Bijna 15% van alle paren die proberen zwanger te worden, lijdt aan onvruchtbaarheid, en in bijna de helft van deze gevallen is mannelijke onvruchtbaarheid de enige of een bijdragende factor. De afname van de mannelijke vruchtbaarheid is geen loze bedreiging: er zijn aanwijzingen dat de spermaconcentratie de afgelopen 35 jaar gestaag afneemt. Deze rapporten hebben de belangstelling voor de mogelijke impact van omgevingsfactoren en levensstijl op de vruchtbaarheid nieuw leven ingeblazen: om de sociale kosten van mannelijke onvruchtbaarheid en de daaruit voortvloeiende lasten voor de volksgezondheid te verminderen, is het identificeren van vermijdbare factoren van het grootste belang. Sedentair gedrag en obesitas zijn beide in verband gebracht met verminderde mannelijke vruchtbaarheid en worden vaak aangehaald als mogelijk te voorkomen factoren; een meer gedetailleerd overzicht van de effecten van sport en lichaamsbeweging op de vruchtbaarheid van mannen is opgenomen in deze speciale uitgave. De rol van andere ongezonde levensstijlen, zoals roken en alcoholgebruik, en omgevingsfactoren voor de algemene gezondheid wordt algemeen erkend, maar hun effecten op de mannelijke vruchtbaarheid zijn minder bekend. De reproductieve gezondheid van mannen kan inderdaad een gevoelige marker zijn van vervuiling en milieublootstelling. Om ethische redenen zijn interventionele studies met betrekking tot de effecten van tabaksgebruik, tweedehands roken, recreatief drugsmisbruik en alcoholgebruik over het algemeen niet haalbaar bij mensen. Het overgrote deel van de onderzoeken over deze onderwerpen is dan ook retrospectief. Helaas leidt dit tot een breed scala aan verstorende factoren, waarvoor de controle beperkt is. Een gedeeltelijke oplossing komt uit dierstudies; de blootstelling in deze modellen is echter aanzienlijk hoger dan bij mensen, en daarom moeten de resultaten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Om een actuele en betrouwbare referentie te bieden met betrekking tot de mogelijke rol van alcohol, tabak en recreatieve drugs op de mannelijke vruchtbaarheid, hebben we een grondige beoordeling van de bestaande literatuur uitgevoerd en alle benodigde gegevens verzameld.

Oorzaken van mannelijke onvruchtbaarheid

Onvruchtbaarheid van paren wordt bepaald door het niet zwangerschap bereiken na ten minste 12 maanden regelmatige, onbeschermde geslachtsgemeenschap. Aan de andere kant is het een moeilijkere taak om een passende definitie te geven voor mannelijke onvruchtbaarheid: de diagnose is traditioneel gebaseerd op de resultaten van sperma-analyse, vergeleken met de referentiewaarden van de Wereldgezondheidsorganisatie.

Succesvolle spermatogenese is het resultaat van de complexe interactie tussen endocriene, paracriene en autocriene factoren. Het is niet verwonderlijk dat verschillende verworven en aangeboren aandoeningen de fijne mechanismen die betrokken zijn bij spermatogenese kunnen aantasten (tabel 1). Verworven testiculaire insufficiëntie, zoals vaak wordt waargenomen na testiculaire torsie, orchitis of toediening van cytotoxische behandeling, wordt vaak geassocieerd met azoöspermie. Varicocele, testiculair trauma en medicijnen kunnen de vruchtbaarheid beïnvloeden, hoewel in de meeste gevallen de spermatogenese in mindere mate wordt aangetast. Genetische afwijkingen, zoals het Klinefelter-syndroom of microdeleties in het AZF-gebied (azoöspermie-factor) op het menselijke mannelijke Y-chromosoom, manifesteren zich meestal bij azoöspermie; kleine nucleotidepolymorfismen worden echter onderzocht als mogelijke oorzaak van “idiopathische” oligo-azoöspermie. Ondanks de recente ontdekkingen met betrekking tot de genetica van mannelijke onvruchtbaarheid, blijven de meeste oorzaken van oligozoöspermie tot op heden onbekend.

