Premièredatum: 20 november 2014
Vervaldatum: 20 november 2015

Deze activiteit biedt CE-credits voor:

1. Artsen (CME)
2. Overig

ACTIVITEITSDOEL

Dit artikel bespreekt de redenen voor het meten van serumniveaus van psychotrope middelen en biedt optimale serumniveaus voor verschillende psychotrope middelen om hun doeltreffendheid en veiligheid te optimaliseren.

LEERDOELSTELLINGEN

Aan het einde van deze CE-activiteit moeten deelnemers in staat zijn om:

1. Begrijp hoe serumniveaus van psychotrope middelen de behandelbeslissingen sturen.

2. Verklaar de verschillende farmacodynamische en farmacokinetische factoren die de serumspiegels beïnvloeden.

3. Controleer de juiste serumconcentraties voor verschillende psychotrope middelen.

4. Beschrijf problemen met de opname van geneesmiddelen die de serumspiegels beïnvloeden.

DOELGROEP

Deze doorlopende medische opleiding is bedoeld voor psychiaters, psychologen, huisartsen, doktersassistenten, verpleegkundigen en andere gezondheidswerkers. zorgprofessionals die hun zorg voor patiënten met psychische stoornissen willen verbeteren.

KREDIETINFORMATIE

CME-krediet (artsen): deze activiteit is gepland en geïmplementeerd in overeenstemming met de essentiële gebieden en het beleid van de Accreditation Council for Continuing Medical Education via de gezamenlijke sponsoring van CME Outfitters, LLC en Psychiatric Times. CME Outfitters, LLC, is geaccrediteerd door de ACCME om artsen te voorzien van permanente medische opleiding.

CME Outfitters duidt dit duurzame materiaal aan voor maximaal 1,5 AMA PRA Categorie 1 Credit ™. Artsen dienen alleen het krediet te claimen dat evenredig is met de omvang van hun deelname aan de activiteit.

Opmerking voor verpleegkundigen en Physician Assistants: AANPCP en AAPA accepteren certificaten van deelname voor educatieve activiteiten die zijn gecertificeerd voor AMA PRA Category 1 Credit ™. .

BEKENDMAKINGSVERKLARING

Het is het beleid van CME Outfitters, LLC, om onafhankelijkheid, evenwicht, objectiviteit en wetenschappelijke nauwkeurigheid en integriteit te verzekeren in al hun CME / CE-activiteiten. De faculteit moet de deelnemers alle relaties met commerciële bedrijven bekendmaken waarvan de producten of apparaten in facultaire presentaties kunnen worden vermeld, of met de commerciële ondersteuner van deze CME / CE-activiteit. CME Outfitters, LLC, heeft potentiële belangenconflicten geëvalueerd, geïdentificeerd en geprobeerd deze op te lossen door middel van een rigoureuze procedure voor inhoudsvalidatie, gebruik van op bewijzen gebaseerde gegevens / onderzoek en een multidisciplinair proces van collegiale toetsing.

De volgende informatie is alleen ter informatie van de deelnemers. Er wordt niet aangenomen dat deze relaties een negatieve invloed zullen hebben op de presentaties.

John J. Miller, MD, zit in het Speakers Bureau voor AstraZeneca, Forest, Lundbeck, Millennium Healthcare, Sunovion en Takeda; hij is een consultant voor AstraZeneca, Millennium Healthcare, Reviva en Sunovion.

David Osser, MD (peer / content reviewer), heeft geen onthullingen te melden.

Toepasselijk personeel van Psychiatric Times hebben geen openbaarmakingen om te rapporteren.

BEKENDMAKING VAN ONGEKEND GEBRUIK

De faculteit van deze CME / CE-activiteit kan de bespreking van producten of apparaten omvatten die momenteel niet zijn gelabeld voor gebruik door de FDA. De faculteit is geïnformeerd over hun verantwoordelijkheid om aan het publiek bekend te maken of ze off-label of onderzoeksdoeleinden (elk gebruik dat niet is goedgekeurd door de FDA) van producten of apparaten zullen bespreken. CME Outfitters, LLC en de faculteit keuren het gebruik van enig product buiten de indicaties van het FDA-label niet goed. Medische professionals mogen de procedures, producten of diagnosetechnieken die tijdens deze activiteit worden besproken niet gebruiken zonder hun patiënt te evalueren op contra-indicaties of gebruiksgevaren.

Vragen over deze activiteit? Bel ons op 877.CME.PROS (877.263.7767).

