De verbetering van de zoekterm vindt plaats tijdens een proefzoekopdracht en het zoeken naar een andere relevante term binnen elk concept van opgehaalde papieren. Om een klinische proef te zoeken, kunnen we deze descriptoren gebruiken in PubMed: “klinische proef” OF “klinische proeven als onderwerp” OF “klinische proef” Na enkele proefrondes en verfijning van de zoekterm formuleren we de definitieve zoekterm voor PubMed als volgt: (ebola OF ebolavirus OF ebolavirus Ziekte OF EVD) EN (vaccin OF vaccinatie OF gevaccineerd OF immunisatie) EN (“klinische proef” OF “klinische proeven als onderwerp” OF “klinische proef”). Omdat het onderzoek voor dit onderwerp beperkt is, nemen we geen uitkomstterm (veiligheid en immunogeniteit) op in de zoekterm om meer onderzoeken vast te leggen.

Doorzoek databases, importeer alle resultaten naar een bibliotheek en exporteer naar een Excel-sheet

Volgens de AMSTAR-richtlijnen moeten ten minste twee databases worden doorzocht in de SR / MA, maar naarmate u het aantal doorzochte databases vergroot, krijgt u veel opbrengst en nauwkeurigere en uitgebreidere resultaten. De volgorde van de databases hangt grotendeels af van de beoordelingsvragen; als u deelneemt aan een studie van klinische onderzoeken, vertrouwt u voornamelijk op Cochrane, mRCT’s of het International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Hier stellen we 12 databases voor (PubMed, Scopus, Web of Science, EMBASE, GHL, VHL, Cochrane, Google Scholar, Clinical trials.gov, mRCTs, POPLINE en SIGLE), die helpen om bijna alle gepubliceerde artikelen in tropische geneeskunde te dekken en andere gezondheidsgerelateerde velden. Onder die databases richt POPLINE zich op reproductieve gezondheid. Onderzoekers zouden moeten overwegen om een relevante database te kiezen op basis van het onderzoeksonderwerp. Sommige databases ondersteunen het gebruik van Boolean of citaat niet; anders zijn er enkele databases die een speciale zoekmanier hebben. Daarom moeten we de eerste zoektermen voor elke database aanpassen om gewaardeerde resultaten te krijgen; daarom worden manipulatiehandleidingen voor elke online databasezoekopdracht gepresenteerd in aanvullend bestand 5: tabel S2. De gedetailleerde zoekstrategie voor elke database is te vinden in Extra bestand 5: Tabel S3. De zoekterm die we in PubMed hebben gemaakt, moet worden aangepast op basis van een specifiek kenmerk van de database. Een voorbeeld voor Google Scholar geavanceerd zoeken voor ons onderwerp is als volgt:

1. Met alle woorden: ebola virus

   Met ten minste één van de woorden: vaccin vaccinatie vaccinatie vaccinatie

   Waar mijn woorden voorkomen: in de titel van het artikel

2. Met alle woorden: EVD

   Met ten minste één van de woorden: vaccin vaccinatie vaccinatie vaccinatie

   Waar mijn woorden voorkomen: in de titel van het artikel

Ten slotte zijn alle records verzameld in één Endnote-bibliotheek om duplicaten te verwijderen en vervolgens naar een Excel-sheet te exporteren. Het gebruik van de functie voor het verwijderen van duplicaten met twee opties is verplicht. Alle referenties die (1) dezelfde titel en auteur hebben en in hetzelfde jaar zijn gepubliceerd, en (2) dezelfde titel en auteur, en die in hetzelfde tijdschrift zijn gepubliceerd, worden verwijderd. Verwijzingen die na deze stap overblijven, moeten worden geëxporteerd naar een Excel-bestand met essentiële informatie voor screening. Dit kunnen de namen van de auteurs, publicatiejaar, tijdschrift, DOI, URL-link en abstract zijn.