Leeftijd is significant geassocieerd met afname van de spermakwaliteit, vermoedelijk als gevolg van voortdurende replicaties van gemuteerde spermatogonia-stamcellen. DNA-fragmentatie en chromatine-condensatie kunnen ook een rol spelen bij de pathogenese van mannelijke onvruchtbaarheid. Een van de niet-genetische oorzaken van mannelijke onvruchtbaarheid, oxidatieve stress als gevolg van overdreven productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) is misschien wel de meest bekende factor. ROS is nodig voor capacitatie, de acrosoomreactie en uiteindelijk bevruchting; echter, verminderde klaring en overmatige productie Ze zijn beide in staat om DNA-schade en defecte membraanintegriteit in spermacellen te induceren, wat resulteert in een verminderd vruchtbaarheidspotentieel. Sperma van vruchtbare mannen heeft een effectievere antioxidantcapaciteit dan dat van onvruchtbare mannen; bovendien produceren onrijpe teratozoospermische vormen relatief meer ROS dan normaal, rijp sperma. Ontstekingsprocessen en vaatziekten, waaronder varicocèle, kunnen de ROS-productie vermoedelijk verhogen: een grondige evaluatie gericht op de aanwezigheid van predisponerende aandoeningen is verplicht bij de evaluatie van elke onvruchtbare man.

Roken van tabak en mannelijke vruchtbaarheid

Meer dan 60% van de niet-overdraagbare ziekten noemt roken als risicofactor, en elk jaar zijn meer dan zes miljoen sterfgevallen het gevolg van tabaksgebruik en passief roken . Ondanks de groeiende hoeveelheid bewijs die de schadelijke effecten ervan ondersteunt, is roken nog steeds een wijdverbreid fenomeen, zoals blijkt uit recente rapporten van de Wereldgezondheidsorganisatie. Meer dan een derde van alle mannelijke volwassenen wereldwijd gebruikt tabak; evenzo rookt ongeveer 30% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd sigaretten. Europa is nog steeds het leidende continent wat betreft tabaksgebruik, terwijl de rookcijfers in de Verenigde Staten de afgelopen jaren geleidelijk zijn gedaald.

Klinische studies

De schadelijke effecten van roken op de vruchtbaarheid zijn beschreven sinds 1983: Olsen en collega’s identificeerden tabaksgebruik als een van de oorzaken van anderszins onverklaarde onvruchtbaarheid bij meer dan 1000 vrouwen. Tot op heden zijn er meer dan 4700 verschillende chemicaliën geïdentificeerd in tabaksrook, variërend van zware metalen tot polycyclische aromatische koolwaterstoffen tot mutagene chemicaliën. Er is een significant verband gemeld tussen de niveaus van het zaadplasma en de schatting van roken tijdens het leven; Evenzo wordt roken beschouwd als de meest voorkomende bron van blootstelling aan lood en cadmium. Sommige metaalmicronutriënten die betrokken zijn bij de pathogenese van oxidatieve stress en mannelijke onvruchtbaarheid, waaronder arseen en het bovengenoemde cadmium en lood, worden routinematig ingeademd tijdens de verbranding van tabak of sigarettenpapier. Deze metalen hebben allemaal mutagene eigenschappen en worden op vergelijkbare wijze geassocieerd met een verhoogd risico op mannelijke onvruchtbaarheid, ondanks geen significante verschillen in spermavolume, concentratie en beweeglijkheid. Aan de andere kant zijn in veel onderzoeken de afgelopen decennia stoornissen in spermaparameters waargenomen: in de meeste daarvan zijn veranderingen in morfologie en verminderde concentratie, beweeglijkheid en levensvatbaarheid waargenomen bij rokers. Een significante afname in spermaconcentraties van huidige rokers in vergelijking met degenen die nooit hadden gerookt, is waargenomen in een meta-analyse van meer dan 2500 mannen uit vijf afzonderlijke onderzoeken. Evenzo hebben Kunzle en collega’s een significant verband gevonden tussen roken en verminderde spermaconcentratie bij 2100 mannen die zich presenteerden voor vruchtbaarheidsevaluatie.

Mechanismen die resulteren in verminderde spermaparameters zijn onderzocht, maar definitief bewijs ontbreekt nog. Bij zware rokers zijn ultrastructurele afwijkingen gemeld, die voornamelijk de axonale microtubuli en staartveranderingen aantasten; Evenzo schaadt roken de acrosoomreactie en capaciteit, twee processen die uiteindelijk nodig zijn voor bevruchting. Verhoogde oxidatieve stress is gesuggereerd als een mogelijk mechanisme dat resulteert in verminderde spermafuncties. Hypoxie als gevolg van het roken van sigaretten kan ook verantwoordelijk zijn voor een verminderde spermatogenese, zelfs nog dramatischer bij patiënten met varicocèle. Mitochondriale activiteit en chromatinestructuur in menselijk sperma kunnen worden aangetast door verschillende toxines, waardoor de bevruchtingscapaciteit zowel in vivo als in vitro negatief wordt beïnvloed.

Hypothetisch verhoogt chronisch roken van sigaretten het levermetabolisme van testosteron, terwijl het tegelijkertijd inducerende secretoire disfunctie van Leydig- en Sertoli-cellen. Er lijkt echter geen algemene consensus te bestaan over de effecten van roken op de productie van FSH en LH: sommige onderzoeken hebben lagere niveaus van beide gonadotrofines onder rokers aangetoond, terwijl verschillende onderzoekers een verhoogde concentratie van LH en / of FSH hebben waargenomen na tabaksgebruik. Gezien alle mogelijke verstorende factoren, is de testosteronconcentratie opmerkelijk moeilijk vast te stellen onder rokers: sommige onderzoeken hebben verhoogde serumtestosteron- en dehydroepiandrosteronspiegels bij rokers gemeld, terwijl andere suggereerden dat de gemiddelde testosteronspiegel niet significant verschilt tussen rokers en niet-rokers.

De American Society of Reproductive Medicine verklaarde in 2012 dat “spermaparameters en resultaten van spermafunctietests 22% slechter zijn bij rokers dan bij niet-rokers en dat de effecten dosisafhankelijk zijn”. Meer recentelijk is een meta- analyseonderzoek bij een totaal van 5865 proefpersonen heeft geconcludeerd dat matige en zware rokers een grotere kans hebben op een verminderd aantal zaadcellen en beweeglijkheid. Er zijn aanwijzingen dat het roken van sigaretten een belangrijke rol speelt bij de spermatogenese, maar aan de andere kant de impact van roken op de mannelijke vruchtbaarheid moet nog volledig worden opgehelderd Een preventieve benadering van onvruchtbaarheid, wat suggereert stoppen met roken en verminderen van tweedehands roken bij zowel vrouwen als mannen, moet worden voorgesteld.

Experimentele studies

Dierstudies

Het roken van sigaretten leidt tot accumulatie van benzo (a) pyreen (BP) en cotinine, wat uiteindelijk leidt tot DNA-schade en testiculaire cytotoxiciteit in knaagdiermodellen.In een recente studie rapporteerden Esakky en collega’s een significant verminderde expressie van arylkoolwaterstofreceptor (Ahr) en verbeterde expressie van Fas-, FasL-, BCL2- en geactiveerde caspase-3-eiwitten in testes die waren blootgesteld aan sigarettenrookcondensaat. De verminderde expressie van Ahr verhoogt de gevoeligheid van kiemcellen voor polycyclische aromatische koolwaterstoffen, terwijl de resterende eiwitten allemaal apoptose induceren via extrinsieke (FAS, FASL) of mitochondriale processen (BCL, caspase-3). Het gebruik van tabak is ook nauw verbonden met een verminderde antioxidantactiviteit, waardoor de effecten van oxidatieve stress worden verergerd.

Blootstelling aan sigarettenrook schaadt ook de activiteit van sorbitoldehydrogenase en lactaatdehydrogenase, wat de effecten op de spermatogenese en de rijping van sperma in ratten. Het belangrijkste is dat histomorfologische veranderingen van de testes, significant verhoogde afwijkingen in epidydimale spermatozoa en DNA-schade aan het sperma zijn waargenomen bij ratten die zijn blootgesteld aan sigarettenrook. In zowel in vitro als in vivo onderzoeken resulteerde nicotine in directe aantasting van de beweeglijkheid van het sperma en bij inductie van apoptose in Leydig-cellen van ratten. Muizen die aan sigarettenrook werden blootgesteld, ondergingen ook veranderingen in celsignaalwegnetwerken, waaronder ERK1 / 2, nucleaire factor-KB en verschillende proteïnekinasen die betrokken zijn bij de spermatogenese; bovendien werden gemodificeerde DNA-methylatiepatronen waargenomen nabij transcriptiestartplaatsen voor het PEBP1-gen. Expressie van PEBP1 resulteert in de productie van fosfatidylethanolamine-bindend eiwit 1, een eiwit waarvan is aangetoond dat het bij mensen een interactie aangaat met C-Raf, MAP2K1 en MAPK1.

Hoge doses nicotine leiden tot een significante afname van het aantal zaadcellen en beweeglijkheid bij prepuberale en volwassen ratten die zijn blootgesteld aan progressief toenemende concentraties nicotine. Een verminderde testiculaire functie komt ook tot uiting in aanzienlijk verlaagde testosteronniveaus, hoewel het, zoals eerder werd gesuggereerd, nog steeds onduidelijk is of deze bevindingen zowel voor mensen als voor knaagdieren gelden.

