Dipeptidylpeptidase-4-hæmmere (gliptiner): fokus på lægemiddelinteraktioner

Patienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM) er generelt behandlet med mange farmakologiske forbindelser og er udsat for en høj risiko for lægemiddelinteraktion. Faktisk kræver blodsukkerkontrol normalt en kombination af forskellige glukosesænkende midler, og den anbefalede globale tilgang til reduktion af den samlede kardiovaskulære risiko indebærer generelt administration af flere beskyttende forbindelser, herunder HMG-CoA-reduktasehæmmere (statiner), antihypertensive forbindelser og blodpladebehandlingsmidler. Nye forbindelser er blevet udviklet til at forbedre glucoseinduceret beta-celleudskillelse og glukosekontrol uden at inducere hypoglykæmi eller vægtøgning hos patienter med T2DM. Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -hæmmere er hidtil ukendte orale glukossænkende midler, som kan anvendes som monoterapi eller i kombination med andre antidiabetiske forbindelser, metformin, thiazolidindioner eller endda sulfonylurinstoffer. Sitagliptin, vildagliptin og saxagliptin er allerede på markedet, enten som enkeltmidler eller i kombinerede formuleringer med fast dosis med metformin. Andre forbindelser, såsom alogliptin og linagliptin, er i en sen udviklingsfase. Denne gennemgang opsummerer de tilgængelige data om lægemiddelinteraktioner rapporteret i litteraturen for disse fem DDP-4-hæmmere: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin og linagliptin. Mulige farmakokinetiske interferenser er blevet undersøgt mellem hver af disse forbindelser og forskellige farmakologiske midler, som blev valgt, fordi der er andre glukosesænkende midler (metformin, glibenclamid, pioglitazon / rosiglitazon), der kan ordineres i kombination med DPP-4-hæmmere, andre lægemidler der i øjeblikket anvendes til patienter med T2DM (statiner, antihypertensive midler), forbindelser, der vides at interferere med cytochrom P450 (CYP) -systemet (ketoconazol, diltiazem, rifampicin) eller med P-glycoproteintransport (ciclosporin) eller midler med en smalt terapeutisk sikkerhedsvindue (warfarin, digoxin). Generelt er næsten ingen lægemiddelinteraktioner eller kun mindre lægemiddelinteraktioner blevet rapporteret mellem DPP-4-hæmmere og nogen af disse lægemidler. Gliptinerne ændrer ikke signifikant den farmakokinetiske profil og eksponering af de andre testede lægemidler, og de andre lægemidler ændrer ikke signifikant den farmakokinetiske profil af gliptinerne eller eksponering for disse. Den eneste undtagelse vedrører saxagliptin, som metaboliseres til en aktiv metabolit af CYP3A4 / 5. Derfor kan eksponering for saxagliptin og dets primære metabolit ændres signifikant, når saxagliptin administreres sammen med specifikke stærke hæmmere (ketoconazol, diltiazem) eller inducere (rifampicin) af CYP3A4 / 5-isoformer. Fraværet af signifikante lægemiddelinteraktioner kunne forklares med de gunstige farmakokinetiske egenskaber ved DPP-4-hæmmere, som ikke er inducere eller hæmmere af CYP-isoformer og ikke er bundet til plasmaproteiner i høj grad. Ifølge disse farmakokinetiske fund, som generelt blev opnået hos raske unge mandlige forsøgspersoner, anbefales derfor ingen dosisjustering, når gliptiner kombineres med andre farmakologiske midler hos patienter med T2DM, med undtagelse af en reduktion i den daglige dosis af saxagliptin, når dette lægemiddel anvendes i forbindelse med en stærk hæmmer af CYP3A4 / A5. Det er dog værd at bemærke, at en reduktion i dosen af sulfonylurinstoffer normalt anbefales, når der tilsættes en DPP-4-hæmmer på grund af en farmakodynamisk interaktion (snarere end en farmakokinetisk interaktion) mellem sulfonylurinstof og DPP-4-hæmmeren, som kan resultere i en højere risiko for hypoglykæmi. Ellers kan ethvert gliptin kombineres med metformin eller en thiazolidindion (pioglitazon, rosiglitazon), hvilket fører til en signifikant forbedring af glykæmisk kontrol uden en øget risiko for hypoglykæmi eller andre bivirkninger hos patienter med T2DM. Endelig kræver fraværet af lægemiddelinteraktion i kliniske forsøg hos raske forsøgspersoner yderligere dokumentation fra store undersøgelser, herunder typiske forsøgspersoner med T2DM – især multimorbide og geriatriske patienter, der modtager flerfarmaci.

Write a Comment

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *