Introducere

Neuropatia periferică indusă de chimioterapie (CIPN) este o frecvență efect negativ al multor medicamente anticanceroase, cum ar fi analogii de platină, antitubulinele (de exemplu, taxani și alcaloizi vinca), bortezomib și talidomidă.1 Se poate prezenta ca simptome senzoriale în mâini și / sau picioare, de obicei într-o „mănușă de stocare” durere, amorțeală sau furnicături; sau simptome motorii, manifestate ca slăbiciune, deficit de nerv cranian sau neuropatie autonomă.2 Într-o meta-analiză recentă a 31 de studii CIPN care au implicat 4179 pacienți, prevalența agregată a CIPN a fost de 48% .3 În prima lună de finalizare a chimioterapiei, prevalența CIPN a fost de 68,1%; după 6 sau mai multe luni de finalizare a chimioterapiei, prevalența CIPN a scăzut la 30,0% .3 Cursul CIPN poate fi imprevizibil și, deși unele simptome se pot îmbunătăți cu timp, altele pot persista sau se pot agrava ca urmare a leziunilor permanente ale nervilor. 1 Există date limitate despre istoricul natural al CIPN la supraviețuitorii cancerului pe termen lung, care au trecut de 1 an de la finalizarea chimioterapiei. Pacienții cu cancer de sân, care au primit chimioterapie adjuvantă pe bază de taxan, au prezentat simptome de neuropatie până la 2 ani după finalizarea tratamentului, 4 și pacienții cu cancer de colon care au primit chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatină au avut amorțeală sau furnicături ale mâinilor și picioarelor până la 6 ani de la începerea tratamentului treatment.5

Una dintre provocările în gestionarea și prevenirea CIPN este că fiziopatologia exactă nu este bine înțeleasă. Mecanismele ipotezate ale neuropatiei induse de taxan includ întreruperea structurii axonale a microtubulilor și un deficit de aprovizionare cu energie axonală din efectul toxic al chimioterapiei asupra mitocondriilor în neuronii aferenți primari.2,6 CIPN datorită terapiei cu alcaloizi vinca se crede că se datorează la alterări ale citoscheletului neuronal care provoacă degenerescența axonală.2,6 Se crede că agenții de platină cauzează CIPN prin exercitarea leziunilor ganglionului rădăcinii dorsale prin disfuncție mitocondrială și apoptoză neuronală, fie prin reticulare ADN, fie prin stres oxidativ.2,6

În ciuda investigațiilor care au condus la ipoteze ale mai multor mecanisme ale CIPN, niciuna nu a dus la intervenții terapeutice relevante clinic.7 Mai multe studii au încercat să identifice factorii de risc pentru dezvoltarea CIPN, care variază, de asemenea, în funcție de diferiți agenți chimioterapeutici. Unii dintre factorii clinici implicați în dezvoltarea CIPN includ neuropatia de bază, 8,9 prezența diabetului, 9 antecedente de fumat, 10 și scăderea clearance-ului creatininei.10 În plus, există interes pentru farmacogenomică și identificarea genelor care pot juca un rol în dezvoltarea CIPN. Deși au fost investigate numeroase gene, cum ar fi GSTP1, CYP2C8 și AGXT, nu au existat descoperiri concludente.11

Una dintre implicațiile clinice ale CIPN este că simptomele pot duce la reducerea dozei de tratament sau întreruperea acestuia. , care poate afecta în cele din urmă supraviețuirea globală.2 Într-un studiu retrospectiv cu o singură instituție a 123 de pacienți cu cancer de sân care au primit regimuri de chimioterapie adjuvantă sau neoadjuvantă bazată pe taxan, 17% au primit reduceri ale dozei de chimioterapie, în special datorită CIPN care s-a dezvoltat în timpul tratamentului.12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} În plus, pentru supraviețuitorii cancerului, simptomele CIPN pot avea un impact semnificativ asupra calității vieții.1,7,13

Acest articol de revizuire va discuta metodele utilizate pentru a evalua CIPN și revizuiți studiile care investighează gestionarea acestuia. Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) a publicat recent o revizuire sistematică a 48 de studii controlate randomizate care oferă orientări privind prevenirea și abordările de tratament ale CIPN, care vor fi rezumate aici.14

Evaluarea CIPN

Există mai multe metode disponibile pentru evaluarea CIPN; cu toate acestea, nu există un consens cu privire la cea mai bună metodă. Există evaluări obiective, precum examinări clinice sau neurofiziologice și evaluări subiective, precum scara de gradare a Institutului Național al Cancerului – Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (NCI-CTCAE) și măsurile de rezultat raportate de pacient. Alte cauze ale neuropatiei (de exemplu, neuropatia diabetică) ar trebui, de asemenea, să se distreze la un pacient cu simptome.

Evaluările obiective pot fi fie invazive, fie neinvazive. Metodele neinvazive de evaluare a CIPN includ evaluarea neurologică la examinarea fizică pentru identificarea deficitelor senzoriale și motorii și măsurarea senzației de vibrație. Cu toate acestea, această procedură poate provoca disconfort pacientului fără a furniza informații clinice suplimentare.1 În plus, studiile de conducere nervoasă detectează anomalii în fibrele nervoase cu diametru mare, nu fibrele de dimensiuni mici care sunt implicate în CIPN dureros.1

NCI-CTCAE versiunea 4.03 este o metodă subiectivă de evaluare a CIPN: este efectuată de un profesionist din domeniul sănătății, care notează evenimentele adverse care includ neuropatie senzorială sau motorie periferică, disestezie, parestezie și nevralgie pe o scară de la 1 la 5, în funcție de severitate. avantajul NCI-CTCAE este că evaluarea este rapidă și ușor de realizat de furnizori.16 Cu toate acestea, este limitată de subiectivitatea interpretării; lipsa detaliilor despre localizarea, tipul și gravitatea afectării; și un interval de punctaj restrâns.1

Există mai multe măsuri de rezultate raportate de pacienți care pot fi utilizate pentru evaluarea CIPN și există dovezi că aceste măsuri sunt mai exacte și mai sensibile la raportarea simptomelor pacienților comparativ cu astfel de măsuri raportate de medic ca NCI-CTCAE.4,17 Postma et al18 au dezvoltat o subscală CIPN ca parte a Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) Quality of Life Questionnaire 30 (QLQ-30), QLQ-CIPN20 modul. Instrumentul conține 20 de întrebări care evaluează simptomele senzoriale, motorii și autonome și a fost validat ca instrument de evaluare pentru CIPN.19 Un alt sondaj utilizat la evaluarea CIPN pentru pacienți este evaluarea funcțională

Aplicație practică

• CIPN este un efect advers frecvent al mai multor agenți de chimioterapie care pot afecta calitatea vieții pacientului și aderarea la tratamentul cancerului.
• Deși există multe metode de evaluare și clasificare a CIPN, nu a fost stabilită o metodă standardizată.
• Duloxetina este singura intervenție cu eficacitate pentru tratamentul CIPN demonstrată dintr-un studiu randomizat, studiu dublu-orb, controlat cu placebo.

chestionar cu Terapia Cancerului / Oncologie Ginecologică – Neurotoxicitate (FACT / GOG-Ntx) chestionar.20 Acest instrument validat și fiabil folosește 11 întrebări pentru a evalua severitatea neuropatiei și impactul acesteia asupra calității vieții pacientului.

Scale compozite care combină i Sunt disponibile, de asemenea, măsuri obiective invazive și neinvazive, precum și măsuri subiective, scara cea mai frecvent utilizată fiind Scorul total de neuropatie (TNS) .1,21 TNS include măsuri subiective ale simptomelor senzoriale, motorii și autonome subiective ale furnizorului; măsuri obiective neinvazive ale sensibilității pinului, sensibilității la vibrații, forței, reflexelor tendinoase și testării senzoriale cantitative; și măsuri obiective invazive ale studiilor de conducere a nervului sural și peroneal.21 Într-un studiu cu o singură instituție a 60 de femei cu CIPN secundar cisplatinei și paclitaxelului, rezultatele TNS s-au corelat bine cu cele obținute din scările NCI-CTCAE.21 Dezavantajele TNS înseamnă că este nevoie de timp pentru administrare, necesită aproximativ 1 oră și necesită instrumente specializate.16,21 Există o versiune a TNS care nu utilizează testarea senzorială cantitativă, cunoscută sub numele de scala TNS-redusă (TNSr), și o versiune care utilizează doar evaluarea clinică a simptomelor și semnelor, cunoscută sub numele de scala TNS-clinic (TNSc) .16 Un studiu realizat de Cavaletti și colab22 a demonstrat că TNS și TNSc sunt mai sensibile decât NCI-CTCAE și oferă o clasificare mai precisă din CIPN. Provocarea este cum să încorporăm aceste măsuri CIPN în practica clinică și să standardizăm această abordare în mai multe centre.

