Data premiery: 20 listopada 2014 r.
Data ważności: 20 listopada 2015 r.

W ramach tego działania można uzyskać punkty CE na:

1. Lekarze (CME)
2. Inne

CEL AKTYWNOŚCI

W tym artykule omówiono powody pomiaru stężenia psychotropów w surowicy i przedstawiono optymalne stężenia w surowicy różnych środków psychotropowych, aby zoptymalizować ich skuteczność i bezpieczeństwo.

CELE NAUCZANIA

Pod koniec tego działania CE uczestnicy powinni umieć:

1. Zrozum, w jaki sposób poziomy psychotropów w surowicy wpływają na decyzje dotyczące leczenia.

2. Wyjaśnij różne czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, które wpływają na poziom w surowicy.

3. Oceń prawidłowe poziomy w surowicy dla różnych środków psychotropowych

4. Opisz problemy z wchłanianiem leków, które wpływają na poziom w surowicy.

DOCELOWA ODBIORCA

Ta ustawiczna edukacja medyczna jest przeznaczona dla psychiatrów, psychologów, lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, asystentów lekarzy, pielęgniarek i innych osób pracownicy opieki zdrowotnej, którzy starają się poprawić swoją opiekę nad pacjentami z zaburzeniami psychicznymi.

INFORMACJE O KREDYTACH

Kredyt CME (lekarze): To działanie zostało zaplanowane i wdrożone zgodnie z obszarami podstawowymi oraz zasady Rady Akredytacyjnej ds. Kontynuacji Edukacji Medycznej poprzez wspólne sponsorowanie CME Outfitters, LLC i Psychiatric Times. CME Outfitters, LLC, jest akredytowana przez ACCME w celu zapewnienia ciągłego kształcenia lekarzy.

CME Outfitters wyznacza ten trwały materiał na maksymalnie 1,5 AMA PRA Category 1 Credit ™. Lekarze powinni ubiegać się tylko o punktację współmierną do zakresu ich udziału w zajęciach.

Uwaga dla praktykujących pielęgniarek i asystentów lekarzy: AANPCP i AAPA akceptują certyfikaty uczestnictwa w zajęciach edukacyjnych z certyfikatem AMA PRA Kategoria 1 Credit ™ .

OŚWIADCZENIE O UJAWNIENIU

Polityką CME Outfitters, LLC jest zapewnienie niezależności, równowagi, obiektywizmu oraz naukowej dyscypliny i uczciwości we wszystkich działaniach CME / CE. Wydział musi ujawnić uczestnikom wszelkie relacje z firmami komercyjnymi, których produkty lub urządzenia mogą być wymienione w prezentacjach wydziałowych, lub z komercyjnym podmiotem wspierającym tę działalność CME / CE. Firma CME Outfitters, LLC oceniła, zidentyfikowała i podjęła próbę rozwiązania wszelkich potencjalnych konfliktów interesów poprzez rygorystyczną procedurę walidacji treści, wykorzystanie danych / badań opartych na dowodach oraz multidyscyplinarny proces wzajemnej oceny.

Poniższe informacje służą wyłącznie do celów informacyjnych. Nie zakłada się, że te relacje będą miały negatywny wpływ na prezentacje.

John J. Miller, MD, jest członkiem Speakers Bureau for AstraZeneca, Forest, Lundbeck, Millennium Healthcare, Sunovion i Takeda; jest konsultantem dla AstraZeneca, Millennium Healthcare, Reviva i Sunovion.

David Osser, MD (koleżanka / recenzent), nie ma żadnych informacji do zgłaszania.

Odpowiedni personel Psychiatric Times nie mają żadnych ujawnień do zgłoszenia.

UJAWNIANIE NIEZNAKOWANEGO UŻYTKOWANIA

Wydział tego działania CME / CE może obejmować dyskusję na temat produktów lub urządzeń, które nie są obecnie oznaczone jako przeznaczone do użytku przez FDA. Wykładowcy zostali poinformowani o ich odpowiedzialności za ujawnienie publiczności, jeśli będą omawiać niezarejestrowane lub eksperymentalne zastosowania (wszelkie zastosowania niezatwierdzone przez FDA) produktów lub urządzeń. CME Outfitters, LLC i wydział nie popierają stosowania żadnego produktu poza wskazaniami oznaczonymi przez FDA. Lekarze nie powinni wykorzystywać procedur, produktów lub technik diagnostycznych omawianych podczas tego ćwiczenia bez oceny pacjenta pod kątem przeciwwskazań lub zagrożeń związanych z użyciem.

