Introdução

A neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN) é comum efeito adverso de muitos medicamentos anticâncer, como análogos da platina, antitubulinas (por exemplo, taxanos e alcalóides da vinca), bortezomibe e talidomida.1 Pode se apresentar como sintomas sensoriais nas mãos e / ou pés, normalmente em uma “luva de meia” padrão; dor, dormência ou formigamento; ou sintomas motores, manifestados como fraqueza, déficits de nervos cranianos ou neuropatia autonômica.2 Em uma recente meta-análise de 31 estudos CIPN envolvendo 4.179 pacientes, a prevalência agregada de CIPN foi de 48% .3 No primeiro mês de conclusão da quimioterapia, a prevalência de CIPN foi de 68,1%; após 6 ou mais meses de conclusão da quimioterapia, a prevalência de CIPN diminuiu para 30,0% .3 O curso de CIPN pode ser imprevisível e, embora alguns sintomas possam melhorar com com o tempo, outros podem persistir ou piorar como resultado de dano permanente do nervo. 1 Existem dados limitados sobre a história natural de CIPN em sobreviventes de câncer de longo prazo, que estão além de 1 ano de completar a quimioterapia. Pacientes com câncer de mama, que receberam quimioterapia adjuvante à base de taxano, apresentaram sintomas de neuropatia até 2 anos após a conclusão do tratamento, 4 e pacientes com câncer de cólon recebendo quimioterapia adjuvante à base de oxaliplatina tiveram dormência ou formigamento nas mãos e pés até 6 anos após o início tratamento.5

Um dos desafios no gerenciamento e prevenção de NIPC é que a fisiopatologia exata não é bem compreendida. Os mecanismos hipotéticos de neuropatia induzida por taxano incluem o rompimento da estrutura do microtúbulo axonal e um déficit no suprimento de energia axonal do efeito tóxico da quimioterapia nas mitocôndrias em neurônios aferentes primários.2,6 CIPN devido à terapia com alcalóide de vinca é considerado devido a alterações no citoesqueleto neuronal que causam degeneração axonal.2,6 Acredita-se que os agentes de platina causem CIPN por exercerem danos no gânglio da raiz dorsal por meio de disfunção mitocondrial e apoptose neuronal, por reticulação de DNA ou estresse oxidativo.2,6

Apesar das investigações que levaram a hipóteses de vários mecanismos de CIPN, nenhuma resultou em intervenções terapêuticas clinicamente relevantes.7 Vários estudos tentaram identificar fatores de risco para o desenvolvimento de CIPN, que também variam com diferentes agentes quimioterápicos. Alguns dos fatores clínicos implicados no desenvolvimento de CIPN incluem neuropatia basal, 8,9 a presença de diabetes, 9 histórico de tabagismo 10 e diminuição da depuração da creatinina.10 Além disso, há interesse na farmacogenômica e na identificação de genes que podem desempenhar um papel no desenvolvimento do CIPN. Embora vários genes tenham sido investigados, como GSTP1, CYP2C8 e AGXT, não houve achados conclusivos.11

Uma das implicações clínicas do CIPN é que os sintomas podem resultar na redução ou interrupção da dose do tratamento , que pode afetar a sobrevida global.2 Em um estudo retrospectivo de uma única instituição com 123 pacientes com câncer de mama recebendo regimes de quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante à base de taxano, 17% receberam reduções de dose de quimioterapia especificamente devido ao CIPN desenvolvido durante o tratamento.12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} Além disso, para sobreviventes de câncer, os sintomas de CIPN podem afetar significativamente a qualidade de vida.1,7,13

Este artigo de revisão discutirá os métodos usados para avaliar CIPN e revisar os ensaios que investigam seu manejo. A American Society of Clinical Oncology (ASCO) publicou recentemente uma revisão sistemática de 48 ensaios clínicos randomizados que fornecem diretrizes sobre prevenção e abordagens de tratamento para CIPN, que serão resumidas aqui.14

Avaliação do CIPN

Existem vários métodos disponíveis para avaliar o CIPN; entretanto, não há consenso sobre o melhor método. Existem avaliações objetivas, como exames clínicos ou neurofisiológicos e avaliações subjetivas, como a escala de classificação do National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Advsese Events (NCI-CTCAE) e medidas de resultados relatados pelo paciente. Outras causas de neuropatia (ou seja, neuropatia diabética) também devem ser consideradas em um paciente com sintomas.

As avaliações objetivas podem ser invasivas ou não invasivas. Os métodos não invasivos para avaliar CIPN incluem avaliação neurológica no exame físico para identificar déficits sensoriais e motores e medição da sensação de vibração.1 Os estudos de condução nervosa são um método invasivo e normalmente revelam uma redução na amplitude dos potenciais de ação nervosa sensorial (SNAPs) .2 No entanto, esse procedimento pode causar desconforto ao paciente sem fornecer informações clínicas adicionais.1 Além disso, os estudos de condução nervosa detectam anormalidades nas fibras nervosas de grande diâmetro, não nas fibras de pequeno tamanho que estão envolvidas na CIPN dolorosa.1

NCI-CTCAE Versão 4.03 é um método subjetivo de avaliação de CIPN: é realizado por um profissional de saúde, que avalia os eventos adversos que incluem neuropatia periférica sensorial ou motora, disestesia, parestesia e neuralgia em uma escala de 1 a 5, dependendo da gravidade.15 a vantagem do NCI-CTCAE é que a avaliação é rápida e fácil de ser realizada pelos provedores.16 No entanto, é limitada pela subjetividade da interpretação; falta de detalhes sobre a localização, tipo e gravidade da deficiência; e uma faixa de pontuação estreita.1

Existem várias medidas de resultados relatados pelo paciente que podem ser usadas para avaliar CIPN, e há evidências de que essas medidas são mais precisas e sensíveis ao relatar os sintomas dos pacientes em comparação com tais medidas relatadas por médicos como o NCI-CTCAE.4,17 Postma e cols.18 desenvolveram uma subescala CIPN como parte do Questionário de Qualidade de Vida 30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) (QLQ-30), o QLQ-CIPN20 módulo. O instrumento contém 20 questões que avaliam sintomas sensoriais, motores e autonômicos, e foi validado como uma ferramenta de avaliação para CIPN.19 Outra pesquisa de pacientes usada para avaliar CIPN é a Avaliação Funcional

Aplicação prática

• CIPN é um efeito adverso comum de vários agentes quimioterápicos que pode afetar a qualidade de vida do paciente e a adesão ao tratamento do câncer.
• Embora existam muitos métodos para avaliar e classificar CIPN, um método padronizado não foi estabelecido.
• A duloxetina é a única intervenção com eficácia para o tratamento de CIPN demonstrada a partir de um estudo randomizado, ensaio duplo-cego controlado por placebo.

Questionário sobre terapia do câncer / grupo de oncologia ginecológica-neurotoxicidade (FACT / GOG-Ntx). 20 Esta ferramenta validada e confiável usa 11 perguntas para avaliar a gravidade da neuropatia e seu impacto na qualidade de vida do paciente.

Escalas compostas que combinam i Medidas objetivas invasivas e não invasivas, bem como medidas subjetivas, também estão disponíveis, sendo a escala mais frequentemente usada o Total Neuropathy Score (TNS) .1,21 O TNS inclui medidas subjetivas de sintomas sensoriais, motores e autonômicos pontuadas pelo provedor; medidas objetivas não invasivas de sensibilidade do pino, sensibilidade à vibração, força, reflexos do tendão e teste sensorial quantitativo; e medidas objetivas invasivas de estudos de condução nervosa sural e fibular.21 Em um estudo de uma única instituição com 60 mulheres com NICP secundária à cisplatina e paclitaxel, os resultados do TNS correlacionaram-se bem com aqueles obtidos nas escalas NCI-CTCAE.21 As desvantagens do TNS é que é demorado para administrar, exigindo aproximadamente 1 hora, e requer instrumentação especializada.16,21 Há uma versão do TNS que não usa testes sensoriais quantitativos, conhecida como escala TNS-reduzida (TNSr), e uma versão que utiliza apenas a avaliação clínica de sintomas e sinais, conhecida como escala TNS-clínica (TNSc ).16 Um estudo de Cavaletti e cols.22 demonstrou que o TNS e o TNSc são mais sensíveis que o NCI-CTCAE e fornecem uma graduação mais precisa do CIPN. O desafio é como incorporar essas medidas CIPN na prática clínica e padronizar essa abordagem em vários centros.

