Úvod

Periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií (CIPN) je běžná nepříznivý účinek mnoha protinádorových léků, jako jsou analogy platiny, antitubuliny (např. taxany a vinka alkaloidy), bortezomib a thalidomid.1 Může se projevovat jako senzorické příznaky v rukou a / nebo nohou, obvykle v „punčochové rukavici“ bolest, necitlivost nebo brnění; nebo motorické příznaky, které se projevují jako slabost, deficity lebečních nervů nebo autonomní neuropatie.2 V nedávné metaanalýze 31 studií CIPN zahrnujících 4179 pacientů byla celková prevalence CIPN 48% .3 Během prvního měsíce po ukončení chemoterapie byla prevalence CIPN 68,1%; po 6 nebo více měsících od ukončení chemoterapie prevalence CIPN poklesla na 30,0% .3 Průběh CIPN může být nepředvídatelný, a ačkoli se některé příznaky mohou zlepšit s ostatní mohou přetrvávat nebo se zhoršovat v důsledku trvalého poškození nervů. 1 K dispozici jsou omezené údaje o přirozené historii CIPN u dlouhodobě přeživších pacientů s rakovinou, kteří jsou po ukončení chemoterapie déle než 1 rok. Pacienti s rakovinou prsu, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii na bázi taxanu, měli příznaky neuropatie až 2 roky po ukončení léčby, 4 a pacienti s rakovinou tlustého střeva, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii na bázi oxaliplatiny, měli necitlivost nebo brnění rukou a nohou až 6 let od zahájení léčby léčba.5

Jedním z problémů při zvládání a prevenci CIPN je, že přesná patofyziologie není dobře známa. Předpokládané mechanismy neuropatie vyvolané taxany zahrnují narušení struktury axonálních mikrotubulů a deficit přívodu axonální energie toxickým účinkem chemoterapie na mitochondrie v primárních aferentních neuronech. 2,6 CIPN kvůli léčbě vinka alkaloidy je považován za způsoben ke změnám v neuronovém cytoskeletu, které způsobují axonální degeneraci.2,6 Předpokládá se, že platinové látky způsobují CIPN působením poškození v gangliích hřbetních kořenů prostřednictvím mitochondriální dysfunkce a neuronální apoptózy, ať už zesítěním DNA nebo oxidačním stresem. 2,6

Navzdory výzkumům vedoucím k hypotézám několika mechanismů CIPN, žádný nevedl ke klinicky relevantním terapeutickým intervencím.7 Několik studií se pokoušelo identifikovat rizikové faktory pro rozvoj CIPN, které se také u různých chemoterapeutik liší. Některé z klinických faktorů podílejících se na vývoji CIPN zahrnují výchozí neuropatii, 8,9 přítomnost cukrovky, 9 anamnézy kouření, 10 a sníženou clearance kreatininu.10 Kromě toho existuje zájem o farmakogenomiku a identifikaci genů, které mohou hrát roli při vývoji CIPN. Přestože bylo zkoumáno mnoho genů, jako jsou GSTP1, CYP2C8 a AGXT, nedošlo k žádným přesvědčivým nálezům.11

Jedním z klinických důsledků CIPN je, že příznaky mohou vést ke snížení dávky léčby nebo k jejímu ukončení. , což může v konečném důsledku ovlivnit celkové přežití.2 V retrospektivní studii s jednou institucí u 123 pacientů s rakovinou prsu, kteří dostávali režimy adjuvans založené na taxanu nebo neoadjuvantní chemoterapii, dostalo 17% snížení dávky chemoterapie konkrétně kvůli CIPN, který se vyvinul během léčby.12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} Navíc u pacientů, kteří přežili rakovinu, mohou příznaky CIPN významně ovlivnit kvalitu života.1,7,13

Tento přehledový článek pojednává o metodách používaných k hodnocení CIPN a přezkoumat studie vyšetřující jeho řízení. Americká společnost pro klinickou onkologii (ASCO) nedávno zveřejnila systematický přehled 48 randomizovaných kontrolovaných studií poskytujících pokyny pro prevenci a léčebné přístupy k CIPN, které budou shrnuty zde.14

Hodnocení CIPN

K hodnocení CIPN existuje několik metod; neexistuje však shoda ohledně nejlepší metody. Existují objektivní hodnocení, jako jsou klinická nebo neurofyziologická vyšetření, a subjektivní hodnocení, jako je stupnice klasifikace NCI-CTCAE (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events) a měřítka výsledku hlášená pacientem. Jiné příčiny neuropatie (tj. Diabetická neuropatie) by měly být užívány také u pacientů se symptomy.

Objektivní hodnocení může být invazivní nebo neinvazivní. Mezi neinvazivní metody k hodnocení CIPN patří neurologické hodnocení při fyzikálním vyšetření k identifikaci senzorických a motorických deficitů a měření vibračních vjemů.1 Studie vodivosti nervů jsou invazivní metodou a obvykle odhalí snížení amplitudy akčních potenciálů senzorických nervů (SNAP) .2 Tento postup však může pacientovi způsobit nepohodlí, aniž by poskytoval další klinické informace.1 Kromě toho studie nervového vedení zjišťují abnormality nervových vláken s velkým průměrem, nikoli vláken s malou velikostí, které se podílejí na bolestivé CIPN.1

NCI-CTCAE verze 4.03 je subjektivní metoda hodnocení CIPN: provádí ji zdravotnický pracovník, který hodnotí nežádoucí účinky, jako je periferní senzorická nebo motorická neuropatie, dysestézie, parestézie a neuralgie, na stupnici od 1 do 5, v závislosti na závažnosti. výhodou NCI-CTCAE je, že hodnocení je pro poskytovatele rychlé a snadné.16 Je však omezeno subjektivitou tlumočení; nedostatek podrobností o místě, typu a závažnosti poškození; a úzké rozmezí bodování.1

Existuje několik měřítek výsledků hlášených pacienty, které lze použít k hodnocení CIPN, a existují důkazy, že tato opatření jsou přesnější a citlivější při hlášení symptomů pacientů ve srovnání opatření uváděná lékařem jako NCI-CTCAE.4,17 Postma et al18 vyvinuli subškálu CIPN jako součást Dotazníku kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) 30 (QLQ-30), QLQ-CIPN20 modul. Přístroj obsahuje 20 otázek hodnotících smyslové, motorické a autonomní příznaky a byl validován jako hodnotící nástroj pro CIPN.19 Dalším průzkumem pacientů, který se používá k hodnocení CIPN, je funkční hodnocení

Praktická aplikace

• CIPN je běžný nepříznivý účinek několika chemoterapeutických látek, které mohou ovlivnit kvalitu života pacientů a dodržování léčby rakoviny.
• Ačkoli existuje mnoho metod pro hodnocení a hodnocení CIPN, standardizovaná metoda nebyla stanovena.
• Duloxetin je jediný zásah s účinností pro léčbu CIPN prokázaný z randomizované, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie.

dotazníku Cancer Therapy / Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT / GOG-Ntx ).20 Tento validovaný a spolehlivý nástroj používá 11 otázek vyhodnotit závažnost neuropatie a její dopad na kvalitu života pacienta.

Složené váhy, které kombinují i K dispozici jsou také invazivní a neinvazivní objektivní míry i subjektivní míry, přičemž nejčastěji používanou stupnicí je skóre celkové neuropatie (TNS) .1,21 TNS zahrnuje subjektivní míry senzorických, motorických a autonomních symptomů hodnocené poskytovatelem; neinvazivní objektivní opatření citlivosti kolíků, citlivosti na vibrace, síly, šlachových reflexů a kvantitativního senzorického testování; a invazivní objektivní měření studií vedení suralu a peroneálního nervu.21 Ve studii prováděné na jedné instituci u 60 žen s CIPN sekundárně k cisplatině a paclitaxelu výsledky TNS dobře korelovaly s výsledky získanými ze škály NCI-CTCAE.21 Nevýhody TNS spočívají v tom, že je časově náročné podávat je, vyžaduje přibližně 1 hodinu, a vyžaduje speciální přístrojové vybavení.16,21 Existuje verze TNS, která nepoužívá kvantitativní senzorické testování, známá jako stupnice TNS-redukovaná (TNSr), a verze, která využívá pouze klinické hodnocení příznaků a známek, známá jako TNS-klinické (TNSc) měřítko.16 Studie Cavaletti et al22 prokázala, že TNS a TNSc jsou citlivější než NCI-CTCAE a poskytují přesnější hodnocení CIPN. Úkolem je, jak začlenit tato opatření CIPN do klinické praxe a standardizovat tento přístup napříč několika centry.