Pytania dotyczące tego ćwiczenia? Zadzwoń do nas pod numer 877.CME.PROS (877.263.7767).

W latach 80. XX wieku uzyskiwanie w surowicy stężenia kilku z naszych ograniczonych leków psychotropowych było rutynowe. Standardem był poziom 12- lub 24-godzinny po podaniu dawki lub w niektórych przypadkach poziom minimalny przed poranną dawką. Zakresy terapeutyczne ustalono dla litu, wielu TCA, kwasu walproinowego i karbamazepiny. Po zatwierdzeniu klozapiny przez FDA w 1989 r. Ustalono jej zakres terapeutyczny w surowicy. Jednakże, z wyjątkiem litu, kwasu walproinowego i karbamazepiny, w ciągu ostatnich 20 lat poziom stosowania leków psychiatrycznych w surowicy spada. Ponieważ nadal odkrywamy liczne czynniki, które mogą współdziałać, tworząc 10-krotną zmienność poziomu leku w surowicy przy stosowaniu tej samej dawki u różnych osób, nadszedł czas, aby ponownie przyjrzeć się klinicznej użyteczności poziomów leków psychiatrycznych w surowicy. >

Problemy z wchłanianiem leków

Zmienne farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wpływają na ostateczny poziom stacjonarny leków psychiatrycznych w surowicy.Ta sama dawka tego samego leku u 2 pacjentów dobranych pod względem wieku i zachorowalności może skutkować dramatycznie różnymi poziomami tego leku w surowicy w stanie stacjonarnym. Sposób wchłaniania leku przez organizm może się znacznie różnić. Przyczyny tego są zróżnicowane i obejmują zapotrzebowanie na pokarm w celu optymalizacji wchłaniania (zyprazydon, wilazodon, lurazydon), okres bez jedzenia (lewotyroksyna) oraz konieczność wchłaniania podjęzykowego (asenapina). Ponadto istnieje zmienność w kontakcie ze ścianą przewodu pokarmowego, na którą wpływa czas przejścia przez jelita, a tym samym czas dostępny na wchłanianie leku przez ścianę jelita (np. Zespół jelita drażliwego, resekcja jelita, bypass żołądka, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przeciwcholinergiczne spowolnienie jelit), jak również zmienione wchłanianie po zastosowaniu innego leku lub suplementu diety. Tabela 1 podsumowuje czynniki, które mogą wpływać na wiarygodność i interpretację poziomu leku w surowicy.

Aktualne poziomy leku w surowicy

Lit

Lit jest prostą solą i jeden z zaledwie trzech elementów, które istniały bezpośrednio po „Wielkim Wybuchu”. Biorąc pod uwagę jego strukturalne podobieństwo do sodu i potasu oraz wszechobecne zastosowanie tych dwóch pierwiastków w wielu aspektach fizjologii neuronów, nie jest zaskakujące, że lit znalazł się w medycynie na długo przed XIX w. Jako jeden z naszych najczęściej badanych leków w psychiatrii, jasne i przewidywalne zrozumienie ryzyka i korzyści związanych ze zmiennymi stężeniami litu w surowicy jest dobrze ugruntowane.

W przypadku manii, manii mieszanej i utrzymania w chorobie afektywnej dwubiegunowej zakres terapeutyczny wynosi od 0,6 do 1,2 mEq / l. Poziomy poniżej 0,6 znacznie mniej chronią przed nawrotem manii. W ostrej manii czasami konieczne jest zwiększenie poziomu do 1,5 mEq / l, chociaż kosztem zwiększonych działań niepożądanych. W przypadku leczenia podtrzymującego u w miarę stabilnej osoby z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, ogólnie akceptowalne stężenie w surowicy wynosi od 0,6 do 0,75 mEq / l. Toksyczność litu może wystąpić w zakresie terapeutycznym, ale staje się bardziej znacząca przy poziomach 2 mEq / l i wyższych. Przy wyższych stężeniach w surowicy ryzyko choroby nerek ase i potrzeba dializowania.1-3

Lit nie jest skuteczny jako monoterapia w depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I. Jest powszechnie stosowany poza wskazaniami jako strategia augmentacji w opornej na leczenie MDD. Dobrą walidacją tej strategii jest zastosowanie terapii wspomagającej litem w sponsorowanym przez NIMH badaniu sekwencyjnym leczenia alternatyw dla łagodzenia depresji (STAR * D), w którym lit był stosowany jako uzupełnienie leku przeciwdepresyjnego. W tym badaniu zwiększona dawka litu wynosiła 450 lub 900 mg / dobę. Średnia dzienna dawka litu na koniec Poziomu 3 wynosiła 859,8 mg (SD = 373,1), a poziomy litu w surowicy uzyskano u 56,5% uczestników w grupie ze wzmocnioną litem, przy medianie poziomu litu w surowicy 0,6 mEq / l .4

