Fecha de estreno: 20 de noviembre de 2014
Fecha de vencimiento: 20 de noviembre de 2015
Esta actividad ofrece créditos de EC para:
1. Médicos (CME)
2. Otro
OBJETIVO DE ACTIVIDAD
Este artículo revisa las razones para medir los niveles séricos de psicotrópicos y proporciona niveles séricos óptimos para varios agentes psicotrópicos para optimizar su efectividad y seguridad.
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Al final de esta actividad de EC, los participantes deberían poder:
1. Comprenda cómo los niveles séricos de psicotrópicos guían las decisiones de tratamiento.
2. Explique los diversos factores farmacodinámicos y farmacocinéticos que afectan los niveles séricos.
3. Medir los niveles séricos correctos de varios agentes psicotrópicos
4. Describir los problemas de absorción de fármacos que afectan los niveles séricos.
PÚBLICO OBJETIVO
Esta actividad de educación médica continua está destinada a psiquiatras, psicólogos, médicos de atención primaria, asistentes médicos, enfermeras practicantes y otros profesionales de la salud que buscan mejorar su atención a los pacientes con trastornos de salud mental.
INFORMACIÓN DE CRÉDITO
Crédito CME (médicos): esta actividad ha sido planificada e implementada de acuerdo con las Áreas Esenciales y las políticas del Consejo de Acreditación para la Educación Médica Continua a través del patrocinio conjunto de CME Outfitters, LLC y Psychiatric Times. CME Outfitters, LLC, está acreditada por ACCME para brindar educación médica continua a los médicos.
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Nota para enfermeras practicantes y asistentes médicos: AANPCP y AAPA aceptan certificados de participación para actividades educativas certificadas para AMA PRA Categoría 1 Credit ™ .
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Era una rutina en la década de 1980 obtener los niveles séricos de varios de nuestro limitado arsenal de medicamentos psicotrópicos. El estándar era un nivel posdosis de 12 o 24 horas, o en algunos casos, un nivel mínimo antes de la dosis de la mañana. Se establecieron rangos terapéuticos para el litio, muchos de los ATC, ácido valproico y carbamazepina. Después de la aprobación de la clozapina por la FDA en 1989, se estableció su rango de suero terapéutico. Sin embargo, con la excepción del litio, el ácido valproico y la carbamazepina, durante los últimos 20 años el uso de drogas psiquiátricas en suero ha disminuido. A medida que continuamos desentrañando los numerosos factores que pueden sinergizar para crear una variabilidad de 10 veces en el nivel sérico de un fármaco mientras usamos la misma dosis en diferentes individuos, ha llegado el momento de revisar la utilidad clínica de los niveles séricos de fármacos psiquiátricos.
Problemas de absorción de fármacos
Las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas afectan el nivel sérico final en estado estacionario de fármacos psiquiátricos.La misma dosis del mismo medicamento en 2 pacientes de edad y morbilidad iguales puede resultar en niveles séricos dramáticamente diferentes de ese medicamento en estado estable. La forma en que el cuerpo absorbe la droga puede diferir significativamente. Las razones de esto son variadas e incluyen la necesidad de alimentos para optimizar la absorción (ziprasidona, vilazodona, lurasidona), un período de tiempo sin alimentos (levotiroxina) y la necesidad de absorción sublingual (asenapina). Además, existe una variabilidad en el contacto de la pared luminal GI, que se ve afectado por el tiempo de tránsito a través de los intestinos y, por lo tanto, el tiempo disponible para la absorción del fármaco a través de la pared intestinal (p. Ej., Síndrome del intestino irritable, resección intestinal, bypass gástrico, enfermedad de Crohn, etc.). colitis ulcerosa, enlentecimiento intestinal anticolinérgico) así como alteración de la absorción por otro medicamento o complemento alimenticio. La Tabla 1 resume los factores que pueden afectar la confiabilidad e interpretación del nivel sérico de un fármaco.
Niveles séricos actuales del fármaco
Litio
El litio es una sal simple y uno de los tres únicos elementos que existieron inmediatamente después del «Big Bang». Dada su similitud estructural con el sodio y el potasio y el uso omnipresente de estos dos elementos en muchas facetas de la fisiología neuronal, no es sorprendente que el litio haya llegado a la medicina mucho antes de 1800. Como uno de nuestros fármacos más estudiados en psiquiatría, un Está bien establecido un conocimiento claro y predecible de los riesgos y beneficios de la variación de los niveles séricos de litio.