Prevence CIPN

Nedávno publikované ASCO pokyny k prevenci CIPN, založené na systematickém přehledu 42 randomizovaných kontrolovaných studií zkoumajících 18 látek, zjistily, že neexistují žádné látky, které by prokázaly konzistentní, klinicky významné přínosy pro prevenci CIPN.14 Vyšetření intravenózního podání vápníku / hořčíku u oxaliplatiny neuropatie23 a perorální vitamin E24 neprokázaly žádný přínos v prevenci CIPN. Bylo prokázáno, že dvě látky ve srovnání s placebem zhoršují CIPN: acetyl-L-karnitin (ALC) a nimodipin. 25,26 ALC je přírodní sloučenina, u které bylo prokázáno, že zlepšuje senzorickou neuropatii a snižuje závažnost vývoje neuropatie u potkanů. model.27 Ve studii s jedním ramenem, kterou provedli Bianchi a kol. 28 u 25 pacientů se zavedeným CIPN kvůli paclitaxelu nebo cisplatině, došlo ke zlepšení senzorické a motorické neuropatie při dávkování 1 g ALC 3krát denně po dobu 8 týdnů s malým toxicita.

Při studiu ve velké randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 409 pacientů s karcinomem prsu zahajujících adjuvantní chemoterapii založenou na taxanu bylo zjištěno, že ALC významně zvyšuje CIPN.25 Bylo zjištěno, že nimodipin má neuroprotektivní účinek proti cisplatině na modelu potkanů, 29 a když byl studován v malé randomizované, placebem kontrolované studii s 51 pacienty, prohloubil neurotoxicitu u pacientek užívajících cisplatinu k léčbě rakoviny vaječníků.26

Glutathion je přírodní sloučenina složená ze 3 aminokyselin kyseliny glutamové, cysteinu a glycinu, která byla rozsáhle studována pro prevenci CIPN – ale se smíšenými výsledky.30 Ve studiích na myších, kdy byl glutathion podáván s cisplatinou, byla koncentrace platiny v gangliích dorzálních kořenů nižší a rychlost smyslového nervového vedení se snížila méně ve srovnání s myšmi, které dostávaly pouze cisplatinu. 31 A existuje několik malých placebem kontrolovaných studií, které prokázali, že intravenózní podání glutathionu s režimy chemoterapie na bázi platiny může snížit výskyt neurotoxicity bez snížení účinku chemoterapie.32-35 Leal et al30 studovali použití glutathionu s karboplatinou a paklitaxelem a nezjistili žádné zlepšení příznaků neurotoxicity, což naznačuje, že glutathion nemusí pomoci v CIPN vyvolaném taxany.

Léčba CIPN

V randomizovaných kontrolovaných studiích léčby CIPN bylo studováno osm látek. , ale došlo k omezenému úspěchu. Charakteristiky a výsledky těchto studií jsou shrnuty v tabulce. Klinické studie s antiepileptiky gabapentin36 a lamotrigin37 a antidepresiva nortriptylin38 a amitriptylin39 byly všechny negativní.

Ve studii EFFOX 40 Durand et al zkoumali EFFicienci venlafaxinu pro prevenci a zmírnění akutní neurotoxicity vyvolané OXaliplatinou. V této malé placebem kontrolované studii se 48 pacienty bylo prokázáno, že venlafaxin poskytuje úlevu od opakující se akutní neurotoxicity a snižuje výskyt kumulativní trvalé neurosenzorické toxicity po ukončení léčby oxaliplatinou. Předpokládalo se, že mechanismus účinnosti venlafaxinu spočívá v ochranném účinku před oxaliplatinou vyvolaným oxidativním stresem.40