Stoppen met roken daarentegen verbetert de indices van seksuele gezondheid voor langdurige mannelijke rokers en, gebaseerd op bevindingen in diermodellen, zou de spermaparameters kunnen verbeteren. Tot op heden is er echter geen sluitend bewijs voor de werkelijke verbeteringen in mannelijke vruchtbaarheid na het stoppen met roken.

Studies bij mensen

Recente genoomwijde studies hebben veranderingen in het methyleringsprofiel van 95 sites bij rokers. Aan roken gerelateerde DNA-schade en methylatiepatronen worden waargenomen in verschillende menselijke weefsels – zelfs degenen die er niet direct aan worden blootgesteld vanwege indirecte systemische blootstelling. DNA-adducten en DNA-schade zijn omgekeerd evenredig met spermaparameters, meestal concentratie en beweeglijkheid, en beide worden overgedragen naar de zygote met weinig kans op herstel door de eicel. De fragmentatie van DNA van sperma houdt ook verband met een verhoogd aantal spontane abortussen en moet daarom zorgvuldig worden beoordeeld bij proefpersonen die kunstmatige voortplantingstechnieken ondergaan. Oxidatieve DNA-schade en hogere cadmiumspiegels als gevolg van tabaksgebruik worden op dezelfde manier geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid, wat resulteert in een langere zwangerschapstijd voor koppels.

Roken vermindert ook de creatinekinase-activiteit van het sperma, waardoor de beweeglijkheid van het sperma en de energiehomeostase worden verminderd. In vitro studies hebben aangetoond dat nicotine, cotinine en cadmium mogelijke boosdoeners zijn; in vivo lijken zowel de rookduur als het aantal gerookte sigaretten per dag de creatinekinaseactiviteit in het sperma te kunnen verminderen.

Alcoholgebruik en mannelijke vruchtbaarheid

Klinische en experimentele studies hebben alcoholgebruik onderzocht als een potentiële risicofactor voor mannelijke onvruchtbaarheid, die een direct effect heeft op zowel het testosteronmetabolisme als de spermatogenese.

Klinische studies

Het verband tussen alcohol en vruchtbaarheid werd in 1985 voor het eerst onderzocht . De analyse van zaadvloeistofmonsters en de hormonale evaluatie van 20 mannen met het alcoholafhankelijkheidssyndroom lieten een significante afname zien in testosteronniveaus, zaadvloeistofvolume en spermaconcentratie bij chronische alcoholisten dan bij controles. Vervolgens toonde een prospectieve autopsiestudie aan dat een significant percentage van zware drinkers (52,3%) een gedeeltelijke of volledige spermatogene arrestatie had en dat het gemiddelde testikelgewicht van zware drinkers enigszins maar significant lager was in vergelijking met dat van controles. Muthusami et al. Vonden in 2005 bij chronische alcoholisten een significante toename van FSH-, LH- en E2-spiegels, terwijl testosteron aanzienlijk was verlaagd. Het spermavolume, het aantal zaadcellen, de beweeglijkheid en het aantal morfologisch normaal sperma waren significant afgenomen. In 2011 vond één meta-analyse met 57 onderzoeken en 29.914 proefpersonen een significant verband tussen alcohol, spermavolume, spermamorfologie en spermamotiliteit.

Daarom lijken chronische en overmatige alcoholinname een nadelig effect te hebben op mannen. reproductieve hormonen en op spermakwaliteit.Omgekeerd staat het effect van matige alcoholconsumptie nog steeds ter discussie.

