Inledning

Kemoterapiinducerad perifer neuropati (CIPN) är en vanlig negativ effekt av många läkemedel mot cancer, såsom platinaanaloger, antitubuliner (t.ex. taxaner och vincaalkaloider), bortezomib och talidomid.1 Det kan uppstå som sensoriska symtom i händer och / eller fötter, vanligtvis i en ”strumphandske” mönster, smärta, domningar eller stickningar eller motoriska symtom, manifesterade som svaghet, kranialnervunderskott eller autonom neuropati.2 I en nyligen genomförd metaanalys av 31 CIPN-studier med 4179 patienter var den sammanlagda prevalensen av CIPN 48% .3 Inom den första månaden efter avslutad kemoterapi var prevalensen av CIPN 68,1%. Efter 6 eller fler månader efter avslutad kemoterapi minskade prevalensen av CIPN till 30,0% .3 CIPN-förloppet kan vara oförutsägbart, och även om vissa symtom kan förbättras med tid kan andra kvarstå eller förvärras till följd av permanent nervskada. 1 Det finns begränsade data om CIPN: s naturhistoria hos långvariga canceröverlevande, som är längre än ett år efter avslutad kemoterapi. Patienter med bröstcancer, som fick taxanbaserad adjuvant kemoterapi, hade neuropatisymtom upp till 2 år efter avslutad behandling, 4 och patienter med koloncancer som fick oxaliplatinbaserad adjuvant kemoterapi hade domningar eller stickningar i händer och fötter upp till 6 år från start. behandling.5

En av utmaningarna med att hantera och förebygga CIPN är att den exakta patofysiologin inte är väl förstådd. De hypotesiserade mekanismerna för taxaninducerad neuropati inkluderar störning av den axonala mikrotubulusstrukturen och ett underskott i axonal energiförsörjning från den toxiska effekten av kemoterapi på mitokondrier i primära afferenta nervceller.2,6 CIPN på grund av vinca alkaloidbehandling tros bero på till förändringar i det neuronala cytoskelettet som orsakar axonal degeneration.2,6 Platina-medel tros orsaka CIPN genom att utöva skada i ryggganglion genom mitokondriell dysfunktion och neuronal apoptos, antingen genom DNA-tvärbindning eller oxidativ stress.2,6

Trots undersökningar som ledde till hypoteser om flera mekanismer för CIPN har ingen resulterat i kliniskt relevanta terapeutiska ingrepp.7 Flera studier har försökt identifiera riskfaktorer för CIPN-utveckling, som också varierar med olika kemoterapeutiska medel. Några av de kliniska faktorerna som är involverade i utvecklingen av CIPN inkluderar neuropati vid baslinjen, 8,9 förekomsten av diabetes, 9 rökhistorik, 10 och minskad kreatininclearance.10 Dessutom finns det intresse för farmakogenomik och identifiering av gener som kan spela en roll i utvecklingen av CIPN. Även om många gener har undersökts, såsom GSTP1, CYP2C8 och AGXT, har det inte funnits några avgörande resultat.11

En av de kliniska konsekvenserna av CIPN är att symtomen kan resultera i behandlingsdosreduktion eller avbrytande , vilket i slutändan kan påverka total överlevnad.2 I en retrospektiv studie med en enda institution av 123 patienter med bröstcancer som fick taxanbaserad adjuvans eller neoadjuvant kemoterapiregim, fick 17% kemoterapidosminskningar specifikt på grund av CIPN som utvecklades under behandlingen.12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} Dessutom kan CIPN-symtom påverka livskvaliteten avsevärt för canceröverlevande.1,7,13

Denna översiktsartikel kommer att diskutera de metoder som används för att bedöma CIPN och granska försöken som undersöker dess ledning. American Society of Clinical Oncology (ASCO) publicerade nyligen en systematisk granskning av 48 randomiserade kontrollerade studier med riktlinjer för förebyggande av och behandlingsmetoder för CIPN, som kommer att sammanfattas här.14

Bedömning av CIPN

Det finns flera metoder tillgängliga för att bedöma CIPN; Det finns dock inget samförstånd om den bästa metoden. Det finns objektiva bedömningar, såsom kliniska eller neurofysiologiska undersökningar, och subjektiva bedömningar, såsom National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) klassificeringsskala och patientrapporterade resultatmått. Andra orsaker till neuropati (dvs. diabetisk neuropati) bör också underhållas hos en patient med symtom.