Lokální směs baklofenu, amitriptylinu a ketaminu (BAK) vyvinuli Barton et al41 k léčbě CIPN ve skupině pacientů, kteří měli necitlivost, brnění nebo bolest spojenou s periferní neuropatií během léčby nebo po léčbě neurotoxickou chemoterapií. Vyšetřovatelé předpokládali, že jelikož může existovat několik komplexních cest vedoucích k CIPN, může být při léčbě prospěšná kombinace léků s jedinečnými, ale komplementárními mechanismy účinku. Pacienti aplikovali topickou léčbu dvakrát denně po dobu 4 týdnů. Ve srovnání s placebem vedla topická léčba ke zlepšení motorické neuropatie a trendu ke zlepšení senzorické neuropatie; celkový účinek však byl skromný.41 Gewandter42 studoval užívání topického amitriptylinu a ketaminu dvakrát denně po dobu 6 týdnů a na konci topické léčby nezjistil žádné významné snížení skóre bolesti, necitlivosti nebo brnění.

Duloxetin je inhibitor zpětného vychytávání neuronů serotoninu a norepinefrinu, u kterého se prokázalo, že je účinný při léčbě diabetické neuropatie. 43-45 Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie fáze 3 hodnotila použití duloxetinu při léčbě bolestivého CIPN.46 Čtyřicet procent pacientů v této studii dostávalo paklitaxel a 59% pacientů dostávalo oxaliplatinu jako neurotoxickou látku. Studie použila krátkou formu krátkého inventáře bolesti (BPI-SF) jako primární měřítko výsledku u pacientů se zavedeným CIPN a zjistila, že užívání duloxetinu vedlo k většímu průměrnému snížení bolesti (škála 0-10) o 1,06 ve srovnání s 0,34 v rameni s placebem (velikost účinku, 0,513; P = 0,003) .46 Na základě výsledků této studie pokyny klinické praxe ASCO poskytují mírné doporučení pro použití duloxetinu u pacientů s rakovinou, u nichž došlo k CIPN.22

Budoucí směry v léčbě CIPN

Klinické studie zkoumající doplňkovou a alternativní medicínu v léčbě CIPN, jako je akupunktura (NCT02129686) a masážní terapie ( NCT02221700), probíhají. Několik malých studií zkoumalo použití terapie Scrambler, zařízení, které poskytuje neinvazivní kožní elektrostimulaci, k léčbě CIPN a zjistila účinnost bez toxicity.47-49 Probíhá randomizovaná, dvojitě zaslepená studie k hodnocení léčby Scramblerem (NCT02111174) Nyní. Použití topického mentolu pro CIPN je rovněž zkoumáno v placebem kontrolované randomizované studii (NCT01855607) po povzbudivých výsledcích studie fáze 1, která ukazuje zlepšení bolesti a funkce CIPN při 6týdenní aplikaci dvakrát denně 1% topického mentolu do postižených oblastí.50

Závěry

CIPN je častou komplikací léčby rakoviny, která může ovlivnit nejen reakci pacienta na léčba kvůli nutnosti snížení dávky nebo přerušení léčby, ale také kvůli kvalitě života. Ačkoli jsou možnosti léčby a prevence CIPN v současnosti omezené, lze na základě výsledků pozitivní studie fáze 3 doporučit použití duloxetinu pro bolestivý CIPN. Je také rozumné vyzkoušet tricyklická antidepresiva, gabapentin nebo lokální BAK po projednání omezených důkazů, rizik a přínosů s pacientem.Pacienti podstupující léčbu příčinnými látkami by však měli podstoupit posouzení symptomů CIPN u ošetřujícího lékaře pomocí kritérií NCI-CTCAE a klinického vyšetření a případně validovaných opatření na základě výsledků hlášených pacientem. Pochopení patofyziologie CIPN a schopnost přesně a důsledně hodnotit CIPN jsou 2 hlavní výzvy při léčbě CIPN. Existuje velký zájem nejen o vyšetřování intervencí k léčbě CIPN, ale také o vyšetřování za účelem lepšího pochopení a charakterizace tohoto nežádoucího účinku souvisejícího s léčbou.

Příslušnosti: Dr. Trivedi, Hershman a Crew pocházejí z Department of Medicine, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY. Dr. Hershman a Crew pocházejí z oddělení epidemiologie, Mailman School of Public Health a Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University.
Zveřejnění: Dr. Trivedi, Hershman a Crew neuvádějí žádné relevantní finanční střety zájmů, které by bylo možné zveřejnit.
Korespondenční adresa: Katherine D. Crew, MD, MS, odborná asistentka medicíny a epidemiologie, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032. Telefon: 212 -305-1732; fax: 212-305-0178; e-mail: [email protected].

