Datum premiéry: 20. listopadu 2014
Datum vypršení platnosti: 20. listopadu 2015
Tato aktivita nabízí kredity CE pro:
1. Lékaři (CME)
2. Jiné
CÍL AKTIVITY
Tento článek shrnuje důvody pro měření sérových hladin psychotropních látek a poskytuje optimální hladiny v séru pro různé psychotropní látky, aby se optimalizovala jejich účinnost a bezpečnost.
UČITELSKÉ CÍLE
Na konci této aktivity CE by účastníci měli být schopni:
1. Pochopte, jak sérové hladiny psychotropních látek řídí rozhodnutí o léčbě.
2. Vysvětlete různé farmakodynamické a farmakokinetické faktory, které ovlivňují sérové hladiny.
3. Změřte správné hladiny v séru pro různé psychotropní látky.
4. Popište problémy s absorpcí léků, které ovlivňují hladiny v séru.
CÍLOVÉ PUBLIKACE
Tato činnost dalšího vzdělávání v lékařství je určena psychiatrům, psychologům, lékařům primární péče, asistentům lékařů, ošetřovatelům a dalším zdravotníkům profesionálové v oblasti péče, kteří se snaží zlepšit svou péči o pacienty s poruchami duševního zdraví.
KREDITNÍ INFORMACE
CME Credit (Lékaři): Tato aktivita byla naplánována a implementována v souladu se základními oblastmi a politiky Akreditační rady pro další vzdělávání lékařů prostřednictvím společného sponzorování společností CME Outfitters, LLC a Psychiatric Times. CME Outfitters, LLC, je akreditována ACCME pro poskytování dalšího lékařského vzdělávání lékařů.
CME Outfitters označuje tento trvalý materiál pro maximálně 1,5 AMA PRA kategorie 1 kredit ™. Lékaři by měli nárokovat pouze kredit odpovídající rozsahu jejich účasti na aktivitě.
Poznámka pro ošetřující lékaře a asistenty lékařů: AANPCP a AAPA přijímají osvědčení o účasti na vzdělávacích aktivitách certifikovaných pro AMA PRA kategorie 1 kredit ™ .
PROHLÁŠENÍ O ZVEŘEJNĚNÍ
Zásadou společnosti CME Outfitters, LLC je zajistit nezávislost, vyváženost, objektivitu a vědeckou přísnost a integritu ve všech svých činnostech CME / CE. Fakulta musí sdělit účastníkům veškeré vztahy s obchodními společnostmi, jejichž produkty nebo zařízení mohou být zmíněny v prezentacích fakulty, nebo s komerčním podporovatelem této činnosti CME / CE. CME Outfitters, LLC, vyhodnotila, identifikovala a pokusila se vyřešit případné střety zájmů pomocí přísného postupu ověření obsahu, použití údajů / výzkumu založeného na důkazech a procesu multidisciplinárního vzájemného hodnocení.
Následující informace jsou pouze informativní pro účastníky. Nepředpokládá se, že tyto vztahy budou mít negativní dopad na prezentace.
John J. Miller, MD, je členem Speakers Bureau pro AstraZeneca, Forest, Lundbeck, Millennium Healthcare, Sunovion a Takeda; je konzultantem pro AstraZeneca, Millennium Healthcare, Reviva a Sunovion.
David Osser, MD (recenzent / recenzent obsahu), nemá žádné informace, které by měl hlásit.
Příslušní zaměstnanci Psychiatrické Times nemají žádná zveřejnění, která by bylo možné nahlásit.
ZVEŘEJNĚNÍ NEZRUŠENÉHO POUŽITÍ
Fakulta této aktivity CME / CE může zahrnovat diskusi o produktech nebo zařízeních, které nejsou aktuálně označeny pro použití FDA. Fakulta byla informována o své odpovědnosti informovat posluchače, pokud budou diskutovat o použití mimo značku nebo o vyšetřování (jakékoli použití neschválené FDA) produktů nebo zařízení. CME Outfitters, LLC a fakulta neschvalují použití žádného produktu mimo označení FDA. Lékaři by neměli používat postupy, produkty nebo diagnostické techniky diskutované během této činnosti, aniž by vyhodnotili jejich pacienta ohledně kontraindikací nebo nebezpečí použití.