Prevenirea CIPN

ASCO recent publicat liniile directoare privind prevenirea CIPN, bazate pe o revizuire sistematică a 42 de studii randomizate controlate care investighează 18 agenți, au constatat că nu există agenți care să fi demonstrat beneficii consistente, semnificative clinic pentru prevenirea CIPN.14 Investigații de calciu / magneziu intravenos pentru oxaliplatină indusă neuropatia23 și vitamina E24 orală nu au prezentat niciun beneficiu în prevenirea CIPN. S-a demonstrat că doi agenți agravează CIPN în comparație cu placebo: acetil-L-carnitina (ALC) și nimodipina.25,26 ALC este un compus natural care s-a dovedit că îmbunătățește neuropatia senzorială și reduce severitatea dezvoltării neuropatiei la un șobolan. model.27 Într-un studiu cu un singur braț realizat de Bianchi și colab.28 din 25 de pacienți cu CIPN stabilită datorită paclitaxelului sau cisplatinei, s-a înregistrat o îmbunătățire a neuropatiei senzoriale și motorii, cu administrarea de 3 ori pe zi a 1 g ALC timp de 8 săptămâni, cu puțin toxicitate.

Cu toate acestea, atunci când a fost studiat într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, efectuat pe 409 de pacienți cu cancer de sân, care a inițiat chimioterapie adjuvantă pe bază de taxan, s-a constatat că ALC crește semnificativ CIPN.25 nimodipina sa dovedit a avea un efect neuroprotector împotriva cisplatinei într-un model de șobolan, 29 și atunci când a fost studiată într-un mic studiu randomizat, controlat placebo, cu 51 de pacienți, a agravat neurotoxicitatea la pacienții cărora li s-a administrat cisplatină pentru tratamentul cancerului ovarian.26

Glutationul este un compus natural compus din 3 aminoacizi acid glutamic, cisteină și glicină care a fost studiat pe larg pentru prevenirea CIPN – dar cu rezultate mixte.30 În studiile la șoareci, când glutationul a fost administrat cu cisplatină, concentrația de platină în ganglionii rădăcinii dorsale a fost mai mică și viteza de conducere a nervului senzorial a scăzut mai puțin comparativ cu șoarecii care au primit doar cisplatină.31 Și au existat mai multe studii mici controlate cu placebo a arătat că administrarea intravenoasă de glutation cu regimuri de chimioterapie pe bază de platină poate scădea incidența neurotoxicității fără a diminua efectul chimioterapiei.32-35 Leal și colab. glutationul nu poate ajuta în CIPN indus de taxan.

Tratamentul CIPN

Opt agenți au fost studiați în studii randomizate controlate pentru tratamentul CIPN , dar a avut un succes limitat. Caracteristicile și rezultatele acestor studii sunt rezumate în tabel. Studiile clinice ale agenților antiepileptici gabapentin36 și lamotrigine37 și antidepresivele nortriptilină38 și amitriptilină39 au fost toate negative.

În studiul EFFOX, 40 Durand și colab. au investigat eficacitatea venlafaxinei pentru prevenirea și ameliorarea neurotoxicității acute induse de OXaliplatin. În acest studiu mic controlat cu placebo, efectuat pe 48 de pacienți, sa demonstrat că venlafaxina asigură ameliorarea neurotoxicității acute recurente și scade incidența toxicității neurosenzoriale permanente cumulative după finalizarea tratamentului cu oxaliplatină. S-a crezut că mecanismul de eficacitate al venlafaxinei se datorează unui efect protector împotriva stresului oxidativ indus de oxaliplatină.40

Un amestec topic de baclofen, amitriptilină și ketamină (BAK) a fost dezvoltat de Barton et al41 pentru a trata CIPN la un grup de pacienți care au avut amorțeli, furnicături sau dureri asociate cu neuropatie periferică în timpul tratamentului sau după ce au primit chimioterapie neurotoxică. Anchetatorii au emis ipoteza că, deoarece pot exista mai multe căi complexe care duc la CIPN, o combinație de medicamente cu mecanisme de acțiune unice, dar complementare, poate fi benefică în tratament. Pacienții au aplicat tratamentul topic de două ori pe zi timp de 4 săptămâni. Comparativ cu placebo, tratamentul topic a dus la o îmbunătățire a neuropatiei motorii și la o tendință spre îmbunătățirea neuropatiei senzoriale; cu toate acestea, efectul general a fost modest.41 Gewandter42 a studiat utilizarea amitriptilinei topice și a ketaminei de două ori pe zi timp de 6 săptămâni și nu a constatat nicio reducere semnificativă a scorului de durere, amorțeală sau furnicături la sfârșitul tratamentului topic.