1. Cavaletti G, Marmiroli P. Periferní neurotoxicita vyvolaná chemoterapií. Nat Rev Neurol. 2010; 6 (12): 657-666.
2. Miltenburg NC, Boogerd W. Neuropatie vyvolaná chemoterapií: komplexní průzkum. Cancer Treat Rev. 2014; 40 (7): 872-882.
3. Seretny M, Currie GL, Sena ES a kol. Incidence, prevalence a prediktory periferní neuropatie vyvolané chemoterapií: systematický přehled a metaanalýza. Bolest. 2014; 155 (12): 2461-2470.
4. Hershman DL, Weimer LH, Wang A a kol. Souvislost mezi výsledky uváděnými pacientkami a kvantitativními senzorickými testy pro měření dlouhodobé neurotoxicity u přeživších pacientů s rakovinou prsu léčených adjuvantní chemoterapií paclitaxelem. Léčba rakoviny prsu. 2011; 125 (3): 767-774.
5. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA a kol. Dlouhodobé neurotoxické účinky oxaliplatiny přidané k fluorouracilu a leukovorinu jako adjuvantní léčbě rakoviny tlustého střeva: výsledky studií National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-07 a LTS-01. Rakovina. 2012; 118 (22): 5614-5622.
6. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G. Periferní neurotoxicita vyvolaná chemoterapií (CIPN): aktualizace. Crit Rev Oncol Hematol. 2012; 82 (1): 51-77.
7. Cavaletti G. Periferní neurotoxicita vyvolaná chemoterapií (CIPN): co potřebujeme a co víme. J Periph Nerv Syst. 2014; 19 (2): 66-76.
8. Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG, et al. Rizikové faktory a reverzibilita periferní neuropatie spojené s bortezomib-melfalan-prednisonem u nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem: subanalýza studie fáze 3 VISTA. Eur J Haematol. 2011; 86 (1): 23-31.
9. Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, et al. Neurotoxicita léčby bortezomibem u mnohočetného myelomu: zkušenosti v jednom centru a přehled literatury. Rakovina. 2007; 110 (5): 1042-1049.
10. Kawakami K, Tunoda T, Takiguchi T a kol. Faktory zhoršující periferní neuropatii vyvolanou paklitaxelem a karboplatinou u nemalobuněčného karcinomu plic. Oncol Res. 2012; 20 (4): 179-185.
11. Alberti P, Cavaletti G. Řízení vedlejších účinků v éře personalizované medicíny: periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií. Methods Mol Biol. 2014; 1175: 301-322.
12. Bhatnagar B, Gilmore S, Goloubeva O a kol. Snížení dávky chemoterapie v důsledku periferní neuropatie vyvolané chemoterapií u pacientek s rakovinou prsu léčených chemoterapií v neoadjuvantním nebo adjuvantním prostředí: zkušenost v jednom centru. SpringerPlus. 2014; 3: 366.
13. Markman M. Neurotoxicita spojená s chemoterapií: důležitý vedlejší účinek – ovlivňující spíše kvalitu než kvantitu života. J Cancer Res Clin Oncol. 1996; 122 (9): 511-512.
14. Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, et al. Prevence a léčba periferní neuropatie vyvolané chemoterapií u pacientů, kteří přežili rakovinu dospělých: Pokyny klinické praxe Americké společnosti pro klinickou onkologii. J Clin Oncol. 2014; 32 (18): 1941-1967.
15. Americké ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb. Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE). Verze 4.0. Publikováno 28. května 2009. http://www.hrc.govt.nz/sites/default/files/CTCAE%20manual%20-%20DMCC.pdf. Zpřístupněno 16. prosince 2014.
16. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F a kol. Hodnocení periferní neurotoxicity vyvolané chemoterapií: kritická revize aktuálně dostupných nástrojů. Eur J Cancer. 2010; 46 (3): 479-494.
17. Shimozuma K, Ohashi Y, Takeuchi A, et al. Proveditelnost a platnost dotazníku o neurotoxicitě pacienta během chemoterapie taxany v randomizované studii fáze III u pacientek s rakovinou prsu: N-SAS BC 02. Support Care Cancer. 2009; 17 (12): 1483-1491.
