Introducción

La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) es una efecto adverso de muchos medicamentos contra el cáncer, como análogos del platino, antitubulinas (p. ej., taxanos y alcaloides de la vinca), bortezomib y talidomida.1 Puede presentarse como síntomas sensoriales en las manos y / o pies, generalmente en un «guante de calcetín» patrón; dolor, entumecimiento u hormigueo; o síntomas motores, que se manifiestan como debilidad, déficits de los pares craneales o neuropatía autónoma.2 En un metaanálisis reciente de 31 estudios CIPN que incluyeron 4179 pacientes, la prevalencia agregada de CIPN fue del 48% .3 Dentro del primer mes después de completar la quimioterapia, la prevalencia de CIPN fue de 68,1%; después de 6 meses o más de completar la quimioterapia, la prevalencia de CIPN disminuyó a 30,0% .3 El curso de CIPN puede ser impredecible, y aunque algunos síntomas pueden mejorar con Con el tiempo, otros pueden persistir o empeorar como resultado de un daño nervioso permanente. 1 Existen datos limitados sobre la historia natural de NIPC en sobrevivientes de cáncer a largo plazo, que han pasado más de 1 año de haber completado la quimioterapia. Los pacientes con cáncer de mama, que recibieron quimioterapia adyuvante con taxanos, presentaron síntomas de neuropatía hasta 2 años después de completar el tratamiento, 4 y los pacientes con cáncer de colon que recibieron quimioterapia adyuvante con oxaliplatino presentaron entumecimiento u hormigueo en manos y pies hasta 6 años después de comenzar tratamiento.5

Uno de los desafíos en el manejo y prevención de NPIQ es que no se comprende bien la fisiopatología exacta. Los mecanismos hipotéticos de la neuropatía inducida por taxanos incluyen la alteración de la estructura de los microtúbulos axonales y un déficit en el suministro de energía axonal debido al efecto tóxico de la quimioterapia sobre las mitocondrias en las neuronas aferentes primarias.2,6 Se cree que la CIPN debido a la terapia con alcaloides de la vinca se debe a a alteraciones en el citoesqueleto neuronal que causan degeneración axonal.2,6 Se cree que los agentes de platino causan NICP al ejercer daño en el ganglio de la raíz dorsal por disfunción mitocondrial y apoptosis neuronal, ya sea por entrecruzamiento del ADN o estrés oxidativo.2,6 >

A pesar de las investigaciones que conducen a hipótesis de varios mecanismos de NICP, ninguno ha dado lugar a intervenciones terapéuticas clínicamente relevantes.7 Varios estudios han intentado identificar factores de riesgo para el desarrollo de NICP, que también varían con diferentes agentes quimioterapéuticos. Algunos de los factores clínicos implicados en el desarrollo de NPIQ incluyen neuropatía basal, 8,9 la presencia de diabetes, 9 antecedentes de tabaquismo, 10 y disminución del aclaramiento de creatinina.10 Además, existe interés en la farmacogenómica y la identificación de genes que pueden desempeñar un papel en el desarrollo de CIPN. Aunque se han investigado numerosos genes, como GSTP1, CYP2C8 y AGXT, no ha habido hallazgos concluyentes.11

Una de las implicaciones clínicas de CIPN es que los síntomas pueden resultar en una reducción o interrupción de la dosis del tratamiento. , que en última instancia puede afectar la supervivencia general.2 En un estudio retrospectivo de una sola institución de 123 pacientes con cáncer de mama que recibieron regímenes de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante basados en taxanos, el 17% recibió reducciones de la dosis de quimioterapia específicamente debido a la NICR que se desarrolló durante el tratamiento.12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} Además, para los sobrevivientes de cáncer, los síntomas de CIPN pueden afectar significativamente la calidad de vida. CIPN y revisar los ensayos que investigan su manejo. La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) publicó recientemente una revisión sistemática de 48 ensayos controlados aleatorios que brindan pautas sobre la prevención y los enfoques de tratamiento para la NPIQ, que se resumirán aquí.14

Evaluación de CIPN

Hay varios métodos disponibles para evaluar CIPN; sin embargo, no existe consenso sobre el mejor método. Hay evaluaciones objetivas, como exámenes clínicos o neurofisiológicos, y evaluaciones subjetivas, como la escala de calificación de Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) y las medidas de resultado informadas por el paciente. También se deben considerar otras causas de neuropatía (es decir, neuropatía diabética) en un paciente con síntomas.