Het was routine in de jaren tachtig om serumniveaus te verkrijgen van verschillende van onze beperkte arsenaal aan psychotrope medicatie. De standaard was 12 of 24 uur na de dosis, of in sommige gevallen een dalspiegel vóór de ochtenddosis. Er werden therapeutische bereiken vastgesteld voor lithium, veel van de TCA’s, valproïnezuur en carbamazepine. Na goedkeuring van clozapine door de FDA in 1989, werd het therapeutische serumbereik vastgesteld. Met uitzondering van lithium, valproïnezuur en carbamazepine is het gebruik van psychiatrische geneesmiddelen in het serum de afgelopen 20 jaar echter afgenomen. Terwijl we doorgaan met het ontrafelen van de talrijke factoren die synergetisch kunnen werken om een 10-voudige variabiliteit in het serumgehalte van een medicijn te creëren terwijl dezelfde dosering bij verschillende individuen wordt gebruikt, is het tijd om de klinische bruikbaarheid van serumspiegels van psychiatrische geneesmiddelen opnieuw te bekijken. >

Problemen met de opname van geneesmiddelen

Farmacokinetische en farmacodynamische variabelen zijn van invloed op de uiteindelijke steady-state serumspiegel van psychiatrische geneesmiddelen.Dezelfde dosering van dezelfde medicatie bij 2 patiënten met dezelfde leeftijd en morbiditeit kan resulteren in dramatisch verschillende serumniveaus van die medicatie bij steady-state. Hoe het medicijn door het lichaam wordt opgenomen, kan aanzienlijk verschillen. De redenen hiervoor zijn gevarieerd en omvatten de behoefte aan voedsel om de absorptie te optimaliseren (ziprasidon, vilazodon, lurasidon), een periode zonder voedsel (levothyroxine) en de vereiste van sublinguale absorptie (asenapine). Bovendien is er een variabiliteit in GI-luminaal wandcontact, dat wordt beïnvloed door de transittijd door de darmen en dus de tijd die beschikbaar is voor geneesmiddelabsorptie door de darmwand (bijv. Prikkelbare darmsyndroom, darmresectie, maagbypass, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, anticholinerge darmvertraging) en veranderde absorptie als gevolg van een ander medicijn of voedingssupplement. Tabel 1 geeft een overzicht van de factoren die van invloed kunnen zijn op de betrouwbaarheid en interpretatie van de serumconcentratie van een geneesmiddel.

Huidige serumgeneesmiddelniveaus

Lithium

Lithium is een eenvoudig zout en een van de slechts drie elementen die direct na de ‘oerknal’ bestonden. Gezien de structurele gelijkenis met natrium en kalium en het alomtegenwoordige gebruik van deze twee elementen in vele facetten van de neuronale fysiologie, is het niet verwonderlijk dat lithium zijn weg naar de geneeskunde vond lang vóór de jaren 1800. Als een van onze meest bestudeerde geneesmiddelen in de psychiatrie, is een duidelijk en voorspelbaar begrip van de risico’s en voordelen van verschillende serumlithiumspiegels is goed ingeburgerd.

Voor manie, gemengde manie en onderhoud bij bipolaire stoornis is het therapeutische bereik 0,6 tot 1,2 mEq / l. Niveaus onder 0,6 aanzienlijk minder bescherming bieden tegen een manische terugval. Bij acute manie is het soms nodig om het niveau te verhogen tot 1,5 mEq / L, hoewel dit ten koste gaat van verhoogde bijwerkingen. Voor onderhoudsbehandeling bij een redelijk stabiele persoon met een bipolaire I-stoornis, een algemeen aanvaardbare serumspiegel is 0,6 tot 0,75 mEq / L. Lithiumtoxiciteit kan optreden in het therapeutische bereik, maar wordt significanter bij spiegels van 2 mEq / L en hoger. Bij hogere serumspiegels is het risico op nierziekte en de behoefte aan dialyse neemt toe.1-3

Lithium is niet effectief als monotherapie bij bipolaire I depressie. Het wordt vaak off-label gebruikt als een augmentatiestrategie bij refractaire MDD. Een goede validatie van deze strategie is het gebruik van lithium-augmentatietherapie in de door NIMH gesponsorde Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR * D) -studie, waarin lithium werd gebruikt als aanvulling op een antidepressivum. In deze studie was de dosis lithiumvergroting ofwel 450 of 900 mg / d. De gemiddelde dagelijkse lithiumdosis aan het einde van niveau 3 was 859,8 mg (SD = 373,1), en serumlithiumspiegels werden verkregen bij 56,5% van de deelnemers in de met lithium versterkte groep, met een mediane serumlithiumspiegel van 0,6 mEq / l .4