De objektiva bedömningarna kan vara antingen invasiva eller icke-invasiva. Icke-invasiva metoder för att bedöma CIPN inkluderar neurologisk bedömning vid fysisk undersökning för att identifiera sensoriska och motoriska underskott och vibrationssensationsmätning.1 Nervledningsstudier är en invasiv metod och kommer typiskt att avslöja en minskning av amplituden hos de sensoriska nervåtgärdspotentialerna (SNAP). Denna procedur kan dock orsaka obehag för patienten utan att ge ytterligare klinisk information.1 Dessutom upptäcker nervledningsstudier avvikelser i nervfibrer med stor diameter, inte små fibrer som är involverade i smärtsamma CIPN.1

NCI-CTCAE version 4.03 är en subjektiv metod för att utvärdera CIPN: den utförs av en sjukvårdspersonal som klassificerar biverkningar som inkluderar perifer sensorisk eller motorisk neuropati, dysestesi, parestesi och neuralgi på en skala från 1 till 5, beroende på svårighetsgrad.15 Fördelen med NCI-CTCAE är att bedömningen är snabb och enkel för leverantörer att utföra.16 Det begränsas dock av tolknings subjektiviteten. brist på detaljer om placering, typ och svårighetsgrad av försämring; och ett smalt poängintervall.1

Det finns flera patientrapporterade resultatmått som kan användas för att bedöma CIPN, och det finns bevis för att dessa åtgärder är mer exakta och känsliga vid rapportering av patientsymtom jämfört med läkarrapporterade åtgärder som NCI-CTCAE.4,17 Postma et al18 utvecklade en CIPN-underskala som en del av European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire 30 (QLQ-30), QLQ-CIPN20 modul. Instrumentet innehåller 20 frågor som utvärderar sensoriska, motoriska och autonoma symtom och har validerats som ett bedömningsverktyg för CIPN.19 En annan patientundersökning som används för att bedöma CIPN är Functional Assessment

Praktisk tillämpning

• CIPN är en vanlig ogynnsam effekt av flera kemoterapimedel som kan påverka patientens livskvalitet och vidhäftning till cancerbehandling.
• Även om det finns många metoder för att bedöma och klassificera CIPN har en standardiserad metod inte fastställts.
• Duloxetin är det enda ingreppet med effekt för behandling av CIPN som visats från en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie.

frågeformulär för cancerterapi / gynekologisk onkologi-gruppneurotoxicitet (FACT / GOG-Ntx ).20 Detta validerade och pålitliga verktyg använder 11 frågor för att utvärdera svårighetsgraden av neuropati och dess inverkan på patientens livskvalitet.

Sammansatta skalor som kombinerar i nvasiva och icke-invasiva objektiva mått, såväl som subjektiva mått, finns också, varvid den vanligaste skalan är Total Neuropathy Score (TNS) .1,21 TNS inkluderar subjektiva leverantörsscorerade sensoriska, motoriska och autonoma symtomåtgärder; icke-invasiva objektiva mått på stiftkänslighet, vibrationskänslighet, styrka, senreflexer och kvantitativ sensorisk testning; och invasiva objektiva mått på sura och peroneala nervledningsstudier.21 I en studie med en enda institution av 60 kvinnor med CIPN sekundärt till cisplatin och paklitaxel korrelerade TNS-resultaten väl med de som erhållits från NCI-CTCAE-skalorna.21 Nackdelarna med TNS är att det är tidskrävande att administrera, vilket kräver ungefär en timme, och kräver specialinstrumentation.16,21 Det finns en version av TNS som inte använder kvantitativ sensorisk testning, känd som TNS-reducerad (TNSr) skala, och en version som endast använder den kliniska utvärderingen av symtom och tecken, känd som TNS-klinisk (TNSc) -skala.16 En studie av Cavaletti et al22 visade att TNS och TNSc är känsligare än NCI-CTCAE och ger mer exakt betyg av CIPN. Utmaningen är hur man införlivar dessa CIPN-åtgärder i klinisk praxis och standardiserar detta tillvägagångssätt över flera centra.