Máte dotazy týkající se této činnosti? Zavolejte nám na číslo 877.CME.PROS (877.263.7767).
V osmdesátých letech bylo běžné získávat sérové hladiny několika našich omezených výzbrojí psychotropních léků. Standardem byla buď 12- nebo 24hodinová hladina po podání dávky, nebo v některých případech minimální hladina před ranní dávkou. Byla stanovena terapeutická rozmezí pro lithium, mnoho TCA, kyselinu valproovou a karbamazepin. Po schválení klozapinu FDA v roce 1989 bylo stanoveno jeho terapeutické rozmezí séra. S výjimkou lithia, kyseliny valproové a karbamazepinu však užívání psychiatrických léků v séru za posledních 20 let klesá. Jelikož pokračujeme v odhalování mnoha faktorů, které mohou synergizovat a vytvořit 10násobnou variabilitu hladiny léčiva v séru při použití stejné dávky u různých jedinců, nastal čas přehodnotit klinickou užitečnost hladin psychiatrických léků v séru.
Problémy s absorpcí léků
Farmakokinetické a farmakodynamické proměnné ovlivňují konečnou sérovou hladinu psychiatrických léků v ustáleném stavu.Stejná dávka stejného léku u 2 pacientů odpovídajících věku a morbiditě může vést k dramaticky odlišným sérovým hladinám tohoto léku v ustáleném stavu. Způsob, jakým je lék absorbován tělem, se může výrazně lišit. Důvody jsou různé a zahrnují potřebu potravy pro optimalizaci absorpce (ziprasidon, vilazodon, lurasidon), období bez jídla (levotyroxin) a požadavek na sublingvální absorpci (asenapin). Kromě toho existuje variabilita v kontaktu GI s luminální stěnou, která je ovlivněna dobou průchodu střevem, a tudíž časem dostupným pro absorpci léčiva stěnou střeva (např. Syndrom dráždivého tračníku, resekce střev, bypass žaludku, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, anticholinergní zpomalení střeva) a také změněná absorpce způsobená jinými léky nebo doplňkem stravy. Tabulka 1 shrnuje faktory, které mohou ovlivnit spolehlivost a interpretaci hladiny léčiva v séru.
Současné hladiny léčiva v séru
Lithium
Lithium je jednoduchá sůl a jeden z pouhých 3 prvků, které existovaly bezprostředně po „velkém třesku“. Vzhledem k jeho strukturní podobnosti s sodíkem a draslíkem a všudypřítomnému použití těchto dvou prvků v mnoha aspektech neuronální fyziologie není divu, že si lithium našlo cestu do medicíny dlouho před 1800. Jako jeden z našich nejvíce studovaných léků v psychiatrii jasné a předvídatelné porozumění rizikům a výhodám různých hladin lithia v séru je dobře zavedeno.
U mánie, smíšené mánie a udržení bipolární poruchy je terapeutický rozsah 0,6 až 1,2 mEq / l. Úrovně pod 0,6 poskytuje výrazně menší ochranu před manickým relapsem. U akutní mánie je někdy nutné zvýšit hladinu na 1,5 mEq / l, i když za cenu zvýšených nežádoucích účinků. U udržovací léčby u přiměřeně stabilní osoby s bipolární poruchou I je obecně přijatelná hladina v séru je 0,6 až 0,75 mEq / l. Toxicita lithia se může objevit v terapeutickém rozmezí, ale stává se významnější při hladinách 2 mEq / l a vyšších. Při vyšších hladinách séra je riziko onemocnění ledvin zvyšuje se potřeba dialýzy. 1-3
Lithium není účinné jako monoterapie při bipolární depresi I. To se běžně používá off-label jako augmentační strategie v žáruvzdorných MDD. Dobrým potvrzením této strategie je použití lithiové augmentační terapie ve studii STIM * D sponzorované NIMH sekvenční léčbou ke zmírnění deprese, ve které bylo lithium použito jako augmentace k antidepresivu. V této studii byla dávka pro zvýšení lithia buď 450, nebo 900 mg / den. Průměrná denní dávka lithia na konci úrovně 3 byla 859,8 mg (SD = 373,1) a hladiny lithia v séru byly získány u 56,5% účastníků ve skupině s lithiem s mediánem hladiny lithia v séru 0,6 mEq / l .4
Standardní doba odběru hladiny lithia je 12 hodin po podání dávky poté, co osoba dostávala stejnou dávku po dobu nejméně jednoho týdne. Při interpretaci 12hodinové hladiny lithia po podání existuje několik úvah, a to bez jasných pokynů. V závislosti na preferencích lékaře může být lithium dávkováno kdekoli od 4krát denně do jedné před spaním. Tyto různé dávkovací režimy mohou mít za následek rozsah hladin lithia v séru se stejnou dávkou u stejného jedince, což je třeba vzít v úvahu. Dalším komplikujícím faktorem bez jasných pokynů je formulace podávání lithia na úrovni 12 hodin po podání dávky. Uhličitan lithný a formulace s prodlouženým uvolňováním budou mít odlišnou dobu od maximální koncentrace (Tmax), maximální koncentrace a úrovně 12 hodin po podání.