Standardowy czas pobierania poziomu litu to 12 godzin po podaniu dawki, po tym, jak osoba otrzymywała tę samą dawkę przez co najmniej tydzień. Przy interpretacji poziomu litu 12 godzin po podaniu dawki istnieje kilka kwestii, bez jasnych wytycznych. W zależności od preferencji lekarza lit można podawać w dowolnym miejscu od 4 razy dziennie do raz przed snem. Te zróżnicowane schematy dawkowania mogą skutkować różnymi stężeniami litu w surowicy przy tej samej dawce u tej samej osoby, co należy wziąć pod uwagę. Dodatkowym czynnikiem komplikującym, bez jasnych wskazówek, jest sposób podawania litu na poziomie 12 godzin po podaniu dawki. Preparaty węglanu litu i preparaty o przedłużonym uwalnianiu będą miały inny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax), maksymalnego stężenia i poziomu 12 godzin po podaniu.

Karbamazepina

Karbamazepina ma ogólnie przyjęty poziom terapeutyczny. W przypadku zaburzeń napadowych i manii afektywnej dwubiegunowej, powszechnie stosowany docelowy poziom w stanie stacjonarnym wynosi od 4 do 12 μg / ml.5 Zalecane dawkowanie karbamazepiny o natychmiastowym uwalnianiu to 3 lub 4 razy dziennie; w przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu podaje się dwa razy dziennie, chociaż w chorobie afektywnej dwubiegunowej karbamazepinę o przedłużonym uwalnianiu można podawać przed snem.

Schemat dawkowania należy wziąć pod uwagę przy oznaczaniu stężenia w surowicy, ponieważ minimalny poranny poziom u pacjenta otrzymującego doustnie karbamazepinę w dawce 400 mg 4 razy dziennie może znacznie różnić się od tego u pacjenta otrzymującego doustnie karbamazepinę o przedłużonym uwalnianiu 1600 mg przed snem. Podobnie jak w przypadku litu, w literaturze nie ma jasnych wskazówek dotyczących interpretacji stężenia minimalnego na podstawie różnych schematów dawkowania.

Poziomy karbamazepiny wymagają uwzględnienia kilku dodatkowych czynników farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Karbamazepina jest silnym induktorem kilku enzymów metabolicznych cytochromu P-450 (CYP) wątrobowego, w tym CYP3A3 / 4, odpowiedzialnego za metabolizm karbamazepiny.6

Powolne zwiększanie dawki karbamazepiny jest zalecane ze względu na autoindukcję potrzebne są jego metabolizm – 12 godzin po podaniu dawki 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki.Po ustabilizowaniu dawki należy monitorować stężenie w surowicy co 2–3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie corocznie lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Poziomy należy również mierzyć za każdym razem, gdy dodaje się nowy lek będący inhibitorem lub induktorem CYP3A3 / 4. Induktory CYP3A3 / 4 obejmują fenytoinę, fenobarbital, ryfampinę i dziurawiec; inhibitory obejmują antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze, blokery kanału wapniowego i niektóre leki przeciwdepresyjne.

Karbamazepina jest metabolizowana przez CYP3A3 / 4 do aktywnego metabolitu karbamazepino-10,11-epoksydu, który jest dalej metabolizowany przez hydrolazę nieaktywny metabolit. Walproinian hamuje hydrolazę epoksydową, co może skutkować znacznym zwiększeniem aktywnego metabolitu karbamazepino-10,11-epoksydu. Poziom metabolitu epoksydu nie jest częścią stężenia karbamazepiny w surowicy. W związku z tym podwyższony poziom karbamazepiny / karbamazepiny-10,11-epoksydu w skojarzeniu może wskazywać na ciężką toksyczność, ale poziom karbamazepiny może być normalnie niski. Ilekroć obraz kliniczny sugeruje taką toksyczność jako możliwość, należy wyznaczyć poziom karbamazepiny-10,11-epoksydu w surowicy.