Prevenção de CIPN

O ASCO publicado recentemente diretrizes sobre a prevenção de CIPN, com base em uma revisão sistemática de 42 ensaios clínicos randomizados que investigaram 18 agentes, descobriram que não há agentes que tenham demonstrado benefícios consistentes e clinicamente significativos para a prevenção de CIPN.14 Investigações de cálcio / magnésio intravenoso para induzido por oxaliplatina neuropatia23 e vitamina E24 oral não mostraram benefícios na prevenção de NIPC. Na verdade, foi demonstrado que dois agentes pioram o CIPN em comparação com o placebo: acetil-L-carnitina (ALC) e nimodipina.25,26 ALC é um composto natural que demonstrou melhorar a neuropatia sensorial e reduzir a gravidade do desenvolvimento de neuropatia em um rato modelo.27 Em um estudo de braço único por Bianchi e cols.28 de 25 pacientes com CIPN estabelecida devido ao paclitaxel ou cisplatina, houve melhora na neuropatia sensorial e motora com dosagem 3 vezes ao dia de 1 g de ALC por 8 semanas com pouco toxicidade.

No entanto, quando estudado em um grande ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 409 pacientes com câncer de mama iniciando quimioterapia adjuvante à base de taxano, descobriu-se que a ALC aumentou significativamente o CIPN.25 Além disso, nimodipina demonstrou ter um efeito neuroprotetor contra a cisplatina em um modelo de rato, 29 e quando estudada em um pequeno ensaio randomizado controlado com placebo de 51 pacientes, exacerbou a neurotoxicidade em pacientes recebendo cisplatina para tratamento de câncer de ovário.26

A glutationa é um composto natural composto por 3 aminoácidos ácido glutâmico, cisteína e glicina que foi amplamente estudado para a prevenção de CIPN – mas com resultados mistos.30 Em estudos com camundongos, quando a glutationa foi administrada com cisplatina, a concentração de platina nos gânglios da raiz dorsal foi menor e a velocidade de condução nervosa sensorial diminuiu menos em comparação com camundongos que receberam apenas cisplatina.31 E houve vários pequenos ensaios controlados por placebo que têm mostraram que a administração intravenosa de glutationa com regimes de quimioterapia à base de platina pode diminuir a incidência de neurotoxicidade sem diminuir o efeito da quimioterapia.32-35 Leal e cols.30 estudaram o uso de glutationa com carboplatina e paclitaxel e não encontraram melhora nos sintomas de neurotoxicidade, sugerindo que a glutationa pode não ajudar na CIPN induzida por taxano.

Tratamento de CIPN

Oito agentes foram estudados em ensaios clínicos randomizados para o tratamento de CIPN , mas o sucesso foi limitado. As características e resultados desses estudos estão resumidos na Tabela. Os ensaios clínicos dos agentes antiepilépticos gabapentina36 e lamotrigina37 e dos antidepressivos nortriptilina38 e amitriptilina39 foram todos negativos.

No estudo EFFOX, 40 Durand et al investigaram a eficácia da venlafaxina para prevenção e alívio da neurotoxicidade aguda induzida por OXaliplatina. Neste pequeno ensaio clínico controlado com placebo de 48 pacientes, a venlafaxina demonstrou proporcionar alívio da neurotoxicidade aguda recorrente e diminuir a incidência de toxicidade neurossensorial permanente cumulativa após a conclusão do tratamento com oxaliplatina. O mecanismo de eficácia da venlafaxina foi pensado para ser um efeito protetor contra o estresse oxidativo induzido pela oxaliplatina.40

Uma mistura tópica de baclofeno, amitriptilina e cetamina (BAK) foi desenvolvida por Barton e cols.41 para tratar CIPN em um grupo de pacientes que apresentaram dormência, formigamento ou dor associada à neuropatia periférica durante ou após receberem quimioterapia neurotóxica. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que, uma vez que pode haver várias vias complexas resultando em NIPC, uma combinação de drogas com mecanismos de ação únicos, mas complementares, pode ser benéfica no tratamento. Os pacientes aplicaram o tratamento tópico duas vezes ao dia durante 4 semanas. Comparado com o placebo, o tratamento tópico resultou em melhora da neuropatia motora e tendência de melhora da neuropatia sensorial; no entanto, o efeito geral foi modesto.41 Gewandter42 estudou o uso de amitriptilina tópica e cetamina duas vezes ao dia durante 6 semanas e não encontrou redução significativa na dor, dormência ou pontuação de formigamento no final do tratamento tópico.

A duloxetina é um inibidor neuronal da recaptação da serotonina e norepinefrina que se mostrou eficaz no tratamento da neuropatia diabética.43-45 Um ensaio cruzado de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo avaliou o uso de duloxetina no tratamento de CIPN dolorosa.46 Quarenta por cento dos pacientes neste estudo receberam paclitaxel e 59% dos pacientes receberam oxaliplatina como agente neurotóxico. O estudo usou o Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) como a medida de desfecho primário em pacientes com CIPN estabelecido e descobriu que o uso de duloxetina resultou em uma redução média maior da dor (escala, 0-10) de 1,06 em comparação com 0,34 no braço do placebo (tamanho do efeito, 0,513; P = 0,003) .46 Com base nos resultados deste estudo, as diretrizes de prática clínica da ASCO fornecem uma recomendação moderada para o uso de duloxetina em pacientes com câncer apresentando CIPN.22

Orientações futuras no tratamento de CIPN

Ensaios clínicos que investigam medicina complementar e alternativa no tratamento de CIPN, como acupuntura (NCT02129686) e massagem terapêutica ( NCT02221700), estão em andamento. Alguns pequenos ensaios investigaram o uso da terapia Scrambler, um dispositivo que fornece eletroestimulação cutânea não invasiva, para tratar CIPN e encontraram eficácia sem toxicidade.47-49 Um ensaio randomizado duplo-cego para avaliar a terapia Scrambler está em andamento (NCT02111174) agora. O uso de mentol tópico para CIPN também está sendo investigado em um ensaio randomizado controlado com placebo (NCT01855607) após os resultados encorajadores de um estudo de fase 1 mostrando melhora na dor e função CIPN com um curso de 6 semanas de aplicação duas vezes ao dia de 1% de mentol tópico para as áreas afetadas.50

Conclusões

CIPN é uma complicação frequente do tratamento do câncer que pode não só afetar a resposta do paciente a tratamento, devido à necessidade de redução ou suspensão da dose, mas também qualidade de vida. Embora as opções de tratamento e prevenção para CIPN sejam limitadas no momento, o uso de duloxetina para CIPN doloroso pode ser recomendado com base nos resultados de um estudo positivo de fase 3. Também é razoável tentar antidepressivos tricíclicos, gabapentina ou BAK tópico após discutir as evidências, riscos e benefícios limitados com o paciente.No entanto, os pacientes em tratamento com agentes causais devem ser submetidos à avaliação de seus médicos para sintomas CIPN, usando os critérios e exame clínico do NCI-CTCAE e, talvez, medidas de desfecho relatadas pelo paciente validadas. Compreender a fisiopatologia do CIPN e a capacidade de avaliar de forma precisa e consistente o CIPN são 2 grandes desafios no tratamento do CIPN. Há grande interesse não apenas na investigação de intervenções para tratar CIPN, mas também em investigações para melhor compreender e caracterizar este efeito adverso relacionado ao tratamento.

Afiliações: Drs Trivedi, Hershman e Crew são do Departamento de Medicina, Faculdade de Médicos e Cirurgiões, Universidade de Columbia, Nova York, NY. Os Drs. Hershman e Crew são do Departamento de Epidemiologia da Mailman School of Public Health e do Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, da Columbia University.
Divulgações: Os Drs Trivedi, Hershman e Crew não relatam conflitos financeiros relevantes de interesse a serem divulgados.
Endereço para correspondência: Katherine D. Crew, MD, MS, Professora Assistente de Medicina e Epidemiologia, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032. Telefone: 212 -305-1732; fax: 212-305-0178; e-mail: [email protected].

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