Karbamazepin
Karbamazepin má obecně přijímanou terapeutickou hladinu. U záchvatových poruch a bipolární mánie je běžně používaná cílová hladina v ustáleném stavu 4 až 12 μg / ml. 5 Doporučené dávkování karbamazepinu s okamžitým uvolňováním je 3 nebo 4krát denně; u formulací s prodlouženým uvolňováním je dávkování dvakrát denně, i když u bipolární poruchy může být karbamazepin s prodlouženým uvolňováním podáván před spaním.
Při dosažení sérové hladiny je třeba vzít v úvahu dávkovací schéma, protože ranní minimální hladina u pacienta užívajícího perorálně karbamazepin 400 mg 4krát denně se může významně lišit od hladiny u pacienta užívajícího perorálně karbamazepin s prodlouženým uvolňováním 1600 mg před spaním. Stejně jako u lithia neexistuje v literatuře jasný návod, jak interpretovat minimální hladinu z těchto různých dávkovacích režimů.
Hladiny karbamazepinu vyžadují zvážení několika dalších farmakokinetických a farmakodynamických faktorů. Karbamazepin je silným induktorem několika metabolických enzymů jaterního cytochromu P-450 (CYP), včetně CYP3A3 / 4, což je způsob, jakým je karbamazepin metabolizován.6
Doporučuje se pomalá titrace karbamazepinu z důvodu autoindukce jeho metabolismus je nutný po 12 hodinách po podání dávky 2 týdny po každém zvýšení dávky.Jakmile je dávka stabilní, měly by být hladiny séra sledovány každé 2 až 3 měsíce po dobu prvního roku, poté jednou ročně nebo podle klinické indikace. Hladiny by měly být rovněž získány, kdykoli je přidán nový lék, který je buď inhibitorem, nebo induktorem CYP3A3 / 4. Induktory CYP3A3 / 4 zahrnují fenytoin, fenobarbital, rifampin a třezalku tečkovanou; Mezi inhibitory patří makrolidová antibiotika, antimykotika, blokátory kalciových kanálů a některá antidepresiva.
Karbamazepin je metabolizován CYP3A3 / 4 na aktivní metabolit karbamazepin-10,11-epoxid, který je dále metabolizován epoxidhydrolázou na neaktivní metabolit. Valproát inhibuje epoxidhydrolázu, což může vést k významnému zvýšení aktivního metabolitu karbamazepin-10,11-epoxidu. Hladina epoxidového metabolitu není součástí hladiny karbamazepinu v séru. Zvýšená kombinovaná hladina karbamazepinu / karbamazepin-10,11-epoxidu proto může naznačovat závažnou toxicitu, ale hladina karbamazepinu může být nízká. Kdykoli klinický obraz naznačuje tuto toxicitu jako možnou možnost, měla by být stanovena hladina karbamazepin-10,11-epoxidu v séru.