Walproinian

Walproinian jest dostępny w wielu postaciach, w tym kwas walproinowy, walproinian sodu, sól sodowa diwalproeksu i przedłużone uwalnianie soli sodowej diwalproeksu. Chociaż rzeczywisty okres półtrwania kwasu walproinowego wynosi od 9 do 16 godzin, (Tmax) może wynosić od 2 do 17 godzin, w zależności od pacjenta i zastosowanej formulacji. Unikalną właściwością walproinianu jest to, że jego wiązanie z białkami osocza zmienia się wraz ze stężeniem w surowicy. Wraz ze wzrostem stężenia w surowicy od 40 do 130 g / ml, związana z nim wolna frakcja wzrasta z 10% do 18,5%. Jest to wolna frakcja, która jest fizjologicznie aktywna i istotna klinicznie. W związku z tym choroby współistniejące, które wpływają na poziom białek osocza, mogą znacząco wpływać na poziom wolnego walproinianu w surowicy.7

Ogólnie akceptowany zakres terapeutyczny poziomów walproinianu u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową wynosi od 50 do 125 g / ml. Gdy poziomy białek osocza są niepewne, rozsądnie jest uzyskać poziom wolnego walproinianu, którego odpowiedni zakres wynosi od 6 do 22 g / ml. Uważa się, że optymalny poziom leczenia podtrzymującego wynosi od 75 do 100 / ml, co zapewnia rozsądną równowagę skuteczności i tolerancji.8 Jednak interpretację poziomu walproinianu należy rozpatrywać w kontekście czasu, w jakim został pobrany po ostatniej dawki, zmienność okresu półtrwania u poszczególnych osób (z powodu czynników specyficznych dla pacjenta i interakcji lek-lek), zmienność białek osocza i zastosowany preparat. Te niepewności i złożone zmienne podkreślają ograniczenia stężeń w surowicy leków psychotropowych.

Lamotrygina

Lamotrygina jest stosowana w psychiatrii w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa nawrotu depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową; ma również różne zastosowania poza wskazaniami. W neurologii jest powszechnie stosowanym lekiem przeciwdrgawkowym w leczeniu zaburzeń napadowych. Chociaż żaden bezwzględny zakres terapeutyczny nie był skorelowany ze skutecznością w chorobie afektywnej dwubiegunowej lub w zaburzeniach napadowych, ogólnie przyjęty zakres referencyjny wynosi od 2,5 do 15 ug / ml u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne. W jednym badaniu z udziałem 811 pacjentów z padaczką uzyskano 3731 poziomów lamotryginy i skorelowano je ze znaczącymi działaniami niepożądanymi.9 Ciężkie działania niepożądane obserwowano u 7% pacjentów ze stężeniem w surowicy poniżej 5 μg / ml, u 14% pacjentów ze stężeniem w surowicy pomiędzy 5 i 10 μg / ml, 24% pacjentów ze stężeniami w surowicy między 10 a 15 μg / ml, 34% pacjentów ze stężeniami w surowicy między 15 a 20 μg / ml i 59% pacjentów ze stężeniami w surowicy powyżej 20 μg / mL.

W metabolizmie lamotryginy występuje znaczna indywidualna heterogenność z powodu genetycznych polimorfizmów enzymu glukuronidacji UDP-glukuronozylotransferazy (UGT) odpowiedzialnego za jej metabolizm. Ponadto istnieje kilka ważnych interakcji między lekami, które mogą mieć duży wpływ na metabolizm lamotryginy. Lamotrygina nie jest metabolizowana przez żaden z enzymów CYP, jest raczej metabolizowana głównie przez UGT1A4. Walproinian hamuje UGT1A4, co może znacznie zwiększyć stężenie lamotryginy. Karbamazepina i estradiol indukują UGT1A4, który obniża poziom lamotryginy. Te interakcje lekowe mogą zmienić okres półtrwania lamotryginy z 13 do 70 godzin.10,11 Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, zaleca się pobieranie stężenia lamotryginy w surowicy 12 godzin po podaniu dawki lub jako minimum przed podaniem.

W praktyce klinicznej rzadko uzyskuje się stężenia lamotryginy. Biorąc pod uwagę różnorodność metabolizmu lamotryginy, a także ustalone interakcje lek-lek, rozsądne może być częstsze stosowanie poziomów lamotryginy.