Para la manía, la manía mixta y el mantenimiento del trastorno bipolar, el rango terapéutico es de 0,6 a 1,2 mEq / L. Niveles por debajo de 0,6 proporcionar una protección significativamente menor contra una recaída maníaca. En la manía aguda, a veces es necesario aumentar el nivel a 1,5 mEq / L, aunque a costa de mayores efectos adversos. Para el tratamiento de mantenimiento en una persona razonablemente estable con trastorno bipolar I, El nivel sérico generalmente aceptable es de 0,6 a 0,75 mEq / L. La toxicidad por litio puede ocurrir en el rango terapéutico, pero se vuelve más significativa a niveles de 2 mEq / L y más altos. A niveles séricos más altos, el riesgo de enfermedad renal ase y aumenta la necesidad de diálisis.1-3
El litio no es eficaz como monoterapia en la depresión bipolar I. Se usa comúnmente fuera de etiqueta como una estrategia de aumento en el TDM refractario. Una buena validación de esta estrategia es el uso de la terapia de aumento de litio en el estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR * D) patrocinado por el NIMH, en el que se utilizó litio como aumento de un antidepresivo. En este estudio, la dosis de aumento de litio fue de 450 o 900 mg / d. La dosis media diaria de litio al final del Nivel 3 fue de 859,8 mg (DE = 373,1) y se obtuvieron niveles séricos de litio en el 56,5% de los participantes del grupo con litio aumentado, con una mediana del nivel sérico de litio de 0,6 mEq / L .4
El tiempo de recolección estándar para un nivel de litio es 12 horas después de la dosis, después de que una persona haya estado recibiendo la misma dosis durante al menos una semana. Existen varias consideraciones al interpretar un nivel de litio 12 horas después de la dosis, sin pautas claras. Dependiendo de la preferencia del médico, el litio se puede dosificar desde 4 veces al día hasta una vez antes de acostarse. Estos diferentes esquemas de dosificación pueden resultar en un rango de niveles séricos de litio con la misma dosis en el mismo individuo, y esto debe tenerse en cuenta. Un factor de complicación adicional, sin una guía clara, es la formulación de administración de litio en el nivel de 12 horas después de la dosis. Las formulaciones de carbonato de litio y de liberación prolongada tendrán un tiempo diferente para alcanzar la concentración máxima (Tmax), la concentración máxima y el nivel de posdosis 12 horas.
Carbamazepina
La carbamazepina tiene un nivel terapéutico generalmente aceptado. Para los trastornos convulsivos y la manía bipolar, el nivel objetivo de estado estable comúnmente utilizado es de 4 a 12 µg / ml.5 La dosis recomendada de carbamazepina de liberación inmediata es de 3 o 4 veces al día; para las formulaciones de liberación prolongada, la dosificación es dos veces al día, aunque en el trastorno bipolar, la carbamazepina de liberación prolongada se puede administrar a la hora de acostarse.
Se debe tener en cuenta el horario de dosificación cuando se obtiene un nivel sérico, porque El nivel mínimo matutino en un paciente que recibe carbamazepina oral 400 mg 4 veces al día puede diferir significativamente del de un paciente que recibe carbamazepina oral de liberación prolongada 1600 mg al acostarse. Al igual que con el litio, no existe una guía clara en la literatura sobre cómo interpretar el nivel mínimo de estos diferentes esquemas de dosificación.
Los niveles de carbamazepina requieren consideración de varios factores farmacocinéticos y farmacodinámicos adicionales. La carbamazepina es un potente inductor de varias enzimas metabólicas del citocromo P-450 (CYP) hepático, incluida la CYP3A3 / 4, que es la forma en que se metaboliza la carbamazepina.6
Se recomienda una titulación lenta de la carbamazepina debido a la autoinducción de se necesitan niveles de metabolismo-12 horas después de la dosis 2 semanas después de cada aumento de dosis.Una vez que la dosis es estable, los niveles séricos deben monitorearse cada 2 a 3 meses durante el primer año, luego anualmente o según se indique clínicamente. Los niveles también deben obtenerse siempre que se agregue un nuevo medicamento que sea un inhibidor o un inductor de CYP3A3 / 4. Los inductores de CYP3A3 / 4 incluyen fenitoína, fenobarbital, rifampina y hierba de San Juan; Los inhibidores incluyen antibióticos macrólidos, antifúngicos, bloqueadores de los canales de calcio y algunos antidepresivos.