De standaard verzameltijd voor een lithiumspiegel is 12 uur na toediening, nadat een persoon gedurende ten minste een week dezelfde dosering heeft gekregen. Er zijn verschillende overwegingen bij het interpreteren van een lithiumspiegel na 12 uur na toediening, zonder duidelijke richtlijnen. Afhankelijk van de voorkeur van een arts, kan lithium overal worden gedoseerd van 4 keer per dag tot eenmaal voor het slapengaan. Deze variërende doseringsschema’s kunnen resulteren in een reeks serumlithiumspiegels met dezelfde dosering bij dezelfde persoon, en hiermee moet rekening worden gehouden. Een bijkomende complicerende factor, zonder duidelijke richtlijnen, is de toedieningsformulering van lithium op het niveau van 12 uur na toediening. Lithiumcarbonaat en formuleringen met verlengde afgifte hebben een andere tijd tot maximale concentratie (Tmax), maximale concentratie en 12 uur na dosis.

Carbamazepine

Carbamazepine heeft een algemeen aanvaard therapeutisch niveau. Voor convulsies en bipolaire manie is het meest gebruikte steady-state streefcijfer 4 tot 12 µg / ml.5 De aanbevolen dosering voor carbamazepine met onmiddellijke afgifte is 3 of 4 keer per dag; voor formuleringen met verlengde afgifte is de dosering tweemaal daags, hoewel bij bipolaire stoornis de verlengde afgifte van carbamazepine voor het slapengaan kan worden gegeven.

Het doseringsschema moet in overweging worden genomen wanneer een serumniveau wordt bereikt, omdat een De ochtenddalspiegel bij een patiënt die viermaal daags 400 mg oraal carbamazepine krijgt, kan significant verschillen van die bij een patiënt die voor het slapengaan 1600 mg oraal carbamazepine met verlengde afgifte krijgt. Net als bij lithium, is er in de literatuur geen duidelijke leidraad voor de interpretatie van de dalspiegel uit deze verschillende doseringsschema’s.

Bij carbamazepinespiegels moet rekening worden gehouden met verschillende aanvullende farmacokinetische en farmacodynamische factoren. Carbamazepine is een krachtige inductor van verschillende metabole enzymen van het hepatische cytochroom P-450 (CYP), waaronder CYP3A3 / 4, dat is hoe carbamazepine wordt gemetaboliseerd.6

Een langzame titratie van carbamazepine wordt aanbevolen vanwege de auto-inductie van zijn metabolisme-12-uur postdosisspiegels 2 weken na elke dosisverhoging zijn nodig.Zodra de dosering stabiel is, moeten de serumconcentraties het eerste jaar elke 2 tot 3 maanden worden gecontroleerd, daarna jaarlijks of zoals klinisch geïndiceerd. Niveaus moeten ook worden verkregen wanneer een nieuw medicijn wordt toegevoegd dat ofwel een remmer of een inductor van CYP3A3 / 4 is. CYP3A3 / 4-inductoren zijn onder meer fenytoïne, fenobarbital, rifampicine en sint-janskruid; remmers zijn onder meer macrolide-antibiotica, antischimmelmiddelen, calciumkanaalblokkers en sommige antidepressiva.

Carbamazepine wordt door CYP3A3 / 4 gemetaboliseerd tot zijn actieve metaboliet carbamazepine-10,11-epoxide, die verder wordt gemetaboliseerd door epoxidehydrolase tot een inactieve metaboliet. Valproaat remt epoxidehydrolase, wat kan resulteren in een significante toename van de actieve carbamazepine-10,11-epoxidemetaboliet. Het niveau van de epoxidemetaboliet maakt geen deel uit van het serumcarbamazepineniveau. Daarom kan een verhoogd gecombineerd carbamazepine / carbamazepine-10,11-epoxideniveau wijzen op ernstige toxiciteit, maar het carbamazepineniveau kan laag en normaal zijn. Telkens wanneer het klinische beeld deze toxiciteit als een mogelijkheid suggereert, moet een serumcarbamazepine-10,11-epoxidespiegel worden bepaald.