Klozapina

Klozapina była pierwszym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym w Stany Zjednoczone; został zatwierdzony przez FDA w 1989 roku. Istnieje obszerna literatura na temat użyteczności i zaleceń dotyczących uzyskiwania i interpretacji poziomów klozapiny w surowicy.Chociaż początkowo istniało duże zainteresowanie możliwą rolą głównego metabolitu klozapiny, N-demetyloklozapiny (norklozapiny), w wyjątkowej przewadze klozapiny w leczeniu schizofrenii, obecnie zgodny wniosek w literaturze psychiatrycznej jest taki, że metabolit ten odgrywa niewielką rolę, jeśli w ogóle, rolę w skuteczności klozapiny. Mimo to, typowy raport laboratoryjny dotyczący poziomu klozapiny w surowicy obejmuje poziomy klozapiny, N-desmetyloklozapiny oraz łączny poziom tych dwóch cząsteczek. Aktualne zalecenie to podejmowanie decyzji klinicznych wyłącznie na podstawie stężenia klozapiny w surowicy.12

Stężenie klozapiny należy pobrać 12 godzin po podaniu, ponieważ jej okres półtrwania wynosi 12 godzin. Nie istnieją preparaty o przedłużonym uwalnianiu, co upraszcza interpretację wyników. Istnieją jednak istotne interakcje między lekami, które mogą mieć duży wpływ na metabolizm klozapiny, a tym samym na jej poziom w stanie stacjonarnym. Fluwoksamina i, w mniejszym stopniu, kofeina są istotnymi inhibitorami CYP1A2 i mogą zwiększać stężenie klozapiny w surowicy. Dym papierosowy jest silnym induktorem CYP1A2, który jest głównym szlakiem metabolicznym klozapiny; w ten sposób palenie może skutkować 50% redukcją poziomu klozapiny w surowicy.13-16

Te interakcje lekowe mogą mieć znaczenie kliniczne, gdy pacjent ze schizofrenią, który pali wyroby tytoniowe i pije napoje zawierające kofeinę, jest hospitalizowany z powodu dłużej niż 2 tygodnie, a odstawienie nikotyny jest kontrolowane za pomocą plastra nikotynowego. W ciągu tych 2 tygodni poprzednia indukcja wywołana dymem papierosowym ulegnie normalizacji, ponieważ nikotyna nie indukuje CYP1A2. O ile spożycie kofeiny nie jest równe spożyciu kofeiny poza szpitalem, hamowanie klozapiny przez kofeinę również może się różnić. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta na klozapinie i wypisaniu do domu istnieje duże prawdopodobieństwo, że wznowi palenie tytoniu i wznowi spożycie kofeiny przed przyjęciem. Reindukcja enzymu CYP1A2 nastąpi w ciągu następnych 2 tygodni i może spowodować 50% zmniejszenie stężenia klozapiny w surowicy, narażając pacjenta na ryzyko nawrotu. Zmiany w spożyciu kofeiny po wypisaniu ze szpitala mogą dodatkowo komplikować obraz, hamując ten sam enzym CYP. Uzyskanie stężenia w surowicy przed wyładowaniem 12 godzin po podaniu dawki może stanowić punkt odniesienia dla odniesienia.

Chociaż nie ma wyraźnego związku między stężeniem klozapiny w surowicy a skutecznością lub toksycznością w schizofrenii, piśmiennictwo jest spójne co do ogólnych interpretacji17. -21 Przede wszystkim należy zignorować poziomy N-desmetyloklozapiny i całkowitej klozapiny. Po drugie, dawkę klozapiny należy zwiększać, kierując się przede wszystkim skutecznością kliniczną lub słabą tolerancją. Poziomy klozapiny w zakresie od 100 do 250 ng / ml są zwykle mniej skuteczne niż wyższe poziomy, ale mogą być odpowiednie u niektórych pacjentów. Poziomy klozapiny w zakresie od 250 do 350 ng / ml są zwykle związane z dobrą odpowiedzią kliniczną.

Jeśli pacjent nie zareagował po odpowiednim okresie z udokumentowanym poziomem między 250 a 350 ng / ml, uzasadnione jest zwiększenie dawki klozapiny w celu uzyskania stężenia klozapiny w surowicy 12 godzin po podaniu dawki między 350 a 500 ng / ml. Należy unikać stężeń klozapiny większych niż 1000 ng / ml, ponieważ obserwuje się znaczny wzrost działań niepożądanych, w tym drgawek.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Kiedy TLPD były początkowo zatwierdzone przez FDA w latach 60. w leczeniu MDD uważano je za znacznie bezpieczniejsze niż IMAO, które były wówczas jedyną inną klasą leków przeciwdepresyjnych. Jednak wkrótce stało się jasne, że stosunek korzyści do ryzyka dla tej grupy leków był niski. Przedawkowanie TCA w ciągu 1 do 2 tygodni może prowadzić do śmierci w wyniku kardiotoksyczności. Ponadto istnieje znaczna zmienność w polimorfizmach enzymu CYP, która może skutkować dramatycznie różnymi poziomami w surowicy w podobnej populacji pacjentów.