Protocol schrijven en registreren

Protocolregistratie in een vroeg stadium garandeert transparantie in het onderzoek proces en beschermt tegen duplicatieproblemen. Bovendien wordt het beschouwd als een gedocumenteerd actieplan van het team, onderzoeksvraag, geschiktheidscriteria, interventie / blootstelling, kwaliteitsbeoordeling en pre-analyseplan. Het wordt aanbevolen dat onderzoekers het naar de hoofdonderzoeker (PI) sturen om het te herzien en het vervolgens naar registersites te uploaden. Er zijn veel registratiesites beschikbaar voor SR / MA zoals die voorgesteld door Cochrane en Campbell samenwerkingen; we raden echter aan om het protocol in PROSPERO te registreren, aangezien dit gemakkelijker is. De lay-out van een protocolsjabloon, volgens PROSPERO, is te vinden in aanvullend bestand 5: bestand S1.

Titel en abstracte screening

Beslissingen om opgehaalde artikelen te selecteren voor verdere beoordeling zijn gebaseerd op geschiktheidscriteria, om de kans op het opnemen van niet-relevante artikelen te minimaliseren. Volgens de Cochrane-richtlijn zijn twee recensenten een must om deze stap te doen, maar voor beginners en junior onderzoekers kan dit vermoeiend zijn; Daarom stellen we op basis van onze ervaring voor dat ten minste drie beoordelaars onafhankelijk moeten werken om de kans op fouten te verkleinen, met name in teams met een groot aantal auteurs om meer controle toe te voegen en te zorgen voor correct gedrag.Meestal zou de kwaliteit met drie beoordelaars beter zijn dan twee, omdat er maar twee verschillende meningen van elkaar hebben, dus ze kunnen niet beslissen, terwijl de derde mening cruciaal is. En hier zijn enkele voorbeelden van systematische reviews die we hebben uitgevoerd volgens dezelfde strategie (door een andere groep onderzoekers in onze onderzoeksgroep) en die met succes zijn gepubliceerd, en ze bevatten relevante ideeën over tropische geneeskunde en ziekten.

In deze stap worden duplicaties handmatig verwijderd wanneer de beoordelaars ze ontdekken. Als er twijfel bestaat over een artikelbeslissing, moet het team inclusief zijn in plaats van exclusief, totdat de hoofdleider of PI een beslissing neemt na discussie en consensus. Alle uitgesloten records moeten uitsluitingsredenen krijgen.

Downloaden en screenen van volledige tekst

Veel zoekmachines bieden gratis links om toegang te krijgen tot full-text artikelen. Als het niet wordt gevonden, kunnen we in sommige onderzoekswebsites zoeken als ResearchGate, die de mogelijkheid bieden om rechtstreeks de volledige tekst van auteurs op te vragen. Daarnaast het verkennen van archieven van gezochte tijdschriften, of contact opnemen met PI om het te kopen, indien beschikbaar. Evenzo werken 2-3 beoordelaars onafhankelijk van elkaar om te beslissen over opgenomen volledige teksten op basis van geschiktheidscriteria, met vermelding van uitsluitingsredenen voor artikelen. Als er onenigheid is ontstaan, moet de uiteindelijke beslissing worden genomen door middel van discussie.

Handmatig zoeken

Men moet alle mogelijkheden benutten om vertekening te verminderen door expliciet handmatig te zoeken naar het ophalen van rapporten die mogelijk zijn verwijderd uit de eerste zoekopdracht. We passen vijf methoden toe om handmatig te zoeken: zoeken naar referenties van opgenomen onderzoeken / recensies, contact opnemen met auteurs en experts en kijken naar gerelateerde artikelen / geciteerde artikelen in PubMed en Google Scholar.

We beschrijven hier drie opeenvolgende methoden om het rendement van handmatig zoeken vergroten en verfijnen: ten eerste het doorzoeken van referentielijsten van opgenomen artikelen; ten tweede, het uitvoeren van wat bekend staat als het bijhouden van citaten, waarbij de recensenten alle artikelen volgen die elk van de opgenomen artikelen citeren, en dit kan elektronisch zoeken in databases inhouden; en ten derde volgen we, net als bij het bijhouden van citaten, alle “gerelateerde” of “vergelijkbare” artikelen. Elk van de bovengenoemde methoden kan worden uitgevoerd door 2-3 onafhankelijke beoordelaars, en alle mogelijke relevante artikelen moeten nader worden onderzocht op basis van de inclusiecriteria, na het volgen van dezelfde records die zijn verkregen uit elektronische databases, dwz titel / samenvatting en full-text screening .

We stellen een onafhankelijke beoordeling voor door elk teamlid een “tag” en een aparte methode toe te kennen, om aan het einde alle resultaten te verzamelen voor vergelijking van verschillen en discussie en om het ophalen te maximaliseren en te minimaliseren de bias. Evenzo moet het aantal opgenomen artikelen worden vermeld vóór toevoeging aan de totale opgenomen records.

Gegevensextractie en kwaliteitsbeoordeling

Deze stap geeft recht op het verzamelen van gegevens uit de volledige teksten in een Excel-sheet met gestructureerde extractie, die eerder is getest voor extractie met behulp van enkele willekeurige onderzoeken. We raden aan om zowel aangepaste als niet-aangepaste gegevens te extraheren, omdat dit de meest toegestane verstorende factor geeft aan b e gebruikt in de analyse door ze later te poolen. Het extractieproces moet worden uitgevoerd door 2 tot 3 onafhankelijke beoordelaars. Meestal wordt het blad ingedeeld in de studie- en patiëntkenmerken, resultaten en kwaliteitsbeoordeling (QA) -tool.

Gegevens die in grafieken worden gepresenteerd, moeten worden geëxtraheerd door softwaretools zoals Webplot-digitizer. De meeste vergelijkingen die kunnen worden gebruikt bij de extractie voorafgaand aan analyse en schatting van standaarddeviatie (SD) van andere variabelen, zijn te vinden in aanvullend bestand 5: bestand S2 met hun referenties als Hozo et al. , Xiang et al. , en Rijkom et al.Er zijn verschillende tools beschikbaar voor de QA, afhankelijk van het ontwerp: ROB-2 Cochrane-tool voor gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die wordt gepresenteerd als aanvullend bestand 1: figuur S1 en aanvullend bestand 2: figuur S2 — uit een eerder gepubliceerd artikelgegevens—, NIH-tool voor observationele en transversale onderzoeken, ROBINS-I-tool voor niet-gerandomiseerde onderzoeken, QUADAS-2-tool voor diagnostische onderzoeken, QUIPS-tool voor prognostische studies, CARE-tool voor casusrapporten en ToxRtool voor in vivo en in vitro studies. We raden aan dat 2-3 beoordelaars onafhankelijk de kwaliteit van de onderzoeken beoordelen en dit toevoegen aan het gegevensextractieformulier voordat ze in de analyse worden opgenomen om het risico op vertekening te verminderen. In de NIH-tool voor observationele studies – cohort en transversaal – zoals in dit EBOLA-geval, om het risico op vertekening te evalueren, zouden beoordelaars elk van de 14 items in dichotome variabelen moeten beoordelen: ja, nee of niet van toepassing. Een totaalscore wordt berekend door alle itemscores bij elkaar op te tellen, want ja is gelijk aan één, terwijl nee en NA gelijk is aan nul.Voor elk artikel wordt een score gegeven om ze te classificeren als slecht, redelijk of goed uitgevoerd onderzoek, waarbij een score van 0-5 als slecht, 6-9 als redelijk en 10-14 als goed werd beschouwd.

In het bovenstaande EBOLA-voorbeeld kunnen auteurs de volgende informatie extraheren: naam van de auteurs, land van patiënten, jaar van publicatie, onderzoeksopzet (casusrapport, cohortonderzoek of klinische proef of RCT), steekproefomvang, het geïnfecteerde punt tijd na EBOLA-infectie, follow-up-interval na vaccinatietijd, werkzaamheid, veiligheid, bijwerkingen na vaccinaties en QA-blad (aanvullend bestand 6: gegevens S1).