Valproát
Valproát je k dispozici v řadě formulací, včetně kyselina valproová, valproát sodný, divalproex sodný a divalproex sodný prodloužené vydání. Přestože je skutečný poločas kyseliny valproové mezi 9 a 16 hodinami, (Tmax) se může pohybovat od 2 do 17 hodin v závislosti na pacientovi a použité formulaci. Jedinečnou vlastností valproátu je to, že jeho vazba na plazmatické bílkoviny se liší podle jeho sérové koncentrace. Jak se koncentrace v séru zvyšuje ze 40 na 130 g / ml, přidružená volná frakce se zvyšuje z 10% na 18,5%. Je to volná frakce, která je fyziologicky aktivní a klinicky relevantní. Komorbidity, které ovlivňují hladiny plazmatických proteinů, proto mohou významně ovlivnit sérové hladiny volného valproátu.7
Obecně je přijatelné terapeutické rozmezí hladin valproátu u pacientů s bipolární poruchou mezi 50 a 125 g / ml. Pokud jsou hladiny plazmatických proteinů nejisté, je rozumné získat hladinu volného valproátu, ve které je odpovídající rozmezí 6 až 22 g / ml. Optimální úroveň pro udržovací léčbu je považována za mezi 75 a 100 / ml, což poskytuje přiměřenou rovnováhu mezi účinností a snášenlivostí.8 Na interpretaci hladiny valproátu je však třeba pohlížet v kontextu doby, která byla čerpána po poslední dávka, variabilita poločasu mezi jednotlivci (kvůli faktorům specifickým pro pacienta a lékové interakce), variabilita plazmatických proteinů a použitá formulace. Tyto nejistoty a složité proměnné zdůrazňují omezení sérových hladin psychotropních léků.
Lamotrigin
Lamotrigin se používá v psychiatrii ke snížení pravděpodobnosti depresivního relapsu u pacientů s bipolární poruchou; má také různá použití mimo označení. V neurologii je to běžně používaný antikonvulzivum pro léčbu záchvatových poruch. Ačkoli žádný absolutní terapeutický rozsah nebyl korelován s účinností ani u bipolární poruchy, ani u záchvatových poruch, obecně přijímané referenční rozmezí je 2,5 až 15 g / ml u pacientů užívajících terapeutické dávky. V jedné studii s 811 pacienty s epilepsií bylo získáno 3731 hladin lamotriginu a korelovány s významnými nežádoucími účinky.9 Závažné nežádoucí účinky byly pozorovány u 7% pacientů se sérovými hladinami nižšími než 5 μg / ml, 14% pacientů se sérovými hladinami mezi 5 a 10 μg / ml, 24% pacientů se sérovými hladinami mezi 10 a 15 μg / ml, 34% pacientů se sérovými hladinami mezi 15 a 20 μg / ml a 59% pacientů se sérovými hladinami vyššími než 20 μg / ml ml.
V metabolismu lamotriginu existuje významná individuální heterogenita kvůli genetickým polymorfismům glukuronidačního enzymu UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) odpovědného za jeho metabolismus. Kromě toho existuje několik důležitých lékových interakcí, které mohou mít zásadní vliv na metabolismus lamotriginu. Lamotrigin není metabolizován žádným z enzymů CYP, ale je primárně metabolizován UGT1A4. Valproát inhibuje UGT1A4, což může významně zvýšit hladinu lamotriginu. Karbamazepin a estradiol indukují UGT1A4, který snižuje hladinu lamotriginu. Tyto lékové interakce mohou změnit poločas lamotriginu od 13 do 70 hodin.10,11 Jakmile je v ustáleném stavu, doporučuje se sérová hladina lamotriginu odebrat 12 hodin po podání dávky nebo jako minimální dávka před podáním dávky.
V klinické praxi se hladiny lamotriginu dosahují zřídka. Vzhledem k heterogenitě metabolismu lamotriginu a zavedeným lékovým interakcím může být rozumné běžněji používat hladiny lamotriginu.