La carbamazepina es metabolizada por CYP3A3 / 4 a su metabolito activo carbamazepina-10,11-epóxido, que luego es metabolizado por la epóxido hidrolasa a una metabolito inactivo. El valproato inhibe la epóxido hidrolasa, lo que puede resultar en un aumento significativo del metabolito activo carbamazepina-10,11-epóxido. El nivel del metabolito epóxido no forma parte del nivel de carbamazepina sérica. Por tanto, un nivel elevado combinado de carbamazepina / carbamazepina-10,11-epóxido puede indicar toxicidad grave, pero el nivel de carbamazepina puede ser normal bajo. Siempre que el cuadro clínico sugiera esta toxicidad como una posibilidad, se debe determinar el nivel sérico de carbamazepina-10,11-epóxido.
Valproato
El valproato está disponible en una variedad de formulaciones, que incluyen ácido valproico, valproato de sodio, divalproex de sodio y divalproex de sodio de liberación prolongada. Aunque la vida media real del ácido valproico es de entre 9 y 16 horas, la (Tmax) puede variar de 2 a 17 horas según el paciente y la formulación utilizada. Una propiedad única del valproato es que su unión a proteínas plasmáticas varía con su concentración sérica. A medida que la concentración sérica aumenta de 40 a 130 g / ml, la fracción libre asociada aumenta de 10% a 18,5%. Es la fracción libre fisiológicamente activa y clínicamente relevante. Por lo tanto, las comorbilidades que afectan los niveles de proteína plasmática pueden afectar significativamente los niveles séricos de valproato libre.7
En general, el rango terapéutico aceptado para los niveles de valproato en pacientes con trastorno bipolar está entre 50 y 125 g / ml. Cuando los niveles de proteína plasmática son inciertos, es prudente obtener un nivel de valproato libre, en el que el rango correspondiente es de 6 a 22 g / mL. Se considera que el nivel óptimo para el tratamiento de mantenimiento está entre 75 y 100 / ml, lo que proporciona un equilibrio razonable de efectividad y tolerabilidad.8 Sin embargo, la interpretación del nivel de valproato debe considerarse en el contexto del tiempo en que se extrajo después de la última dosis, la variabilidad de la vida media entre individuos (debido a factores específicos del paciente y de interacción fármaco-fármaco), la variabilidad de las proteínas plasmáticas y la formulación utilizada. Estas incertidumbres y variables complejas resaltan las limitaciones de los niveles séricos de los fármacos psicotrópicos.
Lamotrigina
Lamotrigina se usa en psiquiatría para disminuir la probabilidad de una recaída depresiva en pacientes con trastorno bipolar; también tiene varios usos no indicados en la etiqueta. En neurología, es un anticonvulsivo de uso común para el tratamiento de los trastornos convulsivos. Aunque no se ha correlacionado ningún rango terapéutico absoluto con la eficacia en el trastorno bipolar o en los trastornos convulsivos, el rango de referencia generalmente aceptado es de 2,5 a 15 g / ml en pacientes que reciben dosis terapéuticas. En un estudio de 811 pacientes con epilepsia, se obtuvieron 3731 niveles de lamotrigina y se correlacionaron con efectos adversos significativos.9 Se observaron efectos adversos graves en el 7% de los pacientes con niveles séricos inferiores a 5 μg / ml, el 14% de los pacientes con niveles séricos entre 5 y 10 µg / mL, 24% de los pacientes con niveles séricos entre 10 y 15 µg / mL, 34% de los pacientes con niveles séricos entre 15 y 20 µg / mL y 59% de los pacientes con niveles séricos superiores a 20 µg / mL.
Existe una heterogeneidad individual significativa en el metabolismo de lamotrigina debido a polimorfismos genéticos de la enzima glucuronidación UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) responsable de su metabolismo. Además, existen varias interacciones medicamentosas importantes que pueden tener un efecto importante sobre el metabolismo de lamotrigina. La lamotrigina no es metabolizada por ninguna de las enzimas CYP, sino que es principalmente metabolizada por UGT1A4. El valproato inhibe la UGT1A4, que puede aumentar significativamente los niveles de lamotrigina. La carbamazepina y el estradiol inducen UGT1A4, que reduce los niveles de lamotrigina. Estas interacciones medicamentosas pueden cambiar la vida media de lamotrigina de 13 a 70 horas.10,11 Una vez en el estado estacionario, se recomienda una extracción del nivel de lamotrigina sérica 12 horas después de la dosis o como mínimo antes de la dosis.