Een cross-sectionele studie van Jensen et al. op 8344 suggereren gezonde mannen dat matige alcoholinname (mediane wekelijkse inname 8 eenheden) niet negatief geassocieerd is met de spermakwaliteit bij gezonde mannen, terwijl het wel geassocieerd was met hogere serumtestosteronspiegels. Bovendien lijkt chronisch alcoholgebruik de vruchtbaarheid meer te beïnvloeden dan acuut alcoholgebruik. Hansen et al. evalueerde het verband tussen de laatste 5 dagen van alcoholgebruik, de kwaliteit van het sperma en reproductieve hormonen in een cross-sectionele studie onder 347 mannen. Alcoholgebruik werd in verband gebracht met een aantasting van de meeste spermakenmerken, maar zonder een samenhangend dosis-responspatroon. Er was een tendens naar lagere spermakenmerken bij een hogere alcoholinname in de afgelopen 5 dagen en een hormonale verschuiving naar een hogere estradiol / testosteron-ratio. Het belang van de timing van alcoholgebruik werd ook vastgesteld op basis van Condorelli et al. De auteurs evalueerden retrospectief de sperma- en hormonale parameters van matige alcoholgebruikers, waarbij zij incidentele drinkers vergeleken met dagelijkse drinkers. Binnen elke groep werd een verdere vergelijking gemaakt tussen de vruchtbare proefpersonen (zwangerschap in de afgelopen 12 maanden) en de onvruchtbare patiënten (geen aanwijzingen voor zwangerschap of bevruchting gedurende ten minste 12 maanden). De resultaten toonden aan dat onvruchtbare patiënten behorend tot de groep van ‘dagelijkse drinkers’ een spermakwaliteit en hormonale kenmerken hebben die significant slechter zijn in vergelijking met de andere groepen. De tijd tot de zwangerschap was significant langer bij paren waarbij de mannelijke partner wekelijks meer dan 20 eenheden alcohol dronk, maar er is een ernstig gebrek aan literatuur over meer gematigde consumptie van alcoholische dranken.

De mechanismen de onderliggende schade van alcohol op de vruchtbaarheid is nog niet volledig opgehelderd. Nauwe en collega’s meldden dat huidige gebruikers van zware alcohol significant hogere leukocytenconcentraties in de zaadvloeistof hebben in vergelijking met niet-gebruikers. Na correctie voor eerdere seksueel overdraagbare aandoeningen en blootstelling aan meerdere stoffen in een multivariate model, hadden alcoholgebruikers alleen een trend naar verhoogde leukocyten in de zaadvloeistof. Sommige auteurs stelden de hypothese dat ook alcoholgebruik van de moeder tijdens de zwangerschap de spermakwaliteit van de mannelijke nakomelingen kan beïnvloeden. Uit een in 1984–1987 opgericht cohort van Deense zwangere vrouwen werden 347 jongvolwassen zonen geselecteerd voor een vervolgonderzoek dat in 2005–2006 werd uitgevoerd. De resultaten van deze studie toonden aan dat de spermaconcentratie afnam bij toenemende prenatale alcoholblootstelling. Er werden geen associaties gevonden met de beweeglijkheid van het sperma, de morfologie van het sperma of een van de reproductieve hormonen, waaronder testosteron.

Experimentele studies

Dierstudies

Alcoholgebruik heeft vaak in verband gebracht met een verhoging van de β-endorfinespiegels die betrokken zouden kunnen zijn bij testiculaire schade, wat apoptose van het sperma kan induceren. In 1999 toonden Yin en collega’s aan dat morfine de expressie induceert van het eiwit Fas (ook bekend als CD95 of APO-1), een receptor op het celoppervlak die de cel zelfmoord veroorzaakt door apoptose wanneer het zich bindt aan zijn ligand, FasL. Bovendien toonde een experimentele studie aan dat behandeling met naloxon en naltrexon bij volwassen en puberale mannelijke ratten door alcohol geïnduceerde testosteronremming zou kunnen voorkomen.

Apoptose is een van de verantwoordelijke factoren voor spermatozoale chromatinestoornissen. Verschillende studies hebben aangetoond dat ethanolconsumptie de nucleaire volwassenheid en de DNA-integriteit van spermatozoa verstoort. Talebi en collega’s evalueerden het effect van ethanolconsumptie op spermaparameters en chromatine-integriteit van spermatozoa opgezogen uit cauda-epididymis van ratten. De resultaten toonden aan dat de progressieve en niet-progressieve beweeglijkheid van sperma van ethanolconsumerende ratten significant was verminderd in vergelijking met controledieren en een verandering van nucleaire volwassenheid en DNA-integriteit.

