolne duloksetyny w obwodowym bólu neuropatycznym cukrzycowym, Neurology, 2006; 67 (8): 1411-1420.
45. Raskin J, Pritchett YL, Wang F i wsp. Podwójnie ślepe, randomizowane wieloośrodkowe badanie porównujące duloksetynę z placebo w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Med. 2005; 6 (5): 346-356.
46. Smith EM, Pang H, Cirrincione C, et al. Effect of duloxetine on pain, function and quality of life u pacjentów z indukowaną chemioterapią bolesna neuropatia obwodowa: randomizowane badanie kliniczne. JAMA.2013; 309 (13): 1359-1367.
47. Coyne PJ, Wan W, Dodson P, et al. A trial of Scrambler therapy in the treatment of zespoły bólu nowotworowego i przewlekła neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią. J Pain Palliat Care Pharmacother.2013; 27 (4): 359-364.
48. Smith TJ, Coyne PJ, Parker GL, et al. Pilot trial of urządzenie do elektrostymulacji skóry przeznaczone dla konkretnego pacjenta (MC5-A C almare®) w neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią. J Pain Symptom Manage. 2010; 40 (6): 883-891.
49. Pachman DR, Weisbrod BL, Seisler DK, et al. Pilotażowa ocena terapii Scramblera w leczeniu neuropatii obwodowej indukowanej chemioterapią. Wsparcie Care Cancer. Opublikowano w Internecie 24 września 2014 r.
50. Storey DJ, Colvin L, Scott AC, et al. Leczenie neuropatii obwodowej indukowanej chemioterapią (CIPN) miejscowym mentolem: badanie fazy 1. J Clin Oncol. 2010; 28 (15) (supl.): 9129.