Förebyggande av CIPN

Den nyligen publicerade ASCO riktlinjer för förebyggande av CIPN, baserat på en systematisk genomgång av 42 randomiserade kontrollerade studier som undersökte 18 medel, fann att det inte finns några medel som har visat konsekventa, kliniskt betydelsefulla fördelar för CIPN-förebyggande.14 Undersökningar av intravenöst kalcium / magnesium för oxaliplatininducerad neuropati23 och oralt vitamin E24 har inte visat någon fördel vid förebyggande av CIPN. Två medel har faktiskt visat sig förvärra CIPN jämfört med placebo: acetyl-L-karnitin (ALC) och nimodipin. 25,26 ALC är en naturlig förening som har visat sig förbättra sensorisk neuropati och minska svårighetsgraden av neuropatiutveckling hos en råtta. modell.27 I en enarmsstudie av Bianchi et al28 av 25 patienter med etablerad CIPN på grund av paklitaxel eller cisplatin, skedde en förbättring av sensorisk och motorisk neuropati med 3 gånger dagligen dosering av 1 g ALC i 8 veckor med lite toxicitet.

Men när det studerades i en stor randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av 409 patienter med bröstcancer som inledde adjuvant taxanbaserad kemoterapi, visade sig ALC signifikant öka CIPN.25. nimodipin befanns ha en neuroskyddande effekt mot cisplatin i en råttmodell, 29 och när den studerades i en liten randomiserad, placebokontrollerad studie på 51 patienter, förvärrade det neurotoxicitet hos patienter som fick cisplatin för behandling av äggstockscancer.26

Glutation är en naturlig förening som består av de tre aminosyrorna glutaminsyra, cystein och glycin som har studerats mycket för CIPN-förebyggande – men med blandade resultat.30 I musstudier, när glutation gavs med cisplatin, var platinakoncentrationen i ryggganglierna lägre och sensorisk nervledningshastighet minskade mindre jämfört med möss som endast fick cisplatin.31 Och det har gjorts flera små placebokontrollerade studier som har visade att intravenös administrering av glutation med platinabaserade kemoterapiregimer kan minska förekomsten av neurotoxicitet utan att minska effekten av kemoterapi. 32-35 Leal et al30 studerade användningen av glutation med karboplatin och paklitaxel och fann ingen förbättring av neurotoxicitetssymptom, vilket tyder glutation kanske inte hjälper i taxaninducerad CIPN.

Behandling av CIPN

Åtta medel har studerats i randomiserade kontrollerade studier för behandling av CIPN , men det har varit begränsad framgång. Karaktäristiken och resultaten för dessa studier sammanfattas i tabellen. Kliniska prövningar av antiepileptika gabapentin36 och lamotrigin37 och antidepressiva medel nortriptylin38 och amitriptylin39 har alla varit negativa.

I EFFOX-studien undersökte 40 Durand et al EFFiciciteten för venlafaxin för att förebygga och lindra OXaliplatin-inducerad akut neurotoxicitet. I denna lilla placebokontrollerade studie med 48 patienter visades venlafaxin ge lindring av återkommande akut neurotoxicitet och minska incidensen av kumulativ permanent neurosensorisk toxicitet efter avslutad behandling med oxaliplatin. Effektivitetsmekanismen för venlafaxin ansågs vara genom en skyddande effekt mot oxaliplatininducerad oxidativ stress.40

En topisk blandning av baklofen, amitriptylin och ketamin (BAK) utvecklades av Barton et al41 för att behandla CIPN i en grupp patienter som hade domningar, stickningar eller smärta associerad med perifer neuropati när de fick eller efter att ha fått neurotoxisk kemoterapi. Utredarna antog att eftersom det kan finnas flera komplexa vägar som resulterar i CIPN, kan en kombination av läkemedel med unika men kompletterande verkningsmekanismer vara till nytta vid behandling. Patienterna tillämpade topisk behandling två gånger dagligen i 4 veckor. Jämfört med placebo resulterade den topiska behandlingen i en förbättring av motorisk neuropati och en trend mot förbättring av sensorisk neuropati; emellertid var den totala effekten blygsam.41 Gewandter42 studerade användningen av topisk amitriptylin och ketamin två gånger dagligen i 6 veckor och fann ingen signifikant minskning av smärtan, domningar eller stickningar i slutet av topisk behandling.