Daarom ondergaan spermatogene cellen apoptose wanneer ze worden behandeld met ethanol, maar de mechanisme blijft onduidelijk. In de studie van Jana en collega’s induceerde intra-peritoneale injectie van ethanol apoptotische spermatogene celdood met een afname van het plasma en intra-testiculair testosteron bij volwassen mannelijke muizen. In deze studie toonde western blot-analyse aan dat herhaalde ethanolbehandeling de expressie van steroïdogeen acuut regulerend eiwit (StAR), 3b-hydroxysteroïde dehydrogenase (3b-HSD) en 17b-hydroxysteroïde dehydrogenase (17b-HSD) verminderde; verhoogde de expressie van actieve caspase-3, p53, Fas en Fas-L; en leidde tot opwaartse regulatie van de Bax / Bcl-2-ratio en translocatie van cytochroom c van mitochondriën naar cytosol in testis.Bovendien leidde herhaalde ethanolbehandeling tot opregulatie van caspase-3-, p53-, Fas- en Fas-L-transcripten; toename van caspase-3- en caspase-8-activiteiten; vermindering van 3b-HSD-, 17b-HSD- en GPx-activiteiten; afname van het mitochondriale membraanpotentieel samen met ROS-generatie en uitputting van de glutathionpool in het testiculaire weefsel.

Studies bij mensen

Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s) zijn alomtegenwoordige verontreinigende stoffen in het milieu, die in staat zijn om DNA-adducten te vormen wanneer ze worden geactiveerd voor DNA-reactieve metabolieten. Meting van DNA-adducten is een veel gebruikte marker van DNA-schade veroorzaakt door milieuverontreinigende stoffen. Gaspari en collega’s evalueerden gegevens over (PAH) -DNA-adducten bij 182 mannen met morfologische afwijkingen in het sperma, waarbij een significant negatief verband werd gevonden tussen dagelijkse alcoholconsumptie en PAH-DNA-adducten in sperma; Evenzo meldden Rossi en collega’s dat een verhoogde alcoholconsumptie verband hield met mislukte bevruchting en verminderde geboortecijfers, met een afname van 21% bij koppels waarin beide partners meer dan 4 eenheden per week dronken. Integendeel, in de studie van Horak et al. Werd geen verband gevonden tussen alcohol- en sperma-DNA-adducten. Tot slot evalueerde Loft het niveau van oxidatieve DNA-schade in termen van 7-hydro-8-oxo-20-deoxyguanosine (8-oxodG) in sperma-DNA onder 225 planners voor de eerste zwangerschap en het 8-oxodG-niveau was niet significant geassocieerd met consumptie van alcohol.

Ten slotte kan de genetische achtergrond de impact van alcohol op de spermatogenese moduleren. Het glutathion S-transferase (GST) -M1-genotype kan in verband worden gebracht met een grotere gevoeligheid om, via een direct mechanisme op testiculair niveau, door alcohol geïnduceerde spermatogenesestoornissen te ontwikkelen. Een autopsiestudie met 271 proefpersonen toonde aan dat bij 50 matig drinkende mannen 48% een gedeeltelijke en 10% volledige spermatogene arrestatie had. Van de 21 mannen met normale spermatogenese had 42,9% het GST M1-genotype met een frequentie die vergelijkbaar is met die bij mannen met gedeeltelijke of volledige spermatogene arrestatie (44,8%). Van de 212 zwaar drinkende mannen had 21,2% van de proefpersonen een normale spermatogenese, 36,3% had een gedeeltelijke spermatogene stilstand, 38,2% vertoonde een spermatogene stilstand met volledige stilstand en 4,2% vertoonde alleen het Sertoli-cel-syndroom. Interessant genoeg hadden 27 van de 45 zware drinkers met normale spermatogenese (60%) mannen het GST M1-genotype. De bevinding dat > 20% van de zware drinkers een normale spermatogenese had, suggereert dat het GST M1-genotype een beschermend effect heeft op door alcohol veroorzaakte spermatogenesestoornissen.

Drugsverslaving en mannelijke vruchtbaarheid

Bijna een op de vier mannen onder de 35 jaar gebruikt recreatieve drugs. Verschillende onderzoeken hebben gesuggereerd dat deze medicijnen nadelige effecten kunnen hebben op de menselijke voortplanting. Van het roken van cannabis is aangetoond dat het een negatieve invloed heeft op de mannelijke vruchtbaarheid, met een effect op de hypothalamus-hypofyse-gonadale as, de spermatogenese en de spermafunctie, aangezien cannabinoïdereceptoren tot expressie komen in de hypofyse-voorkwab, Leydig-cellen, Sertoli-cellen en in testiculaire weefsels. Evenzo zijn er negatieve effecten op de mannelijke vruchtbaarheid gemeld bij personen die cocaïne, MDMA (ecstasy) en opioïden gebruikten. Cocaïnegebruik is in verband gebracht met ander risicovol gedrag, zoals het roken van tabak en seksueel overdraagbare aandoeningen, en kan leiden tot apoptose van testicellen; opioïden werken op de HPG-as, wat mogelijk leidt tot hypogonadaal hypogonadisme; DNA-schade en tubulaire degeneratie zijn beschreven bij ratten die werden behandeld met MDMA. Preventie van mannelijke onvruchtbaarheid kan worden bereikt door de gevolgen van de “illegale drugsepidemie” te identificeren en aan te pakken.