Valproaat

Valproaat is verkrijgbaar in een reeks formuleringen, waaronder valproïnezuur, natriumvalproaat, natriumvalproaatnatrium en verlengde afgifte van natriumvalproaatnatrium. Hoewel de werkelijke halfwaardetijd van valproïnezuur tussen 9 en 16 uur ligt, kan de (Tmax) variëren van 2 tot 17 uur, afhankelijk van de patiënt en de gebruikte formulering. Een unieke eigenschap van valproaat is dat de plasma-eiwitbinding varieert met de serumconcentratie. Naarmate de serumconcentratie stijgt van 40 naar 130 g / ml, neemt de bijbehorende vrije fractie toe van 10% naar 18,5%. Het is de vrije fractie die fysiologisch actief en klinisch relevant is. Daarom kunnen comorbiditeiten die de plasmaproteïnespiegels beïnvloeden, de serumspiegels van vrij valproaat aanzienlijk beïnvloeden.7

In het algemeen ligt het geaccepteerde therapeutische bereik voor valproaatspiegels bij patiënten met een bipolaire stoornis tussen 50 en 125 g / ml. Als de plasmaproteïnespiegels onzeker zijn, is het verstandig om een vrij valproaatspiegel te verkrijgen, waarbij het overeenkomstige bereik 6 tot 22 g / ml is. Het optimale niveau voor onderhoudsbehandeling wordt geacht tussen 75 en 100 / ml te zijn, wat een redelijk evenwicht tussen effectiviteit en verdraagbaarheid oplevert.8 De interpretatie van het valproaatgehalte moet echter worden bekeken in de context van de tijd dat het werd opgesteld na de laatste dosis, de variabiliteit van de halfwaardetijd tussen individuen (vanwege patiëntspecifieke en geneesmiddel-geneesmiddelinteractiefactoren), variabiliteit in plasma-eiwitten en de gebruikte formulering. Deze onzekerheden en complexe variabelen benadrukken de beperkingen van serumniveaus voor psychotrope geneesmiddelen.

Lamotrigine

Lamotrigine wordt in de psychiatrie gebruikt om de kans op een depressieve terugval bij patiënten met een bipolaire stoornis te verkleinen; het heeft ook verschillende off-label toepassingen. In de neurologie is het een algemeen gebruikt anticonvulsivum voor de behandeling van epileptische aandoeningen. Hoewel er geen absoluut therapeutisch bereik is gecorreleerd met de werkzaamheid bij bipolaire stoornis of convulsies, is het algemeen aanvaarde referentiebereik 2,5 tot 15 g / ml bij patiënten die therapeutische doses krijgen. In één onderzoek met 811 patiënten met epilepsie werden 3731 lamotriginespiegels verkregen, die gecorreleerd waren met significante bijwerkingen.9 Ernstige bijwerkingen werden gezien bij 7% van de patiënten met serumconcentraties van minder dan 5 µg / ml, 14% van de patiënten met serumconcentraties tussen 5 en 10 µg / ml, 24% van de patiënten met serumniveaus tussen 10 en 15 µg / ml, 34% van de patiënten met serumniveaus tussen 15 en 20 µg / ml, en 59% van de patiënten met serumwaarden hoger dan 20 µg / ml.

Er bestaat aanzienlijke individuele heterogeniteit in het metabolisme van lamotrigine vanwege genetische polymorfismen van het UDP-glucuronosyltransferase (UGT) -glucuronidatie-enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme. Daarnaast zijn er verschillende belangrijke geneesmiddelinteracties die een groot effect kunnen hebben op het metabolisme van lamotrigine. Lamotrigine wordt niet gemetaboliseerd door een van de CYP-enzymen, maar wordt voornamelijk gemetaboliseerd door UGT1A4. Valproaat remt UGT1A4, wat de lamotriginespiegels aanzienlijk kan verhogen. Carbamazepine en estradiol induceren UGT1A4, wat de lamotriginespiegels verlaagt. Deze geneesmiddelinteracties kunnen de halfwaardetijd van lamotrigine veranderen van 13 tot 70 uur.10,11 Eenmaal in de steady state wordt 12 uur na de dosis of als dal vóór de dosis een serum-lamotrigine-afname aanbevolen.

In de klinische praktijk worden zelden lamotriginespiegels verkregen. Gezien de heterogeniteit van het metabolisme van lamotrigine, evenals gevestigde geneesmiddelinteracties, kan het verstandig zijn om vaker lamotriginespiegels te gebruiken.