En la práctica clínica, rara vez se obtienen niveles de lamotrigina. Dada la heterogeneidad del metabolismo de lamotrigina, así como las interacciones farmacológicas establecidas, puede ser prudente utilizar con mayor frecuencia los niveles de lamotrigina.
Clozapina
Clozapina fue el primer antipsicótico atípico en el Estados Unidos; fue aprobado por la FDA en 1989. Existe una amplia literatura sobre la utilidad y recomendaciones para obtener e interpretar los niveles séricos de clozapina.Aunque inicialmente hubo mucho interés en el posible papel del metabolito primario de la clozapina, N-desmetilclozapina (norclozapina), en la superioridad única de la clozapina en el tratamiento de la esquizofrenia, la conclusión consistente actual en la literatura psiquiátrica es que este metabolito juega poco o nada papel en la eficacia de la clozapina. A pesar de esto, el informe de laboratorio común para un nivel sérico de clozapina incluye los niveles de clozapina, N-desmetilclozapina y el nivel combinado total de estas dos moléculas. La recomendación actual es tomar decisiones clínicas basadas únicamente en el nivel sérico de clozapina.12
Los niveles de clozapina deben obtenerse 12 horas después de la dosis, porque su vida media es de 12 horas. No existen formulaciones de liberación prolongada, lo que simplifica la interpretación de los resultados. Sin embargo, existen interacciones medicamentosas significativas que pueden tener un impacto importante en el metabolismo de la clozapina y, por lo tanto, en su nivel de equilibrio. La fluvoxamina y, en menor medida, la cafeína son inhibidores importantes del CYP1A2 y pueden elevar los niveles séricos de clozapina. El humo del cigarrillo es un potente inductor de CYP1A2, que es la principal vía metabólica de la clozapina; por lo tanto, fumar puede resultar en una reducción del 50% en el nivel sérico de clozapina.13-16
Estas interacciones farmacológicas pueden ser de importancia clínica cuando un paciente con esquizofrenia que fuma productos de tabaco y bebe bebidas con cafeína es hospitalizado por más de 2 semanas y la abstinencia de nicotina se maneja con un parche de nicotina. Durante este período de 2 semanas, la inducción previa del humo del cigarrillo se normalizará porque la nicotina no tiene ningún efecto inductor sobre CYP1A2. A menos que la ingesta de cafeína sea igual a la que se ingiere fuera del hospital, la inhibición de la clozapina por la cafeína también puede variar. Una vez que el paciente se estabiliza con clozapina y recibe el alta, existe una alta probabilidad de que vuelva a fumar tabaco y se reanude el consumo de cafeína antes de la admisión. La reinducción de la enzima CYP1A2 ocurrirá durante las próximas 2 semanas y puede resultar en una disminución del 50% en el nivel sérico de clozapina, poniendo al paciente en riesgo de recaída. Los cambios en la ingesta de cafeína después del alta pueden complicar aún más el cuadro al inhibir esta misma enzima CYP. Obtener un nivel sérico previo al alta 12 horas después de la dosis puede proporcionar un nivel de referencia como referencia.
Aunque no existe una relación clara entre los niveles séricos de clozapina y la eficacia o toxicidad en la esquizofrenia, la literatura es consistente con respecto a las interpretaciones generales.17 -21 En primer lugar, deben ignorarse los niveles de N-desmetilclozapina y clozapina total. En segundo lugar, la dosis de clozapina debe aumentarse utilizando la eficacia clínica o la mala tolerabilidad como guía principal. Los niveles de clozapina en el rango de 100 a 250 ng / ml tienden a ser menos efectivos que los niveles más altos, pero pueden ser adecuados en algunos pacientes. Los niveles de clozapina en el rango de 250 a 350 ng / mL se asocian comúnmente con una buena respuesta clínica.
Si un paciente no ha respondido después de un período adecuado con un nivel documentado entre 250 y 350 ng / mL, Es razonable aumentar la dosis de clozapina para alcanzar un nivel de clozapina sérica 12 horas después de la dosis entre 350 y 500 ng / ml. Deben evitarse niveles de clozapina superiores a 1000 ng / ml porque hay un aumento significativo de los efectos adversos, incluidas las convulsiones.