Duloxetin är en neuronal serotonin- och norepinefrinåterupptagshämmare som har visat sig vara effektiv vid behandling av diabetisk neuropati.43-45 En fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad crossover-studie utvärderade användningen av duloxetin i behandlingen av smärtsam CIPN.46 Fyrtio procent av patienterna i denna studie fick paklitaxel och 59% av patienterna fick oxaliplatin som det neurotoxiska medlet. Studien använde Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) som det primära resultatmåttet hos patienter med etablerad CIPN, och fann att användning av duloxetin resulterade i en större genomsnittlig minskning av smärta (skala, 0-10) på 1,06 jämfört med 0,34 i placeboarmen (effektstorlek, 0,513; P = .003) .46 Baserat på resultaten från denna studie ger ASCO: s kliniska riktlinjer en måttlig rekommendation för användning av duloxetin hos patienter med cancer som upplever CIPN.22

Framtida riktningar vid behandling av CIPN

Kliniska prövningar som undersöker kompletterande och alternativ medicin vid behandling av CIPN, såsom akupunktur (NCT02129686) och massageterapi ( NCT02221700) pågår. Några små försök har undersökt användningen av Scrambler-terapi, en anordning som tillhandahåller icke-invasiv kutan elektrostimulering, för att behandla CIPN och fann effekt utan toxicitet.47-49 En randomiserad, dubbelblind studie för att utvärdera Scrambler-terapi pågår (NCT02111174) nu. Användningen av topisk mentol för CIPN undersöks också i en placebokontrollerad, randomiserad studie (NCT01855607) efter de uppmuntrande resultaten från en fas 1-studie som visar förbättring av CIPN-smärta och funktion med en 6-veckors kurs två gånger dagligen 1% aktuell mentol till drabbade områden.50

Slutsatser

CIPN är en frekvent komplikation av cancerbehandling som inte bara kan påverka patientens svar på behandling på grund av behovet av dosreduktion eller avbrytande, men också livskvalitet. Även om behandlings- och förebyggande alternativ för CIPN för närvarande är begränsade kan användning av duloxetin för smärtsamma CIPN rekommenderas baserat på resultaten av en positiv fas 3-studie. Det är också rimligt att prova tricykliska antidepressiva medel, gabapentin eller topisk BAK efter att ha diskuterat patientens begränsade bevis, risker och fördelar.Patienter som genomgår behandling med orsakande medel bör dock genomgå en bedömning av sin behandlande läkare för CIPN-symtom, med hjälp av NCI-CTCAE-kriterier och klinisk undersökning, och kanske validerade patientrapporterade resultatmått. Att förstå patofysiologin hos CIPN och förmågan att noggrant och konsekvent bedöma CIPN är två stora utmaningar vid behandlingen av CIPN. Det finns ett stort intresse för inte bara undersökningen av interventioner för att behandla CIPN utan också för utredningar för att bättre förstå och karakterisera denna behandlingsrelaterade negativa effekt.

Affiliations: Drs Trivedi, Hershman och Crew kommer från Institutionen för medicin, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY. Drs Hershman och Crew kommer från Institutionen för epidemiologi, Mailman School of Public Health och Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University.
Upplysningar: Drs Trivedi, Hershman och Crew rapporterar inga relevanta ekonomiska intressekonflikter att avslöja.
Adresskorrespondens till: Katherine D. Crew, MD, MS, biträdande professor i medicin och epidemiologi, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032. Telefon: 212 -305-1732; fax: 212-305-0178; e-post: [email protected].