18. Postma TJ, Aaronson NK, Heimans JJ, et al.Vývoj dotazníku kvality života EORTC pro hodnocení periferní neuropatie vyvolané chemoterapií: QLQ-CIPN20. Eur J Cancer. 2005; 41 (8): 1135-1139.
19. Lavoie Smith EM, Barton DL, Qin R a kol. Hodnocení periferní neuropatie hlášené pacienty: spolehlivost a platnost dotazníku Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny QLQ-CIPN20. Qual Life Res. 2013; 22 (10): 2787-2799.
20. Calhoun EA, Welshman EE, Chang CH a kol. Psychometrické vyhodnocení dotazníku Functional Assessment of Cancer Therapy / Gynecologic Oncology Group – Neurotoxicity (Fact / GOG-Ntx) pro pacienty léčené systémovou chemoterapií. Int J Gynecol Cancer. 2003; 13 (6): 741-748.
21. Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L a kol. Klasifikace periferní neurotoxicity vyvolané chemoterapií pomocí stupnice celkové neuropatie. Neurologie. 2003; 61 (9): 1297-1300.
22. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F a kol. Celkové skóre neuropatie jako hodnotící nástroj pro hodnocení průběhu periferní neurotoxicity vyvolané chemoterapií: srovnání s měřítkem společné toxicity podle National Cancer Institute. J Periph Nerv Syst. 2007; 12 (3): 210-215.
23. Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR a kol. Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III s intravenózním podáním vápníku a hořčíku k prevenci oxaliplatiny indukované senzorické neurotoxicity (N08CB / Alliance). J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997-1005.
24. Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA a kol. Využití vitaminu E k prevenci chemoterapie vyvolané periferní neuropatie: výsledky randomizované klinické studie fáze III. Podpořte rakovinu péče. 2011; 19 (11): 1769-1777.
25. Hershman DL, Unger JM, Crew KD, et al. Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie acetyl-L-karnitinu pro prevenci neuropatie vyvolané taxany u žen podstupujících adjuvantní léčbu rakoviny prsu. J Clin Oncol. 2013; 31 (20): 2627-2633.
26. Cassidy J, Paul J, Soukop M, et al. Klinické studie nimodipinu jako potenciálního neuroprotektoru u pacientek s rakovinou vaječníků léčených cisplatinou. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 41 (2): 161-166.
27. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D a kol. Neurotoxicita vyvolaná paklitaxelem a cisplatinou: ochranná role acetyl-L-karnitinu. Clin Cancer Res. 2003; 9 (15): 5756-5767.
28. Bianchi G, Vitali G, Caraceni A a kol. Symptomatické a neurofyziologické odpovědi neuropatie vyvolané paclitaxelem nebo cisplatinou na orální acetyl-L-karnitin. Eur J Cancer. 2005; 41 (12): 1746-1750.
29. Hamers FP, van der Hoop RG, Steerenburg PA, et al. Předpokládané neurotrofické faktory při ochraně periferní neuropatie vyvolané cisplatinou u potkanů. Toxicol Appl Pharmacol. 1991; 111 (3): 514-522.
30. Leal AD, Qin R, Atherton PJ, et al. Studie skupiny North Central Cancer Treatment Group / Alliance N08CA – použití glutathionu k prevenci periferní neuropatie vyvolané paklitaxelem / karboplatinou: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3. Rakovina. 2014; 120 (12): 1890-1897.
31. Cavaletti G, Minoia C, Schieppati M, Tredici G. Ochranné účinky glutathionu na neurotoxicitu cisplatiny u potkanů. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 29 (4): 771-776.
32. Cascinu S, Catalano V, Cordella L a kol. Neuroprotektivní účinek redukovaného glutathionu na chemoterapii na bázi oxaliplatiny u pokročilého kolorektálního karcinomu: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. J Clin Oncol. 2002; 20 (16): 3478-3483.
33. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E a kol. Neuroprotektivní účinek sníženého glutathionu na chemoterapii založenou na cisplatině u pokročilého karcinomu žaludku: randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie. J Clin Oncol. 1995; 13 (1): 26-32. Milla P, Airoldi M, Weber G a kol. Podávání sníženého glutathionu v adjuvantní léčbě kolorektálního karcinomu FOLFOX4: účinek na farmakokinetiku oxaliplatiny, tvorbu aduktu Pt-DNA a neurotoxicitu. Protinádorové léky. 2009; 20 (5): 396-402.
34. Smyth JF, Bowman A, Perren T a kol. Glutathion snižuje toxicitu a zlepšuje kvalitu života žen s diagnostikovaným karcinomem vaječníků léčených cisplatinou: výsledky dvojitě zaslepené randomizované studie. Ann Oncol. 1997; 8 (6): 569-573.
35. Rao RD, Michalak JC, Sloan JA a kol. Účinnost gabapentinu při léčbě periferní neuropatie vyvolané chemoterapií: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, crossover studie (N00C3) fáze 3. Rakovina. 2007; 110 (9): 2110-2118.
36. Rao RD, Flynn PJ, Sloan JA a kol. Účinnost lamotriginu při léčbě periferní neuropatie vyvolané chemoterapií: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, N01C3. Rakovina. 2008; 112 (12): 2802-2808.
37. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL a kol. Fáze III hodnocení nortriptylinu ke zmírnění příznaků periferní neuropatie vyvolané cis-platinou. Bolest. 2002; 98 (1-2): 195-203.
38. Kautio AL, Haanpaa M, Saarto T, Kalso E. Amitriptylin při léčbě neuropatických symptomů vyvolaných chemoterapií. J Příznak příznaků bolesti.2008; 35 (1): 31-39.
39. Durand JP, Deplanque G, Montheil V, et al. Účinnost venlafaxinu pro prevenci a zmírnění akutní neurotoxicity vyvolané oxaliplatinou: výsledky EFFOX, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III. Ann Oncol. 2012; 23 (1): 200-205.
40. Barton DL, Wos EJ, Qin R a kol. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie topické léčby periferní neuropatie vyvolané chemoterapií: studie NCCTG N06CA. Podpořte rakovinu péče. 2011; 19 (6): 833-841.
41. Gewandter JS, Mohile SG, Heckler CE a kol. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III topického amitriptylinu a ketaminu pro periferní neuropatii vyvolanou chemoterapií (CIPN): studie CCOP University of Rochester se 462 přeživšími na rakovinu. Podpořte rakovinu péče. 2014; 22 (7): 1807-1814.
42. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ a kol. Duloxetin vs. placebo u pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií. Bolest. 2005; 116 (1-2): 109-118.
43. Wernicke JF, Pritchett YL, D „Souza DN, et al. Randomizovaná kontrolovaná studie duloxetinu u diabetické periferní neuropatické bolesti. Neurology. 2006; 67 (8): 1411-1420.
44. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. Dvojitě zaslepená randomizovaná multicentrická studie porovnávající duloxetin s placebem při léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti. Med. 2005; 6 (5): 346-356.
45. Smith EM, Pang H, Cirrincione C a kol. Vliv duloxetinu na bolest, funkci a kvalitu života u pacientů s chemoterapií bolestivá periferní neuropatie: randomizovaná klinická studie. JAMA.2013; 309 (13): 1359-1367.
46. Coyne PJ, Wan W, Dodson P a kol. Zkouška Scramblerovy terapie při léčbě syndromy bolesti s rakovinou a periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2013; 27 (4): 359-364.
47. Smith TJ, Coyne PJ, Parker GL a kol. Pilotní studie kožní elektrostimulační zařízení specifické pro pacienta (MC5-A C almare®) pro periferní neuropatii vyvolanou chemoterapií. J Příznak příznaků bolesti. 2010; 40 (6): 883-891.
48. Pachman DR, Weisbrod BL, Seisler DK, et al. Pilotní vyhodnocení Scramblerovy terapie pro léčbu chemoterapií vyvolané periferní neuropatie. Podpořte rakovinu péče. Publikováno online 24. září 2014.
49. Storey DJ, Colvin L, Scott AC a kol. Léčba periferní neuropatie vyvolané chemoterapií (CIPN) topickým mentolem: studie fáze 1. J Clin Oncol. 2010; 28 (15) (doplněk): 9129.