Clozapin
Klozapin byl prvním atypickým antipsychotikem v Spojené státy; byl schválen FDA v roce 1989. Existuje velká literatura o užitečnosti a doporučeních pro získání a interpretaci hladin klozapinu v séru.Ačkoli zpočátku existoval velký zájem o možnou roli primárního metabolitu klozapinu, N-desmethylklozapinu (norclozapinu), o jedinečnou převahu klozapinu v léčbě schizofrenie, současný konzistentní závěr v psychiatrické literatuře je ten, že tento metabolit hraje jen málo, pokud vůbec, role v účinnosti klozapinu. Navzdory tomu běžná laboratorní zpráva pro hladinu klozapinu v séru zahrnuje hladiny klozapinu, N-desmethylklozapinu a celkovou kombinovanou hladinu těchto dvou molekul. Současným doporučením je činit klinická rozhodnutí pouze na základě hladiny klozapinu v séru.12
Hladiny klozapinu by měly být stanoveny 12 hodin po podání dávky, protože jeho poločas je 12 hodin. Neexistují žádné formulace s prodlouženým uvolňováním, což zjednodušuje interpretaci výsledků. Existují však významné lékové interakce, které mohou mít zásadní vliv na metabolismus klozapinu, a tedy na jeho hladinu v ustáleném stavu. Fluvoxamin a v menší míře kofein jsou významnými inhibitory CYP1A2 a mohou zvyšovat hladinu klozapinu v séru. Cigaretový kouř je silným induktorem CYP1A2, který je primární metabolickou cestou pro klozapin; kouření tedy může vést k 50% snížení hladiny klozapinu v séru.13-16
Tyto lékové interakce mohou mít klinický význam, pokud je pacient se schizofrenií, který kouří tabákové výrobky a pije kofeinové nápoje, hospitalizován pro déle než 2 týdny a vysazení nikotinu je léčeno nikotinovou náplastí. Během tohoto 2týdenního období se předchozí indukce z cigaretového kouře normalizuje, protože nikotin nemá žádný indukční účinek na CYP1A2. Pokud se příjem kofeinu nerovná příjmům mimo nemocnici, může se také lišit inhibice klozapinu kofeinem. Jakmile je pacient stabilizován na klozapinu a je propuštěn, existuje vysoká pravděpodobnost, že bude pokračovat v kouření tabáku a bude obnovena konzumace kofeinu před zahájením. Reindukce enzymu CYP1A2 nastane během následujících 2 týdnů a může mít za následek 50% snížení hladiny klozapinu v séru, což u pacienta znamená riziko relapsu. Změny v příjmu kofeinu po propuštění mohou dále komplikovat obraz tím, že inhibují stejný enzym CYP. Získání hladiny v séru před podáním 12 hodin po podání dávky může poskytnout základní referenční hladinu.
Ačkoli neexistuje jasný vztah mezi hladinami klozapinu v séru a účinností nebo toxicitou u schizofrenie, literatura je ohledně obecných interpretací konzistentní.17 -21 Nejprve je třeba ignorovat hladinu N-desmethylklozapinu a celkovou hladinu klozapinu. Zadruhé, dávka klozapinu by měla být titrována směrem nahoru s použitím klinické účinnosti nebo špatné snášenlivosti jako primárního vodítka. Hladiny klozapinu v rozmezí 100 až 250 ng / ml mají tendenci být méně účinné než vyšší hladiny, ale u některých pacientů mohou být adekvátní. Hladiny klozapinu v rozmezí 250 až 350 ng / ml jsou obvykle spojeny s dobrou klinickou odpovědí.
Pokud pacient nereagoval po adekvátní době se zdokumentovanou hladinou mezi 250 a 350 ng / ml, je rozumné zvýšit dávku klozapinu k dosažení hladiny klozapinu v séru po podání po 12 hodinách mezi 350 a 500 ng / ml. Je třeba se vyhnout hladinám klozapinu vyšším než 1 000 ng / ml, protože dochází k významnému nárůstu nežádoucích účinků, včetně záchvatů.
Tricyklická antidepresiva
Když byly TCA původně schváleny FDA v 60. letech k léčbě MDD byli vnímáni jako mnohem bezpečnější než IMAO, které byly v té době jedinou další třídou antidepresiv. Brzy se však ukázalo, že u této třídy léků existuje nízký poměr přínosů a rizik. Předávkování TCA za 1 až 2 týdny by mohlo vést ke smrti kardiotoxicitou. Kromě toho existuje značná variabilita v polymorfizmech enzymů CYP, které mohou vést k dramaticky odlišným sérovým hladinám u podobné populace pacientů.