1. Cavaletti G, Marmiroli P. Kemoterapiinducerad perifer neurotoxicitet. Nat Rev Neurol. 2010; 6 (12): 657-666.
2. Miltenburg NC, Boogerd W.Cemoterapiinducerad neuropati: en omfattande undersökning. Cancer Treat Rev. 2014; 40 (7): 872-882.
3. Seretny M, Currie GL, Sena ES, et al. Förekomst, prevalens och prediktorer för kemoterapiinducerad perifer neuropati: en systematisk granskning och metaanalys. Smärta. 2014; 155 (12): 2461-2470.
4. Hershman DL, Weimer LH, Wang A, et al. Associering mellan patientrapporterade resultat och kvantitativa sensoriska tester för att mäta långvarig neurotoxicitet hos överlevande bröstcancer som behandlats med adjuvant paklitaxel-kemoterapi. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125 (3): 767-774.
5. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA, et al. Långvariga neurotoxicitetseffekter av oxaliplatin tillsatt till fluorouracil och leukovorin som adjuvansbehandling för koloncancer: resultat från National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project studier C-07 och LTS-01. Cancer. 2012; 118 (22): 5614-5622.
6. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G.Cemoterapiinducerad perifer neurotoxicitet (CIPN): en uppdatering. Crit Rev Oncol Hematol. 2012; 82 (1): 51-77.
7. Cavaletti G.Cemoterapiinducerad perifer neurotoxicitet (CIPN): vad vi behöver och vad vi vet. J Periph Nerv Syst. 2014; 19 (2): 66-76.
8. Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG, et al. Riskfaktorer för och reversibilitet av perifer neuropati associerad med bortezomib-melfalan-prednison hos nydiagnostiserade patienter med multipelt myelom: subanalys av fas 3-VISTA-studien. Eur J Haematol. 2011; 86 (1): 23-31.
9. Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, et al. Neurotoxicitet av bortezomib-terapi vid multipelt myelom: en enda upplevelse och granskning av litteraturen. Cancer. 2007; 110 (5): 1042-1049.
10. Kawakami K, Tunoda T, Takiguchi T, et al. Faktorer som förvärrar perifer neuropati inducerad av paklitaxel plus karboplatin vid icke-småcellig lungcancer. Oncol Res. 2012; 20 (4): 179-185.
11. Alberti P, Cavaletti G. Hantering av biverkningar i den personaliserade medicinen: kemoterapiinducerad perifer neuropati. Metoder Mol Biol. 2014; 1175: 301-322.
12. Bhatnagar B, Gilmore S, Goloubeva O, et al. Minskning av kemoterapidos på grund av kemoterapiinducerad perifer neuropati hos patienter med bröstcancer som får kemoterapi i neoadjuvant eller adjuvant miljö: en enda upplevelse. SpringerPlus. 2014; 3: 366.
13. Markman M.Cemoterapiassocierad neurotoxicitet: en viktig bieffekt – påverkar livets kvalitet snarare än kvantitet. J Cancer Res Clin Oncol. 1996; 122 (9): 511-512.
14. Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, et al. Förebyggande och hantering av kemoterapiinducerad perifer neuropati hos överlevande av cancer hos vuxna: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol. 2014; 32 (18): 1941-1967.
15. US Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. Publicerad 28 maj 2009. http://www.hrc.govt.nz/sites/default/files/CTCAE%20manual%20-%20DMCC.pdf. Åtkomst till 16 december 2014.
16. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, et al. Kemoterapiinducerad perifer neurotoxicitetsbedömning: en kritisk översyn av de för närvarande tillgängliga verktygen. Eur J Cancer. 2010; 46 (3): 479-494.
17. Shimozuma K, Ohashi Y, Takeuchi A, et al. Genomförbarhet och validitet av patientneurotoxicitetsfrågeformuläret under taxankemoterapi i en fas III randomiserad studie på patienter med bröstcancer: N-SAS BC 02. Support Care Cancer. 2009; 17 (12): 1483-1491.
18. Postma TJ, Aaronson NK, Heimans JJ, et al.Utvecklingen av ett frågeformulär för EORTC-livskvalitet för att bedöma kemoterapiinducerad perifer neuropati: QLQ-CIPN20. Eur J Cancer. 2005; 41 (8): 1135-1139.