Klinische studies

In de literatuur zijn menselijke gegevens over hormoonspiegels na blootstelling aan marihuana tegenstrijdig Verwijzend naar dierstudies zou het mogelijk kunnen zijn dat het consumeren van cannabis het serum luteïniserend hormoon en testosteron verlaagt, maar in klinische studies ontbreekt een eenduidige interpretatie.

Een studie van Kolodny et al. Onder 20 mannen die marihuana gebruikten toonde chronisch significant lagere niveaus van plasmatestosteron in deze groep dan die in de controlegroep. Verlaagd testosteron was dosisafhankelijk. Onthouding van marihuanagebruik of stimulatie met humaan choriongonadotrofine tijdens voortgezet marihuana-gebruik veroorzaakte een duidelijke toename van testosteron. Deze resultaten zijn later bekend. Bij 66 mannen had noch chronische noch acute inname van marihuana een significant effect op de plasmatestosteronspiegels, maar ook op proefpersonen die dronk cannabis als thee waren inbegrepen. In een onderzoek onder 27 mannen werden geen statistisch significante veranderingen in plasmatestosteronspiegels waargenomen tijdens en na de rookperiode in vergelijking met de basislijnniveaus vóór het roken. Bij vier gezonde mannelijke proefpersonen verlaagde het roken van cannabis de plasma-LH aanzienlijk, terwijl het cortisol aanzienlijk toenam. Integendeel, in de studie van Gundersen et al.op 1215 Deense gezonde jonge mannen, van wie 45% marihuana had gerookt in de afgelopen 3 maanden, werd marihuanagebruik in verband gebracht met een verhoogd serumtestosteron tot hetzelfde niveau als het roken van sigaretten.

Omgekeerd, wat betreft het effect van cannabis op spermatogenese toonden klinische onderzoeken een effect aan op het volume, de morfologie van het aantal, de beweeglijkheid en de bevruchtingscapaciteit.

In de studie van Gundersen et al. Regelmatig gebruik van marihuana bleek geassocieerd te zijn met een verminderde spermakwaliteit, terwijl onregelmatig gebruik irrelevant lijkt. Een studie van Hembree et al. toonde een verband aan tussen marihuanagebruik en een verminderd aantal zaadcellen, dat aanhield in de volgende herstelperiode van 4 weken. Deze gegevens werden ook bevestigd door een casestudy over een multidrugsverslaafde, waarbij sperma-afwijkingen werden ontdekt vóór en 2 jaar na het stoppen van het misbruik. In een recente, ongeëvenaarde case-referent studie met 1700 deelnemers, werd duidelijk gemeld dat blootstelling aan cannabis een risicofactor is voor een slechte morfologie van het sperma. Slechts één onderzoek onder 159 mannen die een onvruchtbaarheidskliniek bezochten, toonde een positieve correlatie aan tussen marihuanagebruik en het percentage beweeglijk sperma.

Er zijn geen onderzoeken naar het effect van cannabis op de voortplantingsorganen van mannen. Alleen Kolodny et al. rapporteerde geen verandering in testiculaire grootte en textuur bij chronische marihuanagebruikers. De verschillende resultaten van deze rapporten kunnen gedeeltelijk te wijten zijn aan de opzet van de studie, de inname van andere farmacologische middelen, zoals verdovende middelen, alcohol en het roken van sigaretten.

De inname van cocaïne tijdens de zwangerschap heeft een ernstige invloed op de ontwikkeling van de foetus; er is echter weinig bekend over de effecten op de mannelijke vruchtbaarheid. Hetzelfde geldt voor MDMA (ecstasy): diermodellen kunnen helpen om de specifieke effecten van beide stoffen op de mannelijke vruchtbaarheid te begrijpen. Bracken et al. meldde een verhoogd gebruik van cocaïne bij personen met een lager aantal zaadcellen en minder beweeglijkheid; Samplaski et al. meer recentelijk suggereerde dat de hogere percentages gelijktijdig drugsmisbruik, tabaksgebruik en infecties onder cocaïnegebruikers zouden kunnen leiden tot vertekende resultaten.