Las evaluaciones objetivas pueden ser invasivas o no invasivas. Los métodos no invasivos para evaluar CIPN incluyen la evaluación neurológica en el examen físico para identificar los déficits sensoriales y motores y la medición de la sensación de vibración.1 Los estudios de conducción nerviosa son un método invasivo y típicamente revelarán una reducción en la amplitud de los potenciales de acción de los nervios sensoriales (SNAP) .2 Sin embargo, este procedimiento puede causar molestias al paciente sin proporcionar información clínica adicional.1 Además, los estudios de conducción nerviosa detectan anomalías en las fibras nerviosas de gran diámetro, no en las fibras de pequeño tamaño que están involucradas en la NPI dolorosa.1

NCI-CTCAE Versión 4.03 es un método subjetivo para evaluar la NPIQ: lo realiza un profesional de la salud, quien califica los eventos adversos que incluyen neuropatía periférica sensorial o motora, disestesia, parestesia y neuralgia en una escala de 1 a 5, según la gravedad15. La ventaja del NCI-CTCAE es que la evaluación es rápida y fácil de realizar para los proveedores.16 Sin embargo, está limitada por la subjetividad de la interpretación; falta de detalles sobre la ubicación, el tipo y la gravedad de la discapacidad; y un rango de puntuación estrecho.1

Hay varias medidas de resultado informadas por el paciente que se pueden usar para evaluar la NICP, y hay evidencia de que estas medidas son más precisas y sensibles para informar los síntomas de los pacientes en comparación con tales medidas informadas por médicos como el NCI-CTCAE.4,17 Postma et al18 desarrollaron una subescala CIPN como parte del Cuestionario de Calidad de Vida 30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) (QLQ-30), el QLQ-CIPN20 módulo. El instrumento contiene 20 preguntas que evalúan síntomas sensoriales, motores y autónomos, y ha sido validado como una herramienta de evaluación para CIPN.19 Otra encuesta de pacientes utilizada para evaluar CIPN es la Evaluación funcional

Aplicación práctica

• CIPN es un efecto adverso común de varios agentes de quimioterapia que puede afectar la calidad de vida del paciente y la adherencia al tratamiento del cáncer.
• Aunque existen muchos métodos para evaluar y calificar la CIPN, no se ha establecido un método estandarizado.
• La duloxetina es la única intervención con eficacia para el tratamiento de la CIPN demostrada a partir de un estudio aleatorizado, ensayo doble ciego controlado con placebo.

del cuestionario FACT / GOG-Ntx (FACT / GOG-Ntx) del grupo de terapia contra el cáncer / oncología ginecológica-neurotoxicidad.20 Esta herramienta validada y confiable utiliza 11 preguntas para evaluar la gravedad de la neuropatía y su impacto en la calidad de vida del paciente.

Escalas compuestas que combinan i También se encuentran disponibles medidas objetivas invasivas y no invasivas, así como medidas subjetivas, siendo la escala más utilizada la puntuación total de neuropatía (TNS) .1,21 La TNS incluye medidas subjetivas de síntomas sensoriales, motores y autónomos calificadas por el proveedor; medidas objetivas no invasivas de sensibilidad de clavija, sensibilidad a la vibración, fuerza, reflejos tendinosos y pruebas sensoriales cuantitativas; y medidas objetivas invasivas de los estudios de conducción nerviosa sural y peronea.21 En un estudio de una sola institución de 60 mujeres con CIPN secundario a cisplatino y paclitaxel, los resultados de TNS se correlacionaron bien con los obtenidos de las escalas NCI-CTCAE.21 Las desventajas de la Los TNS son que su administración lleva mucho tiempo, requiere aproximadamente 1 hora y requiere instrumentación especializada16,21. Existe una versión del TNS que no utiliza pruebas sensoriales cuantitativas, conocida como escala TNS reducida (TNSr), y una versión que usa solo la evaluación clínica de síntomas y signos, conocida como escala TNS-Clinical (TNSc) .16 Un estudio de Cavaletti et al22 demostró que TNS y TNSc son más sensibles que el NCI-CTCAE y proporcionan una clasificación más precisa de CIPN. El desafío es cómo incorporar estas medidas CIPN en la práctica clínica y estandarizar este enfoque en múltiples centros.