19. Lavoie Smith EM, Barton DL, Qin R, et al. Bedömning av patientrapporterad perifer neuropati: tillförlitligheten och validiteten hos Europeiska organisationen för forskning och behandling av cancer QLQ-CIPN20 frågeformulär. Qual Life Res. 2013; 22 (10): 2787-2799.
20. Calhoun EA, Welshman EE, Chang CH, et al. Psykometrisk utvärdering av Functional Assessment of Cancer Therapy / Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (Fact / GOG-Ntx) frågeformulär för patienter som får systemisk kemoterapi. Int J Gynecol Cancer. 2003; 13 (6): 741-748.
21. Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L, et al. Betyg av kemoterapiinducerad perifer neurotoxicitet med Total Neuropathy Scale. Neurologi. 2003; 61 (9): 1297-1300.
22. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, et al. Total neuropati-poäng som ett bedömningsverktyg för att klassificera förloppet av kemoterapiinducerad perifer neurotoxicitet: jämförelse med National Cancer Institute-Common Toxicity Scale. J Periph Nerv Syst. 2007; 12 (3): 210-215.
23. Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, et al. Fas III randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie av intravenöst kalcium och magnesium för att förhindra oxaliplatininducerad sensorisk neurotoxicitet (N08CB / Alliance). J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997-1005.
24. Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA, et al. Användningen av vitamin E för att förebygga kemoterapiinducerad perifer neuropati: resultat av en randomiserad klinisk fas III-studie. Stöd vårdcancer. 2011; 19 (11): 1769-1777.
25. Hershman DL, Unger JM, Crew KD, et al. Randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie av acetyl-L-karnitin för att förebygga taxaninducerad neuropati hos kvinnor som genomgår adjuvant bröstcancerbehandling. J Clin Oncol. 2013; 31 (20): 2627-2633.
26. Cassidy J, Paul J, Soukop M, et al. Kliniska prövningar av nimodipin som en potentiell neuroprotektor hos äggstockscancerpatienter behandlade med cisplatin. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 41 (2): 161-166.
27. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D, et al. Paclitaxel och cisplatininducerad neurotoxicitet: en skyddande roll för acetyl-L-karnitin. Clin Cancer Res. 2003; 9 (15): 5756-5767.
28. Bianchi G, Vitali G, Caraceni A, et al. Symptomatiska och neurofysiologiska reaktioner av paklitaxel- eller cisplatininducerad neuropati på oral acetyl-L-karnitin. Eur J Cancer. 2005; 41 (12): 1746-1750.
29. Hamers FP, van der Hoop RG, Steerenburg PA, et al. Förmodade neurotrofiska faktorer i skyddet av cisplatininducerad perifer neuropati hos råttor. Toxicol Appl Pharmacol. 1991; 111 (3): 514-522.
30. Leal AD, Qin R, Atherton PJ, et al. North Central Cancer Treatment Group / Alliance-studie N08CA – användning av glutation för förebyggande av paklitaxel / karboplatininducerad perifer neuropati: en fas 3 randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Cancer. 2014; 120 (12): 1890-1897.
31. Cavaletti G, Minoia C, Schieppati M, Tredici G. Skyddande effekter av glutation på cisplatin neurotoxicitet hos råttor. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 29 (4): 771-776.
32. Cascinu S, Catalano V, Cordella L, et al. Neuroskyddande effekt av minskad glutation på oxaliplatinbaserad kemoterapi vid avancerad kolorektal cancer: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. J Clin Oncol. 2002; 20 (16): 3478-3483.
33. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E, et al. Neuroskyddande effekt av minskad glutation på cisplatinbaserad kemoterapi vid avancerad magcancer: en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie. J Clin Oncol. 1995; 13 (1): 26-32.
34. Milla P, Airoldi M, Weber G, et al. Administrering av reducerad glutation i FOLFOX4-adjuvansbehandling för kolorektal cancer: effekt på oxaliplatins farmakokinetik, Pt-DNA-adduktbildning och neurotoxicitet. Läkemedel mot cancer. 2009; 20 (5): 396-402.
35. Smyth JF, Bowman A, Perren T, et al. Glutation minskar toxiciteten och förbättrar livskvaliteten för kvinnor som diagnostiserats med äggstockscancer behandlad med cisplatin: resultat av en dubbelblind, randomiserad studie. Ann Oncol. 1997; 8 (6): 569-573.
36. Rao RD, Michalak JC, Sloan JA, et al. Effekt av gabapentin vid hantering av kemoterapiinducerad perifer neuropati: en fas 3 randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie (N00C3). Cancer. 2007; 110 (9): 2110-2118.
37. Rao RD, Flynn PJ, Sloan JA, et al. Effekt av lamotrigin vid hantering av kemoterapiinducerad perifer neuropati: en fas 3 randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, N01C3. Cancer. 2008; 112 (12): 2802-2808.
38. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, et al. Fas III utvärdering av nortriptylin för lindring av symtom på cis-platina-inducerad perifer neuropati. Smärta. 2002; 98 (1-2): 195-203.
39. Kautio AL, Haanpaa M, Saarto T, Kalso E. Amitriptylin vid behandling av kemoterapiinducerade neuropatiska symtom. J Smärtsymtom Hantera.2008; 35 (1): 31-39.
40. Durand JP, Deplanque G, Montheil V, et al. Effekt av venlafaxin för förebyggande och lindring av oxaliplatininducerad akut neurotoxicitet: resultat av EFFOX, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie. Ann Oncol. 2012; 23 (1): 200-205.
41. Barton DL, Wos EJ, Qin R, et al. En dubbelblind, placebokontrollerad studie av aktuell behandling för kemoterapiinducerad perifer neuropati: NCCTG-studie N06CA. Stöd vårdcancer. 2011; 19 (6): 833-841.
42. Gewandter JS, Mohile SG, Heckler CE, et al. En randomiserad fas III-placebokontrollerad studie av topisk amitriptylin och ketamin för kemoterapiinducerad perifer neuropati (CIPN): en CCOP-studie från University of Rochester på 462 canceröverlevande. Stöd vårdcancer. 2014; 22 (7): 1807-1814.
43. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetin vs placebo hos patienter med smärtsam diabetisk neuropati. Smärta. 2005; 116 (1-2): 109-118.
44. Wernicke JF, Pritchett YL, D ”Souza DN, et al. En randomiserad kontrollerad studie av duloxetin vid diabetisk perifer neuropatisk smärta. Neurologi. 2006; 67 (8): 1411-1420.
45. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. En dubbelblind, randomiserad multicenterstudie som jämför duloxetin med placebo vid hantering av diabetisk perifer neuropatisk smärta. 2005; 6 (5): 346-356.
46. Smith EM, Pang H, Cirrincione C, et al. Effekt av duloxetin på smärta, funktion och livskvalitet hos patienter med kemoterapiinducerad smärtsam perifer neuropati: en randomiserad klinisk prövning. JAMA. 2013; 309 (13): 1359-1367.
47. Coyne PJ, Wan W, Dodson P, et al. En studie av Scrambler-terapi vid behandling av cancersmärtsyndrom och kronisk kemoterapiinducerad perifer neuropati. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2013; 27 (4): 359-364.
48. Smith TJ, Coyne PJ, Parker GL, et al. Pilotstudie av en patientspecifik kutan elektrostimuleringsanordning (MC5-A C almare®) för kemoterapiinducerad perifer neuropati. J Smärtsymtom Hantera. 2010; 40 (6): 883-891.
49. Pachman DR, Weisbrod BL, Seisler DK, et al. Pilotutvärdering av Scrambler-terapi för behandling av kemoterapiinducerad perifer neuropati. Stöd vårdcancer. Publicerad online den 24 september 2014.
50. Storey DJ, Colvin L, Scott AC, et al. Behandling av kemoterapiinducerad perifer neuropati (CIPN) med aktuell mentol: en fas 1-studie. J Clin Oncol. 2010; 28 (15) (suppl): 9129.