Opioïden werken op de hypothalamus-hypofyse-as door de pulsatiliteit van GnRH-secretie te remmen: de resulterende onderdrukking van FSH- en LH-afgifte leidt bijgevolg tot verminderde spermatogenese en verlaagde testosteronconcentraties. Vuong et al. voerde een uitgebreid onderzoek uit naar de effecten van opioïden op endocriene parameters en concludeerde dat er nog steeds onvoldoende informatie is over de langetermijneffecten van opioïden met betrekking tot de vruchtbaarheid, ondanks concreet bewijs van door opioïden geïnduceerd hypogonadisme. Recente rapporten suggereren dat zowel de spermaconcentratie als de kwaliteit verminderd zijn bij opioïde misbruikers: verhoogde percentages DNA-fragmentatie en verminderde expressie van catalase-achtige en superoxide-dismutase-achtige activiteit werden waargenomen bij verslaafde mannen in vergelijking met gezonde vrijwilligers van dezelfde leeftijd.

Experimentele studies

Dierstudies

Acute behandelingen met cannabinoïden kunnen de bevruchtingscapaciteit van sperma van zee-egels verminderen. In knaagdieronderzoek veroorzaakten hoge THC-doses een bescheiden toename van abnormaal gevormd sperma. Bovendien verstoorde langdurige blootstelling aan cannabinoïden bij mannelijke muizen de spermatogenese en veroorzaakte afwijkingen in de morfologie van het sperma.

Wenger en collega’s toonden aan dat THC de afgifte van LH in de hypofyse verandert door de afgifte van LHRH te remmen, door THC in het derde hersenventrikel te injecteren. van mannelijke ratten. Smith et al. vond een significante afname in serumtestosteronconcentratie na acute doses THC bij resusapen. Een studie bij volwassen mannelijke muizen toonde regressieve veranderingen in de testes en onderdrukte het aantal zaadcellen, de levensvatbaarheid en de beweeglijkheid, veroorzaakt door chronische inname van bhang. De inname van Bhang veroorzaakte ook een significante afname van het circulerende testosteronniveau als gevolg van een afname van de testiculaire 3b HSD-enzymactiviteit, een significante variatie in de CB1- en CB2-receptoren en FAAH-eiwitniveaus (vetzuuramidehydrolase) in testes van muizen die aan bhang werden blootgesteld. Ten slotte verminderde herhaalde subcutane toediening van cannabisextract en delta-9-tetrahydrocannabinol significant het fructose- en citroenzuurgehalte van mannelijke voortplantingsorganen van prepuberale en volwassen albinoratten op een dosisafhankelijke manier in de testis, prostaat en in de epididymis. .

Effecten van cocaïne en MDMA op de vruchtbaarheid zijn geëvalueerd in diermodellen: bij knaagdieren kan cocaïne langdurige vasoconstrictie van testiculaire bloedvaten induceren, wat resulteert in ischemische en reperfusieletsels. In 1996 hebben George et al. meldde dat bij ratten langdurige blootstelling aan cocaïne resulteerde in een kleinere diameter van de zaadlobben en een evenzo afgenomen totaal aantal kiemcellen. Meer recentelijk is verhoogde oxidatieve stress waargenomen bij muizen na chronische toediening van cocaïne, wat een mogelijk mechanisme suggereert voor testiculaire schade. Vergelijkbare bevindingen zijn gerapporteerd voor ecstasy en opioïden: Barenys et al.beschreven significant verminderde spermaconcentratie en beweeglijkheid, samen met verhoogde snelheid van DNA-schade en tubulaire degeneratie, bij ratten die werden behandeld met verschillende doseringen van MDMA, en soortgelijke bevindingen werden beschreven bij muizen die werden behandeld met tramadol of morfine.

Studies bij mensen

Whan et al. onderzocht de effecten van delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) op de menselijke spermafunctie in vitro. Zowel therapeutische als recreatieve niveaus van THC bepaalden een dosisafhankelijke vermindering van de beweeglijkheid van het sperma en van spontane acrosoomreacties. Latere studies bevestigden deze resultaten, maar het mechanisme bleef nog steeds niet volledig begrepen. Morgan et al. onderzocht de effecten van WIN 55,212-2, een CB1-cannabinoïde-receptoragonist, en D9-tetrahydracannabinol (D9-THC) op de ATP-niveaus en beweeglijkheid van muriene sperma in vitro. Hoge concentraties WIN 55,212-2 of D9-THC remmen de ATP-productie in sperma; dit effect van WIN 55,212-2 is afhankelijk van de CB1-receptor, terwijl dat van D9-THC dat niet is.