Prevención de CIPN

La ASCO recientemente publicada Las directrices sobre la prevención de la NPIQ, basadas en una revisión sistemática de 42 ensayos controlados aleatorios que investigan 18 agentes, encontraron que no hay agentes que hayan mostrado beneficios consistentes y clínicamente significativos para la prevención de la NPIQ14. Investigaciones de calcio / magnesio intravenoso para el tratamiento con oxaliplatino inducido la neuropatía23 y la vitamina E24 oral no han mostrado ningún beneficio en la prevención de NPIQ. De hecho, se ha demostrado que dos agentes empeoran la CIPN en comparación con el placebo: acetil-L-carnitina (ALC) y nimodipina.25,26 ALC es un compuesto natural que ha demostrado mejorar la neuropatía sensorial y reducir la gravedad del desarrollo de neuropatía en una rata. 27 En un estudio de un solo brazo realizado por Bianchi et al28 de 25 pacientes con NICC establecida debido a paclitaxel o cisplatino, hubo una mejoría en la neuropatía sensorial y motora con una dosis de 1 g de ALC 3 veces al día durante 8 semanas con poca toxicidad.

Sin embargo, cuando se estudió en un gran ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 409 pacientes con cáncer de mama que iniciaron quimioterapia adyuvante basada en taxanos, se descubrió que el ALC aumentaba significativamente la CIPN25. Se encontró que la nimodipina tiene un efecto neuroprotector contra cisplatino en un modelo de rata, 29 y cuando se estudió en un pequeño ensayo aleatorizado controlado con placebo de 51 pacientes, exacerbó la neurotoxicidad en pacientes que recibieron cisplatino para el tratamiento del cáncer de ovario.26

El glutatión es un compuesto natural compuesto por los 3 aminoácidos ácido glutámico, cisteína y glicina que se ha estudiado ampliamente para la prevención de la NICP, pero con resultados mixtos.30 En estudios con ratones, cuando se administró glutatión con cisplatino, la concentración de platino en los ganglios de la raíz dorsal fue menor y la velocidad de conducción del nervio sensorial disminuyó menos en comparación con los ratones que recibieron solo cisplatino31. Y ha habido varios ensayos pequeños controlados con placebo que han demostraron que la administración intravenosa de glutatión con regímenes de quimioterapia a base de platino puede disminuir la incidencia de neurotoxicidad sin disminuir el efecto de la quimioterapia.32-35 Leal et al30 estudiaron el uso de glutatión con carboplatino y paclitaxel y no encontraron mejoría en los síntomas de neurotoxicidad, lo que sugiere que Es posible que el glutatión no ayude en la CIPN inducida por taxanos.

Tratamiento de CIPN

Se han estudiado ocho agentes en ensayos controlados aleatorios para el tratamiento de CIPN , pero ha tenido un éxito limitado. Las características y resultados de estos estudios se resumen en la Tabla. Los ensayos clínicos de los agentes antiepilépticos gabapentina36 y lamotrigina37 y los antidepresivos nortriptilina38 y amitriptilina39 han sido todos negativos.

En el estudio EFFOX, 40 Durand et al investigaron la Eficacia de la venlafaxina para la prevención y el alivio de la neurotoxicidad aguda inducida por OXaliplatino. En este pequeño ensayo controlado con placebo de 48 pacientes, se demostró que la venlafaxina proporciona alivio de la neurotoxicidad aguda recurrente y disminuye la incidencia de toxicidad neurosensorial permanente acumulada después de completar el tratamiento con oxaliplatino. Se pensaba que el mecanismo de eficacia de la venlafaxina era a través de un efecto protector contra el estrés oxidativo inducido por oxaliplatino40.