Zejména nortriptylin a desipramin jsou primárně závislé na clearance CYP2D6. 13 Jeden pacient může mít terapeutickou hladinu nortriptylinu v séru 10 mg / den, zatímco jiný podobný pacient může vyžadovat 100 mg / den, aby dosáhl stejné hladiny v séru. Jak je uvedeno v tabulce 2, TCA mají různé optimální terapeutické rozsahy. 22 Běžně předepsané léky mohou přispět k významným změnám hladiny v séru, které mohou být smrtelné.
Hladiny TCA v séru by měly být odebírány alespoň 1 týden po bylo dosaženo stabilní dávky, aby byla zajištěna rovnovážná hladina. Výjimkou by bylo, když se přidá druhý lék, který je silným inhibitorem primární metabolické dráhy TCA v TCA – obecný princip po přidání jakéhokoli silného inhibitoru do přidruženého enzymového substrátu.6 Inhibice se objeví okamžitě, takže hladina v séru následujícího dne lze získat. Zeptejte se v laboratoři, která provádí stanovení hladiny v séru, pokud jde o dobu po podání, na které je založen jejich referenční rozsah (obvykle 12 nebo 24 hodin po podání).Pokud je TCA terciární (amitriptylin, imipramin, klomipramin, doxepin), měla by zpráva obsahovat také hladinu aktivního sekundárního metabolitu léčiva a obě hladiny by měly být sečteny pro klinicky relevantní celkovou hladinu.
CASE VIGNETTE
BJ je 28letý muž bez lékařských problémů, který má MDD pouze s částečnou odpovědí na 100 mg / den desipraminu; hladina séra po 12 hodinách po podání je 194 ng / ml. Desipramin je obohacen o 20 mg / d fluoxetinu. Během příštích 72 hodin se BJ stává stále více zmateným a rozrušeným a má záchvat; hladina desipraminu v séru je 832 ng / ml.
Fluoxetin a jeho aktivní metabolit norfluoxetin jsou silnými inhibitory CYP2D6, což je primární metabolická cesta desipraminu. 20 mg / d fluoxetinu přeměňuje BJ na špatný metabolizér při CYP2D6 a jeho hladina desipraminu je zvýšena o více než 400% na toxické rozmezí.23 Vzhledem k prodlouženému poločasu fluoxetinu (72 hodin) a jeho aktivního metabolitu norfluoxetinu (14 dní), po přerušení léčby může trvat měsíc nebo déle, než hladina fluoxetinu poklesne tam, kde významně nezvýší hladinu desipraminu. V případě BJ by měl být vysazen desipramin a měřeny sériové hladiny desipraminu, dokud hladina neklesne zpět do terapeutického rozmezí. Desipramin by pak měl být znovu zahájen v mnohem nižší dávce a hladiny by měly být pravidelně sledovány.
Nedostatek spolehlivých důkazů
Většina psychotropních léků nemá dostatečné důkazy o terapeutickém rozmezí, i když existuje mnoho okolností, kdy může být hladina v séru klinicky stále docela poučná. Tabulka 3 uvádí klinické situace, ve kterých 12hodinová dávka nebo minimální hladina v séru může vrhnout značné světlo na to, proč pacient nereaguje nebo netoleruje léčbu. Sérové hladiny lze objednat prakticky pro všechny psychotropní léky. Je rozumné zkoumat kritéria sběru laboratoře, aby bylo sérum zasláno, aby bylo dosaženo maximálního přínosu a informací.
Genetický polymorfismus jaterních enzymů CYP
Od dokončení sekvenování lidského genomu v roce 2001 došlo k rychlému pokroku v našem chápání genetických polymorfismů mnoha enzymů odpovědných za metabolismus léčiv. Ne všechny enzymy CYP mají významné polymorfismy, ale některé mají širokou škálu aktivity, která může být klinicky významná. Konkrétně pro psychiatrické léky mohou mít CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP1A2 rozsáhlé metabolické účinky v závislosti na alelách genů, které tyto enzymy kódují. Výsledné fenotypy mohou být ultrarychlí metabolizátoři (1 nebo 2 vysoce aktivní geny), extenzivní metabolizátoři (2 aktivní geny), intermediární metabolizátoři (1 aktivní a 1 pomalý gen) a pomalí metabolizátoři (2 pomalé geny) .13
CASE VIGNETTE
TS je 41letý muž s depresí, který má významné reziduální příznaky při užívání 450 mg / d bupropionu XL. Léčba je rozšířena o 10 mg / den paroxetinu. Během příštího týdne se u TS objeví vzrušení, podrážděnost, nespavost a akatizie. Farmakogenetické testování odhalilo, že je intermediárním metabolizátorem genu CYP2D6; 12hodinová dávka paroxetinu po podání je neobvykle zvýšená. Paroxetin je zastaven a během příštího týdne se nežádoucí účinky zlepší.
Bupropion i paroxetin jsou silné inhibitory CYP2D6. Bupropion převedl TS z intermediárního metabolismu na fenotypicky slabý metabolizátor tím, že před zahájením léčby paroxetinem inhiboval enzym CYP2D6. Bupropion je metabolizován CYP2B6, takže jeho hladina v séru nebyla změněna. Paroxetin jak inhibuje, tak je metabolizován CYP2D6, a proto se jeho sérové hladiny rychle staly toxickými prakticky bez aktivity CYP2D6.
CASE VIGNETTE
AC je 32letá žena, která je propuštěna z 1měsíční psychiatrické hospitalizace po stabilizaci na 20 mg / d olanzapinu pro akutní exacerbaci schizofrenie. Je kuřačkou cigaret na 2 balení za den, ale během hospitalizace dostane nikotinovou náplast, aby minimalizovala stažení. Po propuštění pokračuje v kouření a o 2 týdny později je akutně psychotická na psychiatrické pohotovosti. Navzdory subterapeutické hladině olanzapinu ve srovnání s hladinou olanzapinu v séru po podání před 12 hodinami po propuštění trvá na tom, že dodržovala léčbu. To potvrzuje její rodina. Farmakogenetické testování odhalilo, že má alelu „f“ na jednom ze svých genů CYP1A2.
CYP1A2 má významný genetický polymorfismus a alela „f“ je spojena s významnou indukcí tohoto enzymu kouřem z cigaret (ne nikotin) .13 Během počáteční hospitalizace byla 1 měsíc bez kouře a indukce CYP1A2 kvůli jejímu návyku silného kouření se normalizovala.Po propuštění okamžitě pokračovala v kouření cigaret a během následujících 2 týdnů byl znovu indukován její enzym CYP1A2, který snížil hladinu olanzapinu na subterapeutickou dávku – tedy relaps.
Závěr
Sérové hladiny psychotropních léků poskytují užitečný nástroj, pokud jsou správně interpretovány, k monitorování reakce našich pacientů na léky a vhodnému přizpůsobení dávkování. U některých léků je monitorování hladin v séru zavedeným standardem péče. Pro ostatní mohou hladiny léků v séru osvětlit, proč pacient nereaguje nebo není příliš citlivý na konkrétní lék.
UPOZORNĚNÍ, ŽE POST-TEST JE K DISPOZICI ONLINE POUZE 20. ČÍSMA MĚSÍCE AKTIVITY A PO ROKU.
Posttesty, formuláře žádostí o úvěr a hodnocení aktivit musí být vyplněny online na www.cmeoutfitters.com/PT (vyžaduje bezplatnou aktivaci účtu) a účastníci si mohou vytisknout svůj certifikát nebo výpis z kreditu okamžitě (vyžaduje se 80% úspěšnost). Tento web podporuje všechny prohlížeče kromě Internet Exploreru pro Mac. Úplné technické požadavky a zásady ochrany osobních údajů naleznete na adrese www.neurosciencecme.com/technical.asp.
1. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB a kol. Srovnání standardní a nízké hladiny lithia v séru pro udržovací léčbu bipolární poruchy. N Engl J Med. 1989; 321: 1489-1493.