Clozapine

Clozapine was het eerste atypische antipsychoticum in de Verenigde Staten; het werd in 1989 door de FDA goedgekeurd. Er bestaat een grote hoeveelheid literatuur over het nut van en aanbevelingen voor het verkrijgen en interpreteren van serum-clozapinespiegels.Hoewel er aanvankelijk veel belangstelling was voor de mogelijke rol van de primaire metaboliet van clozapine, N-desmethylclozapine (norclozapine), in de unieke superioriteit van clozapine bij de behandeling van schizofrenie, is de huidige consistente conclusie in de psychiatrische literatuur dat deze metaboliet weinig of geen rol speelt. rol in de werkzaamheid van clozapine. Desondanks bevat het algemene laboratoriumrapport voor een serum clozapinespiegel de concentraties clozapine, N-desmethylclozapine en het totale gecombineerde niveau van deze twee moleculen. De huidige aanbeveling is om klinische beslissingen te nemen uitsluitend op basis van de clozapinespiegel in serum.12

Clozapinespiegels moeten 12 uur na toediening worden bepaald, omdat de halfwaardetijd 12 uur is. Er bestaan geen formuleringen met verlengde afgifte, wat de interpretatie van de resultaten vereenvoudigt. Er zijn echter significante geneesmiddelinteracties die een grote invloed kunnen hebben op het metabolisme van clozapine, en dus op het steady-state-niveau. Fluvoxamine en, in mindere mate, cafeïne zijn significante remmers van CYP1A2 en kunnen de serumconcentraties van clozapine verhogen. Sigarettenrook is een krachtige inductor van CYP1A2, de primaire metabole route voor clozapine; roken kan dus resulteren in een 50% verlaging van het serum clozapinegehalte.13-16

Deze geneesmiddelinteracties kunnen van klinische betekenis zijn wanneer een patiënt met schizofrenie die tabaksproducten rookt en cafeïnehoudende dranken drinkt, in het ziekenhuis wordt opgenomen. langer dan 2 weken en nicotine-ontwenning wordt beheerd met een nicotinepleister. Gedurende deze periode van 2 weken zal de vorige inductie door sigarettenrook normaliseren omdat nicotine geen inducerend effect heeft op CYP1A2. Tenzij de inname van cafeïne gelijk is aan die buiten het ziekenhuis, kan de remming van clozapine door cafeïne ook variëren. Zodra de patiënt gestabiliseerd is op clozapine en wordt ontslagen, is de kans groot dat hij of zij weer tabak gaat roken en dat de inname van cafeïne wordt hervat. Herinductie van het CYP1A2-enzym zal plaatsvinden in de komende 2 weken en kan resulteren in een daling van 50% van de serumconcentratie van clozapine, waardoor de patiënt het risico loopt op terugval. Veranderingen in de inname van cafeïne na ontslag kunnen het beeld verder compliceren door hetzelfde CYP-enzym te remmen. Het verkrijgen van een serumniveau vóór ontslag 12 uur na de dosis kan een referentieniveau opleveren.

Hoewel er geen duidelijk verband is tussen de serumconcentraties van clozapine en de werkzaamheid of toxiciteit bij schizofrenie, is de literatuur consistent met betrekking tot algemene interpretaties.17 -21 Allereerst moeten de N-desmethylclozapine- en totale clozapinespiegels worden genegeerd. Ten tweede moet de clozapinedosering naar boven worden getitreerd met gebruikmaking van klinische werkzaamheid of een slechte verdraagbaarheid als primaire richtlijn. Clozapinespiegels in het bereik van 100 tot 250 ng / ml zijn meestal minder effectief dan hogere niveaus, maar kunnen bij sommige patiënten voldoende zijn. Clozapinespiegels in het bereik van 250 tot 350 ng / ml worden vaak geassocieerd met een goede klinische respons.

Als een patiënt na een adequate periode niet heeft gereageerd met een gedocumenteerd niveau tussen 250 en 350 ng / ml, Het is redelijk om de clozapinedosering te verhogen om 12 uur na toediening een serum clozapinespiegel tussen 350 en 500 ng / ml te bereiken. Clozapinespiegels van meer dan 1000 ng / ml moeten worden vermeden omdat er een significante toename is van bijwerkingen, waaronder toevallen.