Gegevenscontrole

Vanwege de verwachte menselijke fouten en vooringenomenheid, raden we een gegevenscontrolestap aan, waarbij elk opgenomen artikel wordt vergeleken met zijn tegenhanger in een extractieblad door middel van bewijsfoto’s, om fouten in de gegevens op te sporen. We raden aan om artikelen toe te wijzen aan 2-3 onafhankelijke beoordelaars, idealiter niet degenen die de extractie van die artikelen hebben uitgevoerd. Wanneer de middelen beperkt zijn, krijgt elke recensent een ander artikel toegewezen dan het artikel dat hij in de vorige fase heeft geëxtraheerd.

Statistische analyse

Onderzoekers gebruiken verschillende methoden voor het combineren en samenvatten van bevindingen van opgenomen onderzoeken . Vóór de analyse is er een belangrijke stap, het opschonen van gegevens in het extractieblad, waarbij de analist de gegevens op het extractieblad organiseert in een vorm die kan worden gelezen door analytische software. De analyse bestaat uit 2 soorten namelijk kwalitatieve en kwantitatieve analyse. Kwalitatieve analyse beschrijft meestal gegevens in SR-onderzoeken, terwijl kwantitatieve analyse uit twee hoofdtypen bestaat: MA en netwerk meta-analyse (NMA). Subgroep, gevoeligheid, cumulatieve analyses en meta-regressie zijn geschikt om te testen of de resultaten consistent zijn of niet en om het effect van bepaalde verstorende factoren op de uitkomst te onderzoeken en de beste voorspellers te vinden. Publicatiebias moet worden beoordeeld om de aanwezigheid van ontbrekende studies te onderzoeken die de samenvatting kunnen beïnvloeden.

Ter illustratie van de basismeta-analyse bieden we denkbeeldige gegevens voor de onderzoeksvraag over de veiligheid van het ebolavaccin (in termen van nadelige gebeurtenissen, 14 dagen na injectie) en immunogeniciteit (ebolavirusantilichamen stijgen in geometrisch gemiddelde titer, 6 maanden na injectie). Ervan uitgaande dat we op basis van zoeken en gegevensextractie hebben besloten een analyse uit te voeren om de veiligheid en immunogeniciteit van ebolavaccin “A” te evalueren. Andere ebolavaccins werden niet meta-geanalyseerd vanwege het beperkte aantal onderzoeken (in plaats daarvan wordt het opgenomen voor een verhalende beoordeling De denkbeeldige gegevens voor de meta-analyse van de vaccinveiligheid kunnen worden geraadpleegd in Additioneel bestand 7: Gegevens S2. Om de meta-analyse uit te voeren, kunnen we gebruik maken van gratis software, zoals RevMan of R-pakket meta. In dit voorbeeld gebruiken we de meta van het R-pakket De tutorial van het metapakket is toegankelijk via “Algemeen pakket voor meta-analyse” tutorial pdf. De R-codes en de bijbehorende richtlijnen voor uitgevoerde meta-analyse zijn te vinden in Aanvullend bestand 5: Bestand S3.

Voor de analyse gaan we ervan uit dat de studie heterogeen van aard is; daarom kiezen we voor een willekeurig effectmodel. We hebben een analyse gemaakt van de veiligheid van ebolavaccin A. Uit de gegevenstabel kunnen we enkele bijwerkingen zien die optreden na intramusculaire injectie van vaccin A bij het onderwerp van de studie. Stel dat we zes onderzoeken opnemen die voldoen aan onze inclusiecriteria. We kunnen een meta-analyse uitvoeren voor elk van de bijwerkingen die uit de onderzoeken zijn gehaald, bijvoorbeeld gewrichtspijn, uit de resultaten van de meta-analyse met willekeurige effecten met behulp van het R-metapakket.

Uit de resultaten weergegeven in Aanvullend bestand 3: Figuur S3, we kunnen zien dat de odds ratio (OR) van artralgie 1,06 (0,79; 1,42) is, p-waarde = 0,71, wat betekent dat er geen verband is tussen de intramusculaire injectie van ebolavaccin A en artralgie, aangezien de OR bijna één is, en bovendien, de P-waarde is onbeduidend aangezien deze > 0,05 is.