W szczególności Nortryptylina i dezypramina są głównie zależne od CYP2D6 w zakresie klirensu.13 Jeden pacjent terapeutyczne stężenie nortryptyliny w surowicy może wynosić 10 mg / dobę, podczas gdy inny podobny pacjent może wymagać 100 mg / dobę, aby osiągnąć ten sam poziom w surowicy. Jak pokazano w Tabeli 2, TCA mają różne optymalne zakresy terapeutyczne.22 Często przepisywane leki mogą przyczyniać się do znaczących zmian stężenia w surowicy, które mogą być śmiertelne.

Poziomy TCA w surowicy należy wyznaczyć co najmniej 1 tydzień po osiągnięto stabilną dawkę, aby zapewnić stały poziom. Wyjątkiem byłoby dodanie drugiego leku, który jest silnym inhibitorem głównego szlaku metabolicznego CYP TCA – ogólna zasada po dodaniu dowolnego silnego inhibitora do związanego z nim substratu enzymatycznego.6 Hamowanie nastąpi natychmiast, więc poziom w surowicy następnego dnia można uzyskać. Skontaktuj się z laboratorium, które przeprowadza oznaczenie poziomu w surowicy, odnośnie czasu po podaniu dawki, na którym opiera się ich zakres referencyjny (zwykle 12 lub 24 godziny po podaniu dawki).Jeśli TCA jest trzeciorzędowa (amitryptylina, imipramina, klomipramina, doksepina), w raporcie należy również uwzględnić poziom aktywnego wtórnego metabolitu tego leku, a oba poziomy należy dodać razem, aby uzyskać klinicznie istotny poziom całkowity.

CASE VIGNETTE

BJ jest 28-letnim mężczyzną bez problemów zdrowotnych, u którego występuje MDD z jedynie częściową odpowiedzią na 100 mg dezypraminy na dobę; stężenie w surowicy 12 godzin po podaniu dawki wynosi 194 ng / ml. Dezypramina jest zwiększana o 20 mg / d fluoksetyny. W ciągu następnych 72 godzin BJ staje się coraz bardziej zdezorientowany i pobudzony oraz ma napad; poziom dezypraminy w surowicy wynosi 832 ng / ml.

Fluoksetyna i jej aktywny metabolit norfluoksetyna są silnymi inhibitorami CYP2D6, głównego szlaku metabolicznego dezypraminy. 20 mg / dobę fluoksetyny przekształca BJ w słabo metabolizujący przy CYP2D6, a jego poziom dezypraminy jest podwyższony o ponad 400%, do zakresu toksycznego. (14 dni), po odstawieniu może upłynąć miesiąc lub dłużej, zanim poziom fluoksetyny spadnie do miejsca, w którym nie podniesie znacząco poziomu dezypraminy. W przypadku BJ należy odstawić dezypraminę i uzyskać kolejne poziomy dezypraminy, aż poziom spadnie z powrotem do zakresu terapeutycznego. Dezypraminę należy następnie wznowić w znacznie niższej dawce, a jej poziom powinien być regularnie monitorowany.

Brak solidnych dowodów

Większość leków psychotropowych nie ma solidnych dowodów na zakres terapeutyczny, chociaż istnieje wiele okoliczności, w których poziom w surowicy może nadal dostarczać istotnych informacji klinicznych. W tabeli 3 wymieniono sytuacje kliniczne, w których 12 godzin po podaniu lub minimalne stężenie w surowicy może rzucić istotne światło na to, dlaczego pacjent albo nie reaguje na lek, albo go nie toleruje. Poziomy w surowicy można zamówić dla praktycznie wszystkich leków psychotropowych. Rozsądne jest zbadanie kryteriów pobierania w laboratorium, aby surowica została wysłana w celu uzyskania maksymalnych korzyści i informacji.

Polimorfizm genetyczny enzymów wątrobowych CYP

Od zakończenia sekwencjonowania ludzkiego genomu w 2001 r. nastąpił szybki postęp w naszym zrozumieniu polimorfizmów genetycznych wielu enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków. Nie wszystkie enzymy CYP mają znaczące polimorfizmy, ale kilka ma szeroki zakres aktywności, która może mieć znaczenie kliniczne. Szczególnie w przypadku leków psychiatrycznych, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2 mogą mieć szeroki wpływ na metabolizm leków w zależności od alleli genów kodujących te enzymy. Powstałe fenotypy mogą być bardzo szybkimi metabolizatorami (1 lub 2 wysoce aktywne geny), intensywnie metabolizującymi (2 aktywne geny), średnio metabolizującymi (1 aktywny i 1 wolny gen) i słabo metabolizującymi (2 wolne geny) .13

PRZYPADEK VIGNETTE

TS to 41-letni mężczyzna z depresją, u którego występują istotne objawy rezydualne podczas przyjmowania 450 mg / d bupropionu XL. Leczenie jest wzmocnione 10 mg / d paroksetyny. W ciągu następnego tygodnia TS doświadcza rosnącego pobudzenia, drażliwości, bezsenności i akatyzji. Testy farmakogenetyczne wykazały, że jest on pośrednim metabolizatorem genu CYP2D6; poziom paroksetyny 12 godzin po podaniu dawki jest niezwykle podwyższony. Paroksetyna zostaje zatrzymana, a przez następny tydzień działania niepożądane ulegają poprawie.

Zarówno bupropion, jak i paroksetyna są silnymi inhibitorami CYP2D6. Bupropion przekształcił TS z pośredniego metabolizera w fenotypowo słabo metabolizator poprzez hamowanie enzymu CYP2D6 przed rozpoczęciem paroksetyny. Bupropion jest metabolizowany przez CYP2B6, więc jego stężenie w surowicy nie uległo zmianie. Paroksetyna zarówno hamuje, jak i jest metabolizowana przez CYP2D6, stąd jej stężenie w surowicy szybko stało się toksyczne, praktycznie bez aktywności CYP2D6.

CASE VIGNETTE

AC jest 32-letnią kobietą, która została wypisana ze szpitala. z miesięcznej hospitalizacji psychiatrycznej po ustabilizowaniu dawki olanzapiny w dawce 20 mg / dobę z powodu ostrego zaostrzenia schizofrenii. Ona pali 2 paczki papierosów dziennie, ale podczas hospitalizacji otrzymuje plaster nikotynowy, aby zminimalizować odstawienie. Po wypisaniu ponownie zaczyna palić, a 2 tygodnie później zgłasza się do psychiatrycznego oddziału ratunkowego z ostrą psychozą. Pomimo subterapeutycznego stężenia olanzapiny w porównaniu z jej stężeniem olanzapiny w surowicy 12 godzin po podaniu leku przed wypisem, twierdzi ona, że stosowała się do leczenia. Potwierdza to jej rodzina. Testy farmakogenetyczne wykazały, że ma allel „f” na jednym ze swoich genów CYP1A2.

CYP1A2 ma znaczący polimorfizm genetyczny, a allel „f” jest związany ze znaczną indukcją tego enzymu przez dym z papierosów (nie nikotyna) .13 Podczas pierwszej hospitalizacji była wolna od dymu tytoniowego przez 1 miesiąc, a indukcja CYP1A2 z powodu nałogu wróciła do normy.Po wypisie natychmiast wznowiła palenie papierosów iw ciągu następnych 2 tygodni ponownie zaindukowano jej enzym CYP1A2, co obniżyło olanzapinę do dawki subterapeutycznej – stąd nawrót.

Wniosek

Poziomy leków psychotropowych w surowicy stanowią przydatne narzędzie, jeśli są prawidłowo zinterpretowane, do monitorowania reakcji naszych pacjentów na leki i odpowiedniego dostosowywania dawkowania. W przypadku niektórych leków monitorowanie stężenia w surowicy jest ustalonym standardem opieki. W przypadku innych, poziomy leków w surowicy mogą rzucić światło na to, dlaczego pacjent nie reaguje lub jest nadmiernie wrażliwy na dany lek.

NALEŻY PAMIĘTAĆ, ŻE POTEST JEST DOSTĘPNY TYLKO W INTERNECIE 20. MIESIĄCA WYDANIA AKTYWNOŚCI ORAZ PRZEZ ROK PÓŹNIEJ.

Testy końcowe, formularze wniosków kredytowych i oceny aktywności należy wypełnić online pod adresem www.cmeoutfitters.com/PT (wymaga bezpłatnej aktywacji konta), a uczestnicy mogą wydrukować swój certyfikat lub wyciąg natychmiastowy (wymagany 80% wskaźnik zaliczenia). Ta witryna internetowa obsługuje wszystkie przeglądarki oprócz Internet Explorer dla komputerów Mac. Aby zapoznać się z pełnymi wymaganiami technicznymi i polityką prywatności, odwiedź www.neurosciencecme.com/technical.asp.

1. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB i wsp. Porównanie standardowych i niskich poziomów litu w surowicy w leczeniu podtrzymującym choroby afektywnej dwubiegunowej. N Engl J Med. 1989; 321: 1489-1493.

3. Severus WE, Kleindienst N, Seemüller F, i wsp. Jaki jest optymalny poziom litu w surowicy w długotrwałym leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej – przegląd? Choroba afektywna dwubiegunowa. 2008; 10: 231-237.

4. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH i wsp. Porównanie augmentacji litu i T3 po dwóch nieudanych terapiach depresji: raport STAR * D. Jestem J Psychiatry. 2006; 163: 1519-1530.

5. Schatzberg AF, Nemeroff CB, wyd. Podstawy psychofarmakologii klinicznej. 3rd ed. Waszyngton, DC: American Psychiatric Publishing; 2013.

6. Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Zwięzły przewodnik po zasadach interakcji leków w praktyce medycznej: cytochromy P450, IGT, glikoproteiny P. 2nd ed. Waszyngton, DC: American Psychiatric Publishing; 2003.

7. Referencje dla lekarzy. Montvale, NJ: sieć PDR; 2014.

8. Keck PE Jr, Bowden CL, Meinhold JM i wsp. Związek między stężeniem walproinianu i litu w surowicy a skutecznością i tolerancją w leczeniu podtrzymującym w chorobie dwubiegunowej. Int J Psychiatry Clin Pract. 2005; 9: 271-277.

9. Hirsch LJ, Weintraub D, Du Y i wsp. Korelacja stężenia lamotryginy w surowicy z tolerancją u pacjentów z padaczką. Neurologia. 2004; 63: 1022-1026.

10. Anderson GD. Farmakogenetyka i właściwości indukujące / hamujące enzymy leków przeciwpadaczkowych. Neurologia. 2004; 63 (10 uzupeł. 4): S3-S8.

11. Lopez M, Dorado P, Monroy N i wsp. Farmakogenetyka leków przeciwpadaczkowych, fenytoiny i lamotryginy. Interakcja z metabolizmem leków. 2011; 26: 5-12.

12. Dawkowanie zależy od poziomu leku Freudenreich O. Klozapina. Curr Psychiatry. 2009; 8: 78.

13. Mrazek DA. Farmakogenomika psychiatryczna. Nowy Jork: Oxford University Press; 2010.

14. Dratcu L, Grandison A, McKay G i wsp. Psychoza oporna na klozapinę, palenie i kofeina: radzenie sobie z zaniedbanymi działaniami substancji, które nasi pacjenci spożywają każdego dnia. Am J Ther. 2007; 14: 314-318.

15. Raaska K, Raitasuo V, Laitila J, Neuvonen PJ. Wpływ kawy zawierającej kofeinę w porównaniu z kawą bezkofeinową na stężenie klozapiny w surowicy hospitalizowanych pacjentów. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004; 94: 13-18.

16. Faber MS, Fuhr U. Odpowiedź czasowa aktywności cytochromu P450 1A2 na zaprzestanie nałogowego palenia. Clin Pharmacol Ther. 2004; 76: 178-184.

17. Xiang YQ, Zhang ZJ, Weng YZ i wsp. Stężenie klozapiny i norklozapiny w surowicy w przewidywaniu nawrotu u pacjentów ze schizofrenią. Schizophr Res. 2006; 83: 201-210.

18. Ulrich S, Baumann B, Wolf R i wsp. Monitorowanie terapeutyczne klozapiny i nawrotów choroby – retrospektywne badanie rutynowych danych klinicznych. Int J Clin Pharmacol Ther. 2003; 41: 3-13.

19. Schulte P. Co to jest adekwatne badanie z klozapiną?: Monitorowanie terapeutycznego leku i czas do odpowiedzi w schizofrenii opornej na leczenie. Clin Pharmacokinet. 2003; 42: 607-618.

20. Stark A, Scott J. Przegląd stosowania poziomów klozapiny do kierowania leczeniem i określania przyczyny śmierci. Aust N Z J Psychiatry. 2012; 46: 816-825.

21. Rajkumar AP, Poonkuzhali B, Kuruvilla A i wsp. Kliniczne czynniki prognostyczne stężenia klozapiny w surowicy u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie. Int Clin Psychopharmacol. 2013; 28: 50-56.

22. Jacobson SA. Medycyna laboratoryjna w psychiatrii i naukach behawioralnych. Waszyngton, DC: American Psychiatric Publishing; 2012.

23. Preskorn SH. Klinicznie istotna farmakologia selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny: przegląd z naciskiem na farmakokinetykę i wpływ na oksydacyjny metabolizm leków. Clin Pharmacokinet. 1997; 32 (suplement 1): 1-21.