Antidepresivos tricíclicos
Cuando los ATC fueron inicialmente aprobados por la FDA en la década de 1960 para tratar el TDM, se percibieron como mucho más seguros que los IMAO, que eran la única otra clase de antidepresivos en ese momento. Sin embargo, pronto se hizo evidente que había una relación beneficio / riesgo baja para esta clase de medicamento. Una sobredosis de 1 a 2 semanas de un TCA podría provocar la muerte por cardiotoxicidad. Además, existe una variabilidad considerable en los polimorfismos de la enzima CYP que pueden resultar en niveles séricos dramáticamente diferentes en una población similar de pacientes.
Nortriptilina y desipramina en particular dependen principalmente de CYP2D6 para su aclaramiento.13 Un paciente puede tener un nivel sérico terapéutico de nortriptilina con 10 mg / d, mientras que otro paciente similar puede necesitar 100 mg / d para alcanzar el mismo nivel sérico. Como se muestra en la Tabla 2, los TCA tienen diferentes rangos terapéuticos óptimos.22 Los medicamentos comúnmente recetados conjuntamente pueden contribuir a cambios significativos en los niveles séricos que pueden ser letales.
Los niveles séricos de TCA deben obtenerse al menos 1 semana después de una Se ha logrado una dosis estable, para asegurar un nivel de estado estable. Una excepción sería cuando se agrega un segundo medicamento que es un inhibidor potente de la vía metabólica CYP primaria del TCA, un principio general después de agregar cualquier inhibidor potente a un sustrato enzimático asociado.6 La inhibición ocurrirá inmediatamente, por lo que un nivel sérico al día siguiente puede obtenerse. Consulte con el laboratorio que está realizando el análisis de nivel sérico sobre el tiempo de posdosis en el que se basa su rango de referencia (generalmente 12 o 24 horas después de la dosis).Si el TCA es terciario (amitriptilina, imipramina, clomipramina, doxepina), el informe también debe incluir el nivel de metabolito secundario activo de ese fármaco, y ambos niveles deben sumarse para obtener el nivel total clínicamente relevante.
CASO VIGNETTE
BJ es un hombre de 28 años sin problemas médicos que presenta TDM con respuesta parcial a 100 mg / d de desipramina; el nivel sérico 12 horas después de la dosis es de 194 ng / ml. La desipramina se aumenta con 20 mg / día de fluoxetina. Durante las siguientes 72 horas, BJ se vuelve cada vez más confuso y agitado y tiene un ataque; el nivel sérico de desipramina es de 832 ng / ml.
La fluoxetina y su metabolito activo norfluoxetina son potentes inhibidores de CYP2D6, la principal vía metabólica de la desipramina. Los 20 mg / d de fluoxetina convierten a BJ en un metabolizador lento en CYP2D6, y su nivel de desipramina se eleva por encima del 400%, al rango tóxico23. Debido a la vida media prolongada de fluoxetina (72 horas) y su metabolito activo norfluoxetina (14 días), una vez descontinuado, puede tomar un mes o más para que el nivel de fluoxetina baje hasta donde no eleve significativamente el nivel de desipramina. En el caso de BJ, se debe suspender la desipramina y se deben obtener niveles seriados de desipramina hasta que el nivel vuelva a descender al rango terapéutico. Luego, la desipramina debe reiniciarse en una dosis mucho más baja y los niveles deben controlarse regularmente.
La falta de evidencia sólida
La mayoría de los medicamentos psicotrópicos carecen de evidencia sólida para un rango terapéutico, aunque Hay muchas circunstancias en las que un nivel sérico puede ser todavía bastante informativo clínicamente. La Tabla 3 enumera situaciones clínicas en las que un nivel sérico mínimo o de 12 horas después de la dosis puede arrojar mucha luz sobre por qué un paciente no responde o es intolerante a un medicamento. Se pueden ordenar los niveles séricos de prácticamente todos los medicamentos psicotrópicos. Es prudente investigar los criterios de recolección del laboratorio para que el suero se envíe para obtener el máximo beneficio e información.