Tricyclische antidepressiva

Toen TCA’s aanvankelijk door de FDA werden goedgekeurd in de jaren zestig om MDD te behandelen, werden ze als veel veiliger beschouwd dan de MAO-remmers, die op dat moment de enige andere klasse antidepressiva waren. Het werd echter al snel duidelijk dat er voor deze medicatieklasse een lage baten-risicoverhouding was. Een overdosis van een TCA van 1 tot 2 weken kan leiden tot de dood door cardiotoxiciteit. Bovendien is er een aanzienlijke variabiliteit in de CYP-enzympolymorfismen die kunnen resulteren in dramatisch verschillende serumniveaus bij een vergelijkbare patiëntenpopulatie.

Met name Nortriptyline en desipramine zijn voor klaring voornamelijk afhankelijk van CYP2D6.13 Eén patiënt kan een therapeutische serumspiegel van nortriptyline hebben van 10 mg / d, terwijl een andere vergelijkbare patiënt mogelijk 100 mg / d nodig heeft om hetzelfde serumniveau te bereiken. Zoals weergegeven in tabel 2, hebben TCA’s verschillende optimale therapeutische bereiken.22 Vaak gelijktijdig voorgeschreven medicijnen kunnen bijdragen aan significante veranderingen in serumspiegels die dodelijk kunnen zijn.

Serum-TCA-spiegels moeten ten minste 1 week na een Er is een stabiele dosering bereikt om een stabiel niveau te garanderen. Een uitzondering zou zijn wanneer een tweede medicijn wordt toegevoegd dat een krachtige remmer is van de primaire CYP-metabolische route van TCA – een algemeen principe na het toevoegen van een krachtige remmer aan een geassocieerd enzymsubstraat.6 Remming zal onmiddellijk optreden, dus een serumspiegel van de volgende dag kan worden verkregen. Neem contact op met het laboratorium dat de serumspiegelassay uitvoert met betrekking tot de tijd na de dosis waarop hun referentiebereik is gebaseerd (meestal 12 of 24 uur na de dosis).Als de TCA tertiair is (amitriptyline, imipramine, clomipramine, doxepin), moet het rapport ook het actieve secundaire metabolietniveau van dat medicijn bevatten, en beide niveaus moeten bij elkaar worden opgeteld voor het klinisch relevante totale niveau.

CASE VIGNETTE

BJ is een 28-jarige man zonder medische problemen die zich presenteert met MDD met slechts een gedeeltelijke respons op 100 mg / d desipramine; de serumconcentratie 12 uur na toediening is 194 ng / ml. Desipramine wordt aangevuld met 20 mg / d fluoxetine. In de komende 72 uur raakt BJ steeds meer verward en geagiteerd en krijgt hij een aanval; de desipramineserumspiegel is 832 ng / ml.

Fluoxetine en zijn actieve metaboliet norfluoxetine zijn krachtige remmers van CYP2D6, de primaire metabole route voor desipramine. De 20 mg / d fluoxetine zet BJ om in een slechte metaboliseerder bij CYP2D6, en zijn desipraminespiegel is met meer dan 400% verhoogd, tot het toxische bereik.23 Vanwege de verlengde halfwaardetijd van fluoxetine (72 uur) en zijn actieve metaboliet norfluoxetine (14 dagen), kan het na stopzetting een maand of langer duren voordat het fluoxetinegehalte daalt tot waar het het desipramineniveau niet significant zal verhogen. In het geval van BJ moet het desipramine worden stopgezet en moeten seriële desipraminespiegels worden verkregen totdat het niveau weer binnen het therapeutische bereik daalt. De desipramine moet dan opnieuw worden gestart met een veel lagere dosering, en de spiegels moeten regelmatig worden gecontroleerd.

Het gebrek aan solide bewijs

De meeste psychotrope medicijnen hebben geen solide bewijs voor een therapeutisch bereik, hoewel er zijn veel omstandigheden waarin een serumniveau klinisch nog vrij informatief kan zijn. Tabel 3 geeft een overzicht van klinische situaties waarin een 12-uurs postdosis of dalserumspiegel veel licht kan werpen op de reden waarom een patiënt ofwel niet reageert op of intolerant is voor een medicijn. Voor vrijwel alle psychotrope medicatie kunnen serumspiegels worden besteld. Het is verstandig om de verzamelcriteria van het laboratorium te onderzoeken waar het serum naar toe wordt gestuurd, zodat maximaal voordeel en informatie kan worden verkregen.