Duloxetina este un inhibitor al recaptării neuronale a serotoninei și norepinefrinei care s-a dovedit a fi eficient în tratamentul neuropatiei diabetice. 43-45 Un studiu încrucișat randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat utilizarea duloxetinei în tratament de CIPN.46 dureros. Patruzeci la sută dintre pacienții din acest studiu au primit paclitaxel, iar 59% dintre pacienți au primit oxaliplatină ca agent neurotoxic. Studiul a folosit Forma scurtă a inventarului durerii scurte (BPI-SF) ca măsură principală a rezultatului la pacienții cu CIPN stabilit și a constatat că utilizarea duloxetinei a dus la o reducere medie mai mare a durerii (scară, 0-10) de 1,06 comparativ 0,34 în brațul placebo (dimensiunea efectului, 0,513; P = 0,003) .46 Pe baza rezultatelor acestui studiu, ghidurile de practică clinică ASCO oferă o recomandare moderată pentru utilizarea duloxetinei la pacienții cu cancer care suferă de CIPN.22

Direcții viitoare în tratamentul CIPN

Studii clinice care investighează medicina complementară și alternativă în tratamentul CIPN, cum ar fi acupunctura (NCT02129686) și terapia de masaj ( NCT02221700), sunt în curs de desfășurare. Câteva studii mici au investigat utilizarea terapiei Scrambler, un dispozitiv care furnizează electrostimulare cutanată neinvazivă, pentru a trata CIPN și a găsit eficacitate fără toxicitate.47-49 Este în curs un studiu randomizat, dublu-orb pentru evaluarea terapiei Scrambler (NCT02111174) acum. Utilizarea mentolului topic pentru CIPN este, de asemenea, investigată într-un studiu randomizat controlat cu placebo (NCT01855607) după rezultatele încurajatoare ale unui studiu de fază 1 care arată îmbunătățirea durerii și funcției CIPN cu un curs de 6 săptămâni de aplicare de două ori pe zi a 1% mentol topic în zonele afectate.50

Concluzii

CIPN este o complicație frecventă a tratamentului cancerului care nu poate afecta doar răspunsul pacientului la tratament, datorită necesității de reducere a dozei sau de întrerupere, dar și a calității vieții. Deși opțiunile de tratament și prevenire pentru CIPN sunt limitate în prezent, utilizarea duloxetinei pentru CIPN dureros poate fi recomandată pe baza rezultatelor unui studiu de fază 3 pozitiv. De asemenea, este rezonabil să încercați antidepresive triciclice, gabapentină sau BAK topic după discutarea cu pacientul a dovezilor limitate, riscurilor și beneficiilor.Cu toate acestea, pacienții care urmează un tratament cu agenți cauzali ar trebui să fie supuși evaluării de către medicul curant pentru simptomele CIPN, utilizând criteriile NCI-CTCAE și examenul clinic și, probabil, măsurile de rezultat validate de pacient. Înțelegerea fiziopatologiei CIPN și capacitatea de a evalua cu precizie și consecvență CIPN sunt 2 provocări majore în tratamentul CIPN. Există un mare interes nu numai în investigarea intervențiilor pentru tratarea CIPN, ci și în investigațiile pentru a înțelege și a caracteriza mai bine acest efect advers legat de tratament.

Afilieri: Dr. Trivedi, Hershman și Crew provin din Departamentul de Medicină, Colegiul Medicilor și Chirurgilor, Universitatea Columbia, New York, NY. Doctorii Hershman și Crew sunt de la Departamentul de Epidemiologie, Mailman School of Public Health și Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University.
Dezvăluiri: Dr. Trivedi, Hershman și Crew nu raportează conflicte de interese financiare relevante.
Adresa corespondență către: Katherine D. Crew, MD, MS, profesor asistent de medicină și epidemiologie, Centrul de cancer cuprinzător Herbert Irving, Universitatea Columbia, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032. Telefon: 212 -305-1732; fax: 212-305-0178; e-mail: [email protected].

1. Cavaletti G, Marmiroli P. Neurotoxicitate periferică indusă de chimioterapie. Nat Rev Neurol. 2010; 6 (12): 657-666.
2. Miltenburg NC, Boogerd W. Neuropatie indusă de chimioterapie: un sondaj cuprinzător. Cancer Treat Rev. 2014; 40 (7): 872-882.
3. Seretny M, Currie GL, Sena ES și colab. Incidența, prevalența și predictorii neuropatiei periferice induse de chimioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză. Durere. 2014; 155 (12): 2461-2470.
4. Hershman DL, Weimer LH, Wang A și colab. Asocierea dintre rezultatele raportate de pacienți și testele senzoriale cantitative pentru măsurarea neurotoxicității pe termen lung la supraviețuitorii cancerului mamar tratați cu chimioterapie adjuvantă cu paclitaxel. Tratamentul pentru cancerul de sân. 2011; 125 (3): 767-774.
5. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA și colab. Efectele de neurotoxicitate pe termen lung ale oxaliplatinei adăugate la fluorouracil și leucovorină ca terapie adjuvantă pentru cancerul de colon: rezultate din studiile C-07 și LTS-01 ale proiectului național chirurgical adjuvant pentru sân și intestin. Cancer. 2012; 118 (22): 5614-5622.
6. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G. Neurotoxicitatea periferică indusă de chimioterapie (CIPN): o actualizare. Crit Rev Oncol Hematol. 2012; 82 (1): 51-77.
7. Cavaletti G. Neurotoxicitatea periferică indusă de chimioterapie (CIPN): ce avem nevoie și ce știm. J Periph Nerv Syst. 2014; 19 (2): 66-76.
8. Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG și colab. Factorii de risc și reversibilitatea neuropatiei periferice asociate cu bortezomib-melfalan-prednison la pacienții nou diagnosticați cu mielom multiplu: subanaliza studiului VISTA de faza 3. Eur J Haematol. 2011; 86 (1): 23-31.
9. Badros A, Goloubeva O, Dalal JS și colab. Neurotoxicitatea terapiei cu bortezomib în mielomul multiplu: o experiență cu un singur centru și revizuirea literaturii. Cancer. 2007; 110 (5): 1042-1049.
10. Kawakami K, Tunoda T, Takiguchi T și colab. Factori care exacerbează neuropatia periferică indusă de paclitaxel plus carboplatină în cancerul pulmonar cu celule mici. Oncol Res. 2012; 20 (4): 179-185.
11. Alberti P, Cavaletti G. Managementul efectelor secundare în epoca medicinei personalizate: neuropatie periferică indusă de chimioterapie. Metode Mol Biol. 2014; 1175: 301-322.
12. Bhatnagar B, Gilmore S, Goloubeva O și colab. Reducerea dozei de chimioterapie datorată neuropatiei periferice indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie în setările neoadjuvante sau adjuvante: o experiență cu un singur centru. SpringerPlus. 2014; 3: 366.
13. Markman M. Neurotoxicitatea asociată chimioterapiei: un efect secundar important – care afectează calitatea vieții, mai degrabă decât cantitatea. J Cancer Res Clin Oncol. 1996; 122 (9): 511-512.
14. Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH și colab. Prevenirea și gestionarea neuropatiei periferice induse de chimioterapie la supraviețuitorii cancerelor la adulți: ghidul practicii clinice al Societății Americane de Oncologie Clinică. J Clin Oncol. 2014; 32 (18): 1941-1967.
15. Departamentul american de sănătate și servicii umane. Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE). Versiunea 4.0. Publicat pe 28 mai 2009. http://www.hrc.govt.nz/sites/default/files/CTCAE%20manual%20-%20DMCC.pdf. Accesat la 16 decembrie 2014.
16. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F și colab. Evaluarea neurotoxicității periferice indusă de chimioterapie: o revizuire critică a instrumentelor disponibile în prezent. Eur J Rac. 2010; 46 (3): 479-494.
17. Shimozuma K, Ohashi Y, Takeuchi A și colab. Fezabilitatea și validitatea chestionarului de neurotoxicitate a pacientului în timpul chimioterapiei cu taxan într-un studiu randomizat de fază III la pacienții cu cancer de sân: N-SAS BC 02. Cancer de îngrijire de sprijin. 2009; 17 (12): 1483-1491.