Polimorfismo genético de las enzimas hepáticas CYP
Desde la finalización de la secuenciación del genoma humano en 2001, ha habido un rápido avance en nuestra comprensión de los polimorfismos genéticos de las muchas enzimas responsables del metabolismo de los fármacos. No todas las enzimas CYP tienen polimorfismos importantes, pero varias tienen una amplia gama de actividad que puede ser clínicamente significativa. Específicamente para los medicamentos psiquiátricos, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP1A2 pueden tener efectos de metabolización de fármacos de amplio rango dependiendo de los alelos de los genes que codifican estas enzimas. Los fenotipos que resultan pueden ser metabolizadores ultrarrápidos (1 o 2 genes muy activos), metabolizadores rápidos (2 genes activos), metabolizadores intermedios (1 gen activo y 1 lento) y metabolizadores lentos (2 genes lentos) 13 p>
CASO VIGNETTE
TS es un hombre de 41 años con depresión que presenta síntomas residuales importantes mientras toma 450 mg / d de bupropión XL. El tratamiento se incrementa con 10 mg / día de paroxetina. Durante la próxima semana, el ST experimenta un aumento de la agitación, la irritabilidad, el insomnio y la acatisia. Las pruebas farmacogenéticas revelan que es un metabolizador intermedio en el gen CYP2D6; un nivel de paroxetina 12 horas después de la dosis es inusualmente elevado. Se suspende la paroxetina y, durante la semana siguiente, los efectos adversos mejoran.
Tanto el bupropión como la paroxetina son potentes inhibidores del CYP2D6. El bupropión convirtió el TS de un metabolizador intermedio en un metabolizador lento fenotípico al inhibir la enzima CYP2D6 antes de que se iniciara la paroxetina. El bupropión es metabolizado por CYP2B6, por lo que su nivel sérico no se alteró. La paroxetina inhibe y es metabolizada por CYP2D6, por lo que sus niveles séricos rápidamente se volvieron tóxicos sin prácticamente ninguna actividad de CYP2D6.
CASO VIGNETTE
AC es una mujer de 32 años que recibe el alta de una hospitalización psiquiátrica de 1 mes después de estabilizarse con 20 mg / d de olanzapina por una exacerbación aguda de la esquizofrenia. Ella es una fumadora de cigarrillos de 2 paquetes por día, pero mientras está hospitalizada recibe un parche de nicotina para minimizar la abstinencia. Al alta, vuelve a fumar y 2 semanas después acude al servicio de urgencias psiquiátricas con una psicótica aguda. A pesar de un nivel de olanzapina subterapéutico en comparación con su nivel de olanzapina en suero 12 horas después de la dosis antes del alta, ella insiste en que se había adherido al tratamiento. Esto lo corrobora su familia. Las pruebas farmacogenéticas revelan que tiene el alelo «f» en uno de sus genes CYP1A2.
CYP1A2 tiene un polimorfismo genético significativo y el alelo «f» está asociado con una inducción significativa de esta enzima por el humo de los cigarrillos (no la nicotina) .13 Durante su hospitalización inicial, estuvo libre de humo durante 1 mes y la inducción de CYP1A2 debido a su fuerte hábito de fumar se normalizó.Después del alta, inmediatamente volvió a fumar cigarrillos y durante las siguientes 2 semanas se le volvió a inducir la enzima CYP1A2, lo que redujo la olanzapina a una dosis subterapéutica, de ahí la recaída.
Conclusión
Los niveles séricos de medicamentos psicotrópicos proporcionan una herramienta útil, cuando se interpretan correctamente, para monitorear la respuesta de nuestros pacientes a los medicamentos y ajustar la dosis de manera adecuada. Para algunos medicamentos, el control de los niveles séricos es el estándar de atención establecido. Para otros, los niveles séricos de medicamentos pueden arrojar luz sobre por qué un paciente no responde o es demasiado sensible a un medicamento en particular.
TENGA EN CUENTA QUE LA PRUEBA POSTERIOR ESTÁ DISPONIBLE EN LÍNEA SOLO EL 20 DEL MES DE ACTIVIDAD Y POR UN AÑO DESPUÉS.
Las pruebas posteriores, los formularios de solicitud de crédito y las evaluaciones de actividades deben completarse en línea en www.cmeoutfitters.com/PT (requiere activación de cuenta gratuita), y los participantes pueden imprimir su certificado o declaración de crédito de inmediato (se requiere una tasa de aprobación del 80%). Este sitio web es compatible con todos los navegadores excepto Internet Explorer para Mac. Para conocer los requisitos técnicos completos y la política de privacidad, visite www.neurosciencecme.com/technical.asp.
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