3. Severus WE, Kleindienst N, Seemaller F a kol. Jaká je optimální hladina lithia v séru při dlouhodobé léčbě bipolární poruchy – přehled? Bipolární disord. 2008; 10: 231-237.
4. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH a kol. Srovnání zvýšení lithia a T3 po dvou neúspěšných léčebných postupech proti depresi: zpráva STAR * D. Jsem J. Psychiatrie. 2006; 163: 1519-1530.
5. Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. Základy klinické psychofarmakologie. 3. vyd. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2013.
6. Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Stručný průvodce zásadami lékových interakcí pro lékařskou praxi: Cytochrom P450, IGT, P-glykoproteiny. 2. vyd. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2003.
7. Referenční příručka pro lékaře. Montvale, NJ: PDR Network; 2014.
8. Keck PE Jr, Bowden CL, Meinhold JM a kol. Vztah mezi hladinami valproátu a lithia v séru a účinností a snášenlivostí v bipolární udržovací terapii. Int J Psychiatry Clin Pract. 2005; 9: 271-277.
9. Hirsch LJ, Weintraub D, Du Y a kol. Korelace koncentrací lamotriginu v séru s snášenlivostí u pacientů s epilepsií. Neurologie. 2004; 63: 1022-1026.
10.. Anderson GD. Farmakogenetika a enzymové indukční / inhibiční vlastnosti antiepileptik. Neurologie. 2004; 63 (10 doplňků 4): S3-S8.
11.. Lôpez M, Dorado P, Monroy N a kol. Farmakogenetika antiepileptik fenytoinu a lamotriginu. Metabolismus drog Interakce drog. 2011; 26: 5-12.
12.. Freudenreich O. Clozapin hladiny léku řídit dávkování. Curr psychiatrie. 2009; 8: 78.
13. Mrázek DA. Psychiatrická farmakogenomika. New York: Oxford University Press; 2010.
14. Dratcu L, Grandison A, McKay G a kol. Psychóza, kouření a kofein rezistentní na klozapin: zvládání zanedbávaných účinků látek, které naši pacienti konzumují každý den. Jsem J Ther. 2007; 14: 314-318.
15.. Raaska K, Raitasuo V, Laitila J, Neuvonen PJ. Účinek kávy obsahující kofein versus káva bez kofeinu na sérové koncentrace klozapinu u hospitalizovaných pacientů. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004; 94: 13-18.
16.. Faber MS, Fuhr U. Časová odezva aktivity cytochromu P450 1A2 na ukončení těžkého kouření. Clin Pharmacol Ther. 2004; 76: 178-184.
17.. Xiang YQ, Zhang ZJ, Weng YZ a kol. Sérová koncentrace klozapinu a norclozapinu v predikci relapsu pacientů se schizofrenií. Schizophr Res. 2006; 83: 201-210.
18. Ulrich S, Baumann B, Wolf R a kol. Terapeutické monitorování klozapinu a relapsu – retrospektivní studie rutinních klinických údajů. Int J Clin Pharmacol Ther. 2003; 41: 3–13.
19. Schulte P. Co je to adekvátní studie s klozapinem ?: monitorování terapeutických léků a doba do odpovědi u schizofrenie refrakterní na léčbu. Clin Pharmacokinet. 2003; 42: 607-618.
20.. Stark A, Scott J. Přehled použití hladin klozapinu k vedení léčby a určení příčiny smrti. Aust N Z J Psychiatrie. 2012; 46: 816-825.
21. Rajkumar AP, Poonkuzhali B, Kuruvilla A, et al. Klinické prediktory hladin klozapinu v séru u pacientů se schizofrenií rezistentní na léčbu. Int Clin Psychopharmacol. 2013; 28: 50-56.
22.. Jacobson SA. Laboratorní medicína v psychiatrii a behaviorální vědě. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2012.
23.. Preskorn SH. Klinicky relevantní farmakologie selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu: přehled s důrazem na farmakokinetiku a účinky na metabolismus oxidativních léčiv. Clin Pharmacokinet. 1997; 32 (doplněk 1): 1–21.