18. Postma TJ, Aaronson NK, Heimans JJ și colab.Dezvoltarea unui chestionar EORTC privind calitatea vieții pentru a evalua neuropatia periferică indusă de chimioterapie: QLQ-CIPN20. Eur J Rac. 2005; 41 (8): 1135-1139.
19. Lavoie Smith EM, Barton DL, Qin R și colab. Evaluarea neuropatiei periferice raportate de pacient: fiabilitatea și validitatea chestionarului Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-CIPN20. Qual Life Res. 2013; 22 (10): 2787-2799.
20. Calhoun EA, Welshman EE, Chang CH și colab. Evaluarea psihometrică a chestionarului de evaluare funcțională a terapiei cancerului / oncologie ginecologică – Neurotoxicitate (Fact / GOG-Ntx) pentru pacienții care primesc chimioterapie sistemică. Int J Cancer ginecol. 2003; 13 (6): 741-748.
21. Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L și colab. Clasificarea neurotoxicității periferice indusă de chimioterapie utilizând Scala de Neuropatie Totală. Neurologie. 2003; 61 (9): 1297-1300.
22. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F și colab. Scorul de neuropatie totală ca instrument de evaluare pentru evaluarea cursului neurotoxicității periferice induse de chimioterapie: comparație cu Institutul Național al Cancerului – Scala de toxicitate comună. J Periph Nerv Syst. 2007; 12 (3): 210-215.
23. Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR și colab. Faza III, randomizat, controlat cu placebo, studiu dublu-orb asupra calciului și magneziului intravenos pentru a preveni neurotoxicitatea senzorială indusă de oxaliplatină (N08CB / Alliance). J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997-1005.
24. Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA, și colab. Utilizarea vitaminei E pentru prevenirea neuropatiei periferice induse de chimioterapie: rezultatele unui studiu clinic randomizat de fază III. Sprijină cancerul de îngrijire. 2011; 19 (11): 1769-1777.
25. Hershman DL, Unger JM, Crew KD și colab. Studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo al acetil-L-carnitinei pentru prevenirea neuropatiei induse de taxan la femeile supuse tratamentului adjuvant pentru cancerul de sân. J Clin Oncol. 2013; 31 (20): 2627-2633.
26. Cassidy J, Paul J, Soukop M și colab. Studii clinice ale nimodipinei ca potențial neuroprotector la pacienții cu cancer ovarian tratați cu cisplatină. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 41 (2): 161-166.
27. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D și colab. Paclitaxel și neurotoxicitatea indusă de cisplatină: un rol protector al acetil-L-carnitinei. Clin Cancer Res. 2003; 9 (15): 5756-5767.
28. Bianchi G, Vitali G, Caraceni A, și colab. Răspunsuri simptomatice și neurofiziologice ale neuropatiei induse de paclitaxel sau cisplatină la acetil-L-carnitina orală. Eur J Rac. 2005; 41 (12): 1746-1750.
29. Hamers FP, van der Hoop RG, Steerenburg PA și colab. Factori neurotrofici putativi în protecția neuropatiei periferice indusă de cisplatină la șobolani. Toxicol Appl Pharmacol. 1991; 111 (3): 514-522.
30. Leal AD, Qin R, Atherton PJ și colab. North Central Cancer Treatment Group / Alliance trial N08CA – utilizarea glutationului pentru prevenirea neuropatiei periferice induse de paclitaxel / carboplatină: un studiu randomizat de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo Cancer. 2014; 120 (12): 1890-1897.
31. Cavaletti G, Minoia C, Schieppati M, Tredici G. Efecte protectoare ale glutationului asupra neurotoxicității cisplatinei la șobolani. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 29 (4): 771-776.
32. Cascinu S, Catalano V, Cordella L și colab. Efectul neuroprotector al glutationului redus asupra chimioterapiei pe bază de oxaliplatină în cancerul colorectal avansat: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2002; 20 (16): 3478-3483.
33. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E și colab. Efectul neuroprotector al glutationului redus asupra chimioterapiei pe bază de cisplatină în cancerul gastric avansat: un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo. J Clin Oncol. 1995; 13 (1): 26-32.