Barton et al41 desarrollaron una mezcla tópica de baclofeno, amitriptilina y ketamina (BAK) para tratar CIPN en un grupo de pacientes que presentaban entumecimiento, hormigueo o dolor asociado con neuropatía periférica mientras recibían o después de haber recibido quimioterapia neurotóxica. Los investigadores plantearon la hipótesis de que, dado que puede haber varias vías complejas que den lugar a CIPN, una combinación de fármacos con mecanismos de acción únicos pero complementarios puede ser beneficiosa en el tratamiento. Los pacientes aplicaron el tratamiento tópico dos veces al día durante 4 semanas. Comparado con el placebo, el tratamiento tópico resultó en una mejora en la neuropatía motora y una tendencia hacia la mejora en la neuropatía sensorial; sin embargo, el efecto general fue modesto.41 Gewandter42 estudió el uso de amitriptilina y ketamina tópicas dos veces al día durante 6 semanas y no encontró una reducción significativa en el dolor, entumecimiento u hormigueo al final del tratamiento tópico.

La duloxetina es un inhibidor neuronal de la recaptación de serotonina y noradrenalina que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la neuropatía diabética.43-45 Un ensayo cruzado de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó el uso de duloxetina en el tratamiento. de CIPN dolorosa.46 El cuarenta por ciento de los pacientes en este estudio recibieron paclitaxel, y el 59% de los pacientes recibieron oxaliplatino como agente neurotóxico. El estudio utilizó el formulario breve del Inventario Breve del Dolor (BPI-SF) como la medida de resultado primaria en pacientes con NICP establecida, y encontró que el uso de duloxetina resultó en una mayor reducción media del dolor (escala, 0-10) de 1.06 en comparación con 0,34 en el grupo de placebo (tamaño del efecto, 0,513; P = 0,003) .46 Con base en los resultados de este estudio, las guías de práctica clínica de la ASCO dan una recomendación moderada para el uso de duloxetina en pacientes con cáncer que experimentan CIPN.22

Direcciones futuras en el tratamiento de CIPN

Ensayos clínicos que investigan la medicina complementaria y alternativa en el tratamiento de CIPN, como la acupuntura (NCT02129686) y la terapia de masaje ( NCT02221700), están en marcha. Algunos ensayos pequeños han investigado el uso de la terapia Scrambler, un dispositivo que proporciona electroestimulación cutánea no invasiva, para tratar CIPN y han encontrado eficacia sin toxicidad.47-49 Se está llevando a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego para evaluar la terapia Scrambler (NCT02111174) ahora. El uso de mentol tópico para la CIPN también se está investigando en un ensayo aleatorizado controlado con placebo (NCT01855607) después de los alentadores resultados de un estudio de fase 1 que muestra una mejoría en el dolor y la función de la CIPN con un curso de 6 semanas de aplicación dos veces al día de 1% de mentol tópico para las áreas afectadas.50

Conclusiones

La CIPN es una complicación frecuente del tratamiento del cáncer que no solo puede afectar la respuesta del paciente a tratamiento, debido a la necesidad de reducir o suspender la dosis, pero también a la calidad de vida. Aunque las opciones de tratamiento y prevención para la CIPN son limitadas en la actualidad, se puede recomendar el uso de duloxetina para la CIPN dolorosa en base a los resultados de un ensayo de fase 3 positivo. También es razonable probar con antidepresivos tricíclicos, gabapentina o BAK tópico después de discutir con el paciente la evidencia, los riesgos y los beneficios limitados.Sin embargo, los pacientes que se someten a tratamiento con agentes causales deben someterse a una evaluación por parte de su médico tratante para detectar síntomas de NCIC, utilizando los criterios y el examen clínico del NCI-CTCAE, y quizás medidas de resultado validadas informadas por el paciente. Comprender la fisiopatología de la CIPN y la capacidad de evaluar de manera precisa y coherente la CIPN son dos desafíos importantes en el tratamiento de la CIPN. Existe un gran interés no solo en la investigación de intervenciones para tratar la CIPN, sino también en las investigaciones para comprender y caracterizar mejor este efecto adverso relacionado con el tratamiento.

Afiliaciones: los doctores Trivedi, Hershman y Crew son del Departamento de Medicina, Facultad de Médicos y Cirujanos, Universidad de Columbia, Nueva York, NY. Los doctores Hershman y Crew pertenecen al Departamento de Epidemiología, la Escuela de Salud Pública Mailman y el Centro Integral de Cáncer Herbert Irving, Universidad de Columbia. Divulgaciones: los doctores Trivedi, Hershman y Crew informan que no hay conflictos de intereses financieros relevantes que revelar.
Dirija la correspondencia a: Katherine D. Crew, MD, MS, Profesora Asistente de Medicina y Epidemiología, Centro Integral de Cáncer Herbert Irving, Universidad de Columbia, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, Nueva York, NY 10032. Teléfono: 212 -305-1732; fax: 212-305-0178; correo electrónico: [email protected].

1. Cavaletti G, Marmiroli P. Neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia. Nat Rev Neurol. 2010; 6 (12): 657-666.
2. Miltenburg NC, Boogerd W. Neuropatía inducida por quimioterapia: una encuesta completa. Cancer Treat Rev.2014; 40 (7): 872-882.
3. Seretny M, Currie GL, Sena ES, et al. Incidencia, prevalencia y predictores de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia: una revisión sistemática y un metanálisis. Dolor. 2014; 155 (12): 2461-2470.
4. Hershman DL, Weimer LH, Wang A, et al. Asociación entre los resultados informados por el paciente y las pruebas sensoriales cuantitativas para medir la neurotoxicidad a largo plazo en sobrevivientes de cáncer de mama tratadas con quimioterapia adyuvante con paclitaxel. Tratamiento para el cáncer de mama. 2011; 125 (3): 767-774.
5. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA, et al. Efectos de neurotoxicidad a largo plazo del oxaliplatino agregado al fluorouracilo y leucovorina como terapia adyuvante para el cáncer de colon: resultados de los ensayos C-07 y LTS-01 del Proyecto Nacional Quirúrgico Adyuvante de Seno e Intestino. Cáncer. 2012; 118 (22): 5614-5622.
6. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G. Neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia (CIPN): una actualización. Crit Rev Oncol Hematol. 2012; 82 (1): 51-77.
7. Cavaletti G. Neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia (CIPN): lo que necesitamos y lo que sabemos. J Periph Nerv Syst. 2014; 19 (2): 66-76.
8. Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG, et al. Factores de riesgo y reversibilidad de la neuropatía periférica asociada con bortezomib-melfalán-prednisona en pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple: subanálisis del estudio de fase 3 VISTA. Eur J Haematol. 2011; 86 (1): 23-31.
9. Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, et al. Neurotoxicidad de la terapia con bortezomib en el mieloma múltiple: una experiencia de un solo centro y revisión de la literatura. Cáncer. 2007; 110 (5): 1042-1049.
10. Kawakami K, Tunoda T, Takiguchi T, et al. Factores que exacerban la neuropatía periférica inducida por paclitaxel más carboplatino en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Oncol Res. 2012; 20 (4): 179-185.
11. Alberti P, Cavaletti G. Manejo de los efectos secundarios en la era de la medicina personalizada: neuropatía periférica inducida por quimioterapia. Métodos Mol Biol. 2014; 1175: 301-322.
12. Bhatnagar B, Gilmore S, Goloubeva O, et al. Reducción de la dosis de quimioterapia debido a la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia en entornos neoadyuvantes o adyuvantes: una experiencia de un solo centro. SpringerPlus. 2014; 3: 366.
13. Markman M. Neurotoxicidad asociada a la quimioterapia: un efecto secundario importante que tiene un impacto en la calidad, más que en la cantidad, de vida. J Cancer Res Clin Oncol. 1996; 122 (9): 511-512.
14. Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, et al. Prevención y manejo de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia en sobrevivientes de cánceres en adultos: guía de práctica clínica de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. J Clin Oncol. 2014; 32 (18): 1941-1967.
15. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE). Versión 4.0. Publicado el 28 de mayo de 2009. http://www.hrc.govt.nz/sites/default/files/CTCAE%20manual%20-%20DMCC.pdf. Consultado el 16 de diciembre de 2014.
16. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, et al. Evaluación de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia: una revisión crítica de las herramientas disponibles actualmente. Eur J Cancer. 2010; 46 (3): 479-494.
17. Shimozuma K, Ohashi Y, Takeuchi A, et al. Viabilidad y validez del Cuestionario de Neurotoxicidad del Paciente durante la quimioterapia con taxanos en un ensayo aleatorizado de fase III en pacientes con cáncer de mama: N-SAS BC 02. Support Care Cancer. 2009; 17 (12): 1483-1491.
18. Postma TJ, Aaronson NK, Heimans JJ, et al.El desarrollo de un cuestionario de calidad de vida EORTC para evaluar la neuropatía periférica inducida por quimioterapia: el QLQ-CIPN20. Eur J Cancer. 2005; 41 (8): 1135-1139.
19. Lavoie Smith EM, Barton DL, Qin R, et al. Evaluación de la neuropatía periférica informada por el paciente: la confiabilidad y validez del cuestionario QLQ-CIPN20 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer. Qual Life Res. 2013; 22 (10): 2787-2799.
20. Calhoun EA, Welshman EE, Chang CH, et al. Evaluación psicométrica del cuestionario de Neurotoxicidad (Fact / GOG-Ntx) de Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer / Grupo de Oncología Ginecológica para pacientes que reciben quimioterapia sistémica. Int J Gynecol Cancer. 2003; 13 (6): 741-748.
21. Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L, et al. Clasificación de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia mediante la Escala de neuropatía total. Neurología. 2003; 61 (9): 1297-1300.
22. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, et al. La puntuación de neuropatía total como herramienta de evaluación para clasificar el curso de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia: comparación con la escala de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer. J Periph Nerv Syst. 2007; 12 (3): 210-215.
23. Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, et al. Estudio de fase III, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego de calcio y magnesio intravenosos para prevenir la neurotoxicidad sensorial inducida por oxaliplatino (N08CB / Alliance). J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997-1005.
24. Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA, et al. El uso de vitamina E para la prevención de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia: resultados de un ensayo clínico aleatorizado de fase III. Support Care Cancer. 2011; 19 (11): 1769-1777.
25. Hershman DL, Unger JM, Crew KD, et al. Ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo de acetil-L-carnitina para la prevención de la neuropatía inducida por taxanos en mujeres sometidas a terapia adyuvante del cáncer de mama. J Clin Oncol. 2013; 31 (20): 2627-2633.
26. Cassidy J, Paul J, Soukop M, et al. Ensayos clínicos de nimodipina como potencial neuroprotector en pacientes con cáncer de ovario tratadas con cisplatino. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 41 (2): 161-166.
27. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D, et al. Neurotoxicidad inducida por paclitaxel y cisplatino: un papel protector de la acetil-L-carnitina. Clin Cancer Res. 2003; 9 (15): 5756-5767.
28. Bianchi G, Vitali G, Caraceni A, et al. Respuestas sintomáticas y neurofisiológicas de la neuropatía inducida por paclitaxel o cisplatino a la acetil-L-carnitina oral. Eur J Cancer. 2005; 41 (12): 1746-1750.
29. Hamers FP, van der Hoop RG, Steerenburg PA, et al. Factores neurotróficos putativos en la protección de la neuropatía periférica inducida por cisplatino en ratas. Toxicol Appl Pharmacol. 1991; 111 (3): 514-522.
30. Leal AD, Qin R, Atherton PJ, et al. Ensayo N08CA del North Central Cancer Treatment Group / Alliance: el uso de glutatión para la prevención de la neuropatía periférica inducida por paclitaxel / carboplatino: un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Cáncer. 2014; 120 (12): 1890-1897.
31. Cavaletti G, Minoia C, Schieppati M, Tredici G. Efectos protectores del glutatión sobre la neurotoxicidad del cisplatino en ratas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 29 (4): 771-776.
32. Cascinu S, Catalano V, Cordella L, et al. Efecto neuroprotector del glutatión reducido en la quimioterapia a base de oxaliplatino en el cáncer colorrectal avanzado: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. J Clin Oncol. 2002; 20 (16): 3478-3483.
33. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E, et al. Efecto neuroprotector del glutatión reducido en la quimioterapia basada en cisplatino en el cáncer gástrico avanzado: un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo. J Clin Oncol. 1995; 13 (1): 26-32.
34. Milla P, Airoldi M, Weber G, et al. Administración de glutatión reducido en el tratamiento adyuvante FOLFOX4 para el cáncer colorrectal: efecto sobre la farmacocinética del oxaliplatino, formación de aductos de Pt-ADN y neurotoxicidad. Medicamentos contra el cáncer. 2009; 20 (5): 396-402.
35. Smyth JF, Bowman A, Perren T, et al. El glutatión reduce la toxicidad y mejora la calidad de vida de las mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario tratadas con cisplatino: resultados de un ensayo aleatorizado doble ciego. Ann Oncol. 1997; 8 (6): 569-573.
36. Rao RD, Michalak JC, Sloan JA, et al. Eficacia de la gabapentina en el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia: un ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 (N00C3). Cáncer. 2007; 110 (9): 2110-2118.
37. Rao RD, Flynn PJ, Sloan JA, et al. Eficacia de la lamotrigina en el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia: ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, N01C3. Cáncer. 2008; 112 (12): 2802-2808.
38. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, et al. Evaluación de fase III de nortriptilina para el alivio de los síntomas de neuropatía periférica inducida por cis-platino. Dolor. 2002; 98 (1-2): 195-203.
39. Kautio AL, Haanpaa M, Saarto T, Kalso E. La amitriptilina en el tratamiento de los síntomas neuropáticos inducidos por la quimioterapia. J Manejo de síntomas de dolor.2008; 35 (1): 31-39.
40. Durand JP, Deplanque G, Montheil V, et al. Eficacia de la venlafaxina para la prevención y el alivio de la neurotoxicidad aguda inducida por oxaliplatino: resultados de EFFOX, un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Ann Oncol. 2012; 23 (1): 200-205.
41. Barton DL, Wos EJ, Qin R, et al. Un ensayo doble ciego controlado con placebo de un tratamiento tópico para la neuropatía periférica inducida por quimioterapia: ensayo NCCTG N06CA. Support Care Cancer. 2011; 19 (6): 833-841.
42. Gewandter JS, Mohile SG, Heckler CE, et al. Un estudio de fase III aleatorizado y controlado con placebo de amitriptilina y ketamina tópicas para la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN): un estudio CCOP de la Universidad de Rochester de 462 sobrevivientes de cáncer. Support Care Cancer. 2014; 22 (7): 1807-1814.
43. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetina vs placebo en pacientes con neuropatía diabética dolorosa. Dolor. 2005; 116 (1-2): 109-118.
44. Wernicke JF, Pritchett YL, D «Souza DN, et al. Un ensayo controlado aleatorio de duloxetina en el dolor neuropático periférico diabético. Neurología. 2006; 67 (8): 1411-1420.
45. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. Un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego que compara la duloxetina con placebo en el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético. Dolor Med.2005; 6 (5): 346-356.
46. Smith EM, Pang H, Cirrincione C, et al. Efecto de la duloxetina sobre el dolor, la función y la calidad de vida en pacientes con quimioterapia inducida neuropatía periférica dolorosa: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA. 2013; 309 (13): 1359-1367.
47. Coyne PJ, Wan W, Dodson P, et al. Un ensayo de la terapia Scrambler en el tratamiento de síndromes de dolor por cáncer y neuropatía periférica crónica inducida por quimioterapia. J Pain Palliat Care Pharmacother.2013; 27 (4): 359-364.
48. Smith TJ, Coyne PJ, Parker GL, et al. Ensayo piloto de un dispositivo de electroestimulación cutánea específico para el paciente (MC5-A C almare®) para la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. J Manejo de síntomas de dolor. 2010; 40 (6): 883-891.
49. Pachman DR, Weisbrod BL, Seisler DK, et al. Evaluación piloto de la terapia Scrambler para el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. Support Care Cancer. Publicado en línea el 24 de septiembre de 2014.
50. Storey DJ, Colvin L, Scott AC, et al. Tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) con mentol tópico: un estudio de fase 1. J Clin Oncol. 2010; 28 (15) (supl.): 9129.