Genetisch polymorfisme van CYP-leverenzymen

Sinds de voltooiing van de sequentiebepaling van het menselijk genoom in 2001, is er een snelle vooruitgang geboekt in ons begrip van de genetische polymorfismen van de vele enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van geneesmiddelen. Niet alle CYP-enzymen hebben significante polymorfismen, maar verschillende hebben een breed scala aan activiteit die klinisch significant kan zijn. Specifiek voor psychiatrische medicatie kunnen CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP1A2 brede geneesmiddelmetaboliserende effecten hebben, afhankelijk van de allelen van de genen die coderen voor deze enzymen. De fenotypes die resulteren kunnen ultrasnelle metaboliseerders zijn (1 of 2 zeer actieve genen), uitgebreide metaboliseerders (2 actieve genen), intermediaire metaboliseerders (1 actief en 1 langzaam gen) en slechte metaboliseerders (2 langzame genen) .13

CASE VIGNETTE

TS is een 41-jarige man met depressie die significante restsymptomen heeft tijdens het gebruik van 450 mg / d bupropion XL. De behandeling wordt aangevuld met 10 mg / d paroxetine. De volgende week ervaart TS toenemende agitatie, prikkelbaarheid, slapeloosheid en acathisie. Farmacogenetische testen tonen aan dat hij een intermediaire metaboliseerder is bij het CYP2D6-gen; een paroxetinespiegel na 12 uur is ongebruikelijk verhoogd. De paroxetine wordt gestopt en in de loop van de volgende week verbeteren de bijwerkingen.

Zowel bupropion als paroxetine zijn krachtige remmers van CYP2D6. De bupropion zette TS van een intermediaire metaboliseerder om in een fenotypische slechte metaboliseerder door het CYP2D6-enzym te remmen voordat de paroxetine werd gestart. Bupropion wordt gemetaboliseerd door CYP2B6, dus de serumconcentratie veranderde niet. Paroxetine remt en wordt gemetaboliseerd door CYP2D6, waardoor de serumconcentraties snel toxisch werden en vrijwel geen CYP2D6-activiteit vertoonden.

CASE VIGNETTE

AC is een 32-jarige vrouw die wordt ontslagen van een psychiatrische ziekenhuisopname van 1 maand na te zijn gestabiliseerd op 20 mg / d olanzapine voor een acute exacerbatie van schizofrenie. Ze rookt 2 pakjes per dag, maar terwijl ze in het ziekenhuis wordt opgenomen, krijgt ze een nicotinepleister om ontwenning te minimaliseren. Bij ontslag hervat ze het roken en 2 weken later presenteert ze zich acuut psychotisch op de psychiatrische afdeling spoedeisende hulp. Ondanks een subtherapeutische olanzapinespiegel vergeleken met haar 12 uur postdosis serum olanzapinespiegel vóór ontslag, houdt ze vol dat ze therapietrouw was geweest. Dit wordt bevestigd door haar familie. Farmacogenetisch onderzoek toont aan dat ze het ‘f’-allel heeft op een van haar CYP1A2-genen.

CYP1A2 heeft een significant genetisch polymorfisme, en het’ f’-allel is geassocieerd met een significante inductie van dit enzym door de rook van sigaretten (niet de nicotine) .13 Tijdens haar eerste ziekenhuisopname was ze 1 maand rookvrij en de CYP1A2-inductie als gevolg van haar zware rookgewoonte normaliseerde.Na ontslag hervatte ze onmiddellijk het roken van sigaretten en in de loop van de volgende 2 weken werd haar CYP1A2-enzym opnieuw geïnduceerd, waardoor de olanzapine tot een subtherapeutische dosis werd verlaagd – vandaar de terugval.

Conclusie

Serumniveaus van psychotrope medicatie bieden, mits correct geïnterpreteerd, een nuttig hulpmiddel om de reactie van onze patiënten op medicatie te volgen en de dosering op de juiste manier aan te passen. Voor sommige medicijnen is het bewaken van serumspiegels de vastgestelde zorgstandaard. Voor anderen kunnen serummedicijnspiegels licht werpen op waarom een patiënt niet reageert of overdreven gevoelig is voor een bepaald medicijn.

LET OP DAT DE POST-TEST ALLEEN ONLINE BESCHIKBAAR IS OP DE 20E VAN DE MAAND VAN ACTIVITEITSKWESTIE EN EEN JAAR ERNA.

Posttests, kredietaanvraagformulieren en activiteitsevaluaties moeten online worden ingevuld op www.cmeoutfitters.com/PT (vereist gratis accountactivering), en deelnemers kunnen hun certificaat afdrukken of kredietverklaring onmiddellijk (80% slagingspercentage vereist). Deze website ondersteunt alle browsers behalve Internet Explorer voor Mac. Bezoek www.neurosciencecme.com/technical.asp voor de volledige technische vereisten en het privacybeleid.

1. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, et al. Vergelijking van standaard en lage serumspiegels van lithium voor onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis. N Engl J Med. 1989; 321: 1489-1493.

3. Severus WE, Kleindienst N, Seemüller F, et al. Wat is de optimale serumlithiumspiegel bij de langetermijnbehandeling van een bipolaire stoornis – een overzicht? Bipolaire stoornis. 2008; 10: 231-237.

4. Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, et al. Een vergelijking van lithium- en T3-augmentatie na twee mislukte medicamenteuze behandelingen voor depressie: een STAR * D-rapport. Ben J Psychiatry. 2006; 163: 1519-1530.

5. Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 3e ed. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2013.

6. Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Beknopte gids voor geneesmiddelinteractieprincipes voor de medische praktijk: cytochroom P450’s, IGT’s, P-glycoproteïnen. 2e ed. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2003.

7. Deskundig referentiemateriaal voor artsen. Montvale, NJ: PDR-netwerk; 2014.

8. Keck PE Jr, Bowden CL, Meinhold JM, et al. Verband tussen serumvalproaat- en lithiumspiegels en werkzaamheid en verdraagbaarheid bij bipolaire onderhoudstherapie. Int J Psychiatry Clin Pract. 2005; 9: 271-277.

9. Hirsch LJ, Weintraub D, Du Y, et al. Correlatie van lamotrigineserumconcentraties met verdraagbaarheid bij patiënten met epilepsie. Neurologie. 2004; 63: 1022-1026.

10. Anderson GD. Farmacogenetica en enzyminductie / remmingseigenschappen van anti-epileptica. Neurologie. 2004; 63 (10 suppl 4): S3-S8.

11. López M, Dorado P, Monroy N, et al. Farmacogenetica van de anti-epileptica fenytoïne en lamotrigine. Drug Metabol Drug Interact. 2011; 26: 5-12.

12. Freudenreich O. Clozapine medicijnniveaus gids dosering. Huidige psychiatrie. 2009; 8: 78.

13. Mrazek DA. Psychiatrische farmacogenomica. New York: Oxford University Press; 2010.

14. Dratcu L, Grandison A, McKay G, et al. Clozapine-resistente psychose, roken en cafeïne: omgaan met de verwaarloosde effecten van stoffen die onze patiënten elke dag consumeren. Ben J Ther. 2007; 14: 314-318.

15. Raaska K, Raitasuo V, Laitila J, Neuvonen PJ. Effect van cafeïnehoudende versus cafeïnevrije koffie op de serumconcentraties van clozapine bij ziekenhuispatiënten. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004; 94: 13-18.

16. Faber MS, Fuhr U. Tijdsrespons van cytochroom P450 1A2-activiteit bij het stoppen van zwaar roken. Clin Pharmacol Ther. 2004; 76: 178-184.

17. Xiang YQ, Zhang ZJ, Weng YZ, et al. Serumconcentratie van clozapine en norclozapine bij het voorspellen van terugval van patiënten met schizofrenie. Schizophr Res. 2006; 83: 201-210.

18. Ulrich S, Baumann B, Wolf R, et al. Therapeutische geneesmiddelmonitoring van clozapine en terugval – een retrospectieve studie van routinematige klinische gegevens. Int J Clin Pharmacol Ther. 2003; 41: 3-13.

19. Schulte P. Wat is een adequate studie met clozapine?: Therapeutische medicatiebewaking en tijd tot respons bij therapierefractaire schizofrenie. Clin Pharmacokinet. 2003; 42: 607-618.

20. Stark A, Scott J. Een overzicht van het gebruik van clozapinespiegels om de behandeling te begeleiden en de doodsoorzaak te bepalen. Aust N Z J Psychiatry. 2012; 46: 816-825.

21. Rajkumar AP, Poonkuzhali B, Kuruvilla A, et al. Klinische voorspellers van serum clozapinespiegels bij patiënten met therapieresistente schizofrenie. Int Clin Psychopharmacol. 2013; 28: 50-56.

22. Jacobson SA. Laboratoriumgeneeskunde in de psychiatrie en gedragswetenschappen. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2012.

23. Preskorn SH. Klinisch relevante farmacologie van selectieve serotonineheropnameremmers: een overzicht met nadruk op farmacokinetiek en effecten op het metabolisme van oxidatieve geneesmiddelen. Clin Pharmacokinet. 1997; 32 (suppl 1): 1-21.