34. Milla P, Airoldi M, Weber G și colab. Administrarea glutationului redus în tratamentul adjuvant FOLFOX4 pentru cancerul colorectal: efect asupra farmacocineticii oxaliplatinei, formarea de aduct Pt-ADN și neurotoxicitate. Droguri anticanceroase. 2009; 20 (5): 396-402.
35. Smyth JF, Bowman A, Perren T și colab. Glutationul reduce toxicitatea și îmbunătățește calitatea vieții femeilor diagnosticate cu cancer ovarian tratate cu cisplatină: rezultatele unui studiu dublu-orb, randomizat. Ann Oncol. 1997; 8 (6): 569-573.
36. Rao RD, Michalak JC, Sloan JA și colab. Eficacitatea gabapentinei în gestionarea neuropatiei periferice indusă de chimioterapie: un studiu de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, crossover (N00C3). Cancer. 2007; 110 (9): 2110-2118.
37. Rao RD, Flynn PJ, Sloan JA și colab. Eficacitatea lamotriginei în gestionarea neuropatiei periferice indusă de chimioterapie: un studiu randomizat de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo, N01C3. Cancer. 2008; 112 (12): 2802-2808.
38. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL și colab. Evaluarea fazei III a nortriptilinei pentru ameliorarea simptomelor neuropatiei periferice induse de cis-platină. Durere. 2002; 98 (1-2): 195-203.
39. Kautio AL, Haanpaa M, Saarto T, Kalso E. Amitriptilina în tratamentul simptomelor neuropatice induse de chimioterapie. J Pain Symptom Manage.2008; 35 (1): 31-39.
40. Durand JP, Deplanque G, Montheil V și colab. Eficacitatea venlafaxinei pentru prevenirea și ameliorarea neurotoxicității acute induse de oxaliplatină: rezultatele EFFOX, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III. Ann Oncol. 2012; 23 (1): 200-205.
41. Barton DL, Wos EJ, Qin R și colab. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, al unui tratament topic pentru neuropatia periferică indusă de chimioterapie: studiul NCCTG N06CA. Sprijină cancerul de îngrijire. 2011; 19 (6): 833-841.
42. Gewandter JS, Mohile SG, Heckler CE și colab. Un studiu randomizat de fază III, controlat cu placebo, al amitriptilinei topice și al ketaminei pentru neuropatia periferică indusă de chimioterapie (CIPN): un studiu CCOP al Universității din Rochester cu 462 de supraviețuitori de cancer. Sprijină cancerul de îngrijire. 2014; 22 (7): 1807-1814.
43. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ și colab. Duloxetină vs placebo la pacienții cu neuropatie diabetică dureroasă. Durere. 2005; 116 (1-2): 109-118.
44. Wernicke JF, Pritchett YL, D „Souza DN și colab. Un studiu controlat randomizat al duloxetinei în durerea neuropatică periferică diabetică. Neurologie. 2006; 67 (8): 1411-1420.
45. Raskin J, Pritchett YL, Wang F și colab. Un studiu multicentric randomizat, dublu orb, care a comparat duloxetina cu placebo în gestionarea durerii neuropatice periferice diabetice. Durere Med. 2005; 6 (5): 346-356.
46. Smith EM, Pang H, Cirrincione C și colab. Efectul duloxetinei asupra durerii, funcției și calității vieții la pacienții cu chimioterapie indusă neuropatie periferică dureroasă: un studiu clinic randomizat. JAMA. 2013; 309 (13): 1359-1367.
47. Coyne PJ, Wan W, Dodson P și colab. Un studiu al terapiei Scrambler în tratamentul sindroame de durere de cancer și neuropatie periferică indusă de chimioterapie cronică. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2013; 27 (4): 359-364.
48. Smith TJ, Coyne PJ, Parker GL și colab. un dispozitiv de electrostimulare cutanată specific pacientului (MC5-A C almare®) pentru neuropatia periferică indusă de chimioterapie. J Pain Symptom Manage. 2010; 40 (6): 883-891.
49. Pachman DR, Weisbrod BL, Seisler DK și colab. Evaluarea pilot a terapiei Scrambler pentru tratamentul neuropatiei periferice induse de chimioterapie. Sprijină cancerul de îngrijire. Publicat online, 24 septembrie 2014.
50. Storey DJ, Colvin L, Scott AC și colab. Tratamentul neuropatiei periferice induse de chimioterapie (CIPN) cu mentol topic: un studiu de fază 1. J Clin Oncol. 2010; 28 (15) (supl): 9129.