In de meta-analyse kunnen we ook de resulteert in een bosperceel. In Fig. 3 wordt een voorbeeld van een forest-plot uit de gesimuleerde analyse getoond.

Uit het bosperceel kunnen we zes onderzoeken zien (A tot F) en hun respectieve OR (95% BI) . Het groene vak vertegenwoordigt de effectgrootte (in dit geval OR) van elke studie. Hoe groter de box, betekent dat de studie meer woog (d.w.z. grotere steekproefomvang). De blauwe ruitvorm vertegenwoordigt de gepoolde OR van de zes onderzoeken. We kunnen zien dat de blauwe diamant de verticale lijn OR = 1 kruist, wat aangeeft dat er geen betekenis is voor de associatie, aangezien de diamant aan beide kanten bijna gelijk werd. We kunnen dit ook bevestigen aan de hand van het 95% betrouwbaarheidsinterval dat één bevat en de p-waarde > 0,05.

Voor heterogeniteit zien we dat I2 = 0%, wat betekent dat er geen heterogeniteit wordt gedetecteerd; de studie is relatief homogeen (komt zelden voor in de echte studie). Om publicatiebias met betrekking tot de meta-analyse van bijwerkingen van artralgie te evalueren, kunnen we de metabiasfunctie van het R-metapakket (aanvullend bestand 4: figuur S4) en visualisatie met behulp van een trechterplot gebruiken. De resultaten van publicatiebias worden getoond in Fig. 4. We zien dat de p-waarde geassocieerd met deze test 0,74 is, wat duidt op symmetrie van de trechterplot. We kunnen het bevestigen door naar de trechterplot te kijken.

Kijkend naar de trechterplot, is het aantal onderzoeken aan de linker- en rechterkant van de trechterplot hetzelfde; daarom is de plot symmetrie, wat aangeeft dat er geen publicatiebias is gedetecteerd.

Gevoeligheidsanalyse is een procedure die wordt gebruikt om te ontdekken hoe verschillende waarden van een onafhankelijke variabele de significantie van een bepaalde afhankelijke variabele zullen beïnvloeden door één studie uit MA te verwijderen . Als alle opgenomen studie p-waarden < 0,05 zijn, zal het verwijderen van een studie de significante associatie dus niet veranderen. Het wordt alleen uitgevoerd als er een significant verband is, dus als de uitgevoerde p-waarde van MA 0,7 is – meer dan één – is de gevoeligheidsanalyse niet nodig voor dit casestudievoorbeeld. Als er 2 onderzoeken zijn met p-waarde > 0.05, zal het verwijderen van een van de twee onderzoeken resulteren in een verlies van significantie.

Dubbele gegevenscontrole

Voor meer zekerheid over de kwaliteit van de resultaten, moeten de geanalyseerde gegevens opnieuw worden gecontroleerd op basis van full-text gegevens door middel van bewijsfoto’s, om een duidelijke controle van de PI van het onderzoek mogelijk te maken.

Manuscript schrijven, herziening en onderwerping aan een tijdschrift

Schrijven gebaseerd op vier wetenschappelijke secties: inleiding, methoden, resultaten en discussie, meestal met een conclusie. Het uitvoeren van een karakteristieke tabel voor onderzoek en patiëntkenmerken is een verplichte stap die als sjabloon kan worden gevonden in Aanvullend bestand 5: Tabel S3.

Na voltooiing van het schrijven van het manuscript, de kenmerkentabel en het PRISMA-stroomdiagram team moet het naar de PI sturen om het goed te herzien en op zijn opmerkingen te reageren, en ten slotte een geschikt tijdschrift voor het manuscript te kiezen dat past bij een aanzienlijke impactfactor en passend veld. We moeten opletten door de auteursrichtlijnen van tijdschriften te lezen voordat we het manuscript indienen.