Inn i søkelyset

Risikoen for forhøyet koronar hjertesykdom (CHD) hos pasienter med type 2-diabetes kan tilskrives en kombinert dyslipidemi preget av forhøyede triglyserider, redusert HDL-kolesterol, små tette LDL-partikler (uavhengig av LDL-kolesterolnivået), forhøyede triglyseridrike resterende lipoproteiner (TGRL) og / eller forhøyede nivåer av apolipoprotein B (apoB) (1). Alle disse funksjonene har hver for seg blitt implisert som bidragsytere til CHD. Noen rapporter antyder at kombinert dyslipidemi kan gi høyere risiko enn forhøyet LDL-kolesterol alene (2).

Rollen av triglyserider som risikofaktor har vært kontroversiell. Mye av risikoen kan tilskrives det tilhørende lave HDL-kolesterolnivået, sammen med bidrag fra alle de andre relaterte variablene. Selv om triglyserider ser ut til å være en uavhengig risikofaktor (3), fungerer de sannsynligvis bare som en markør for disse tilknyttede funksjonene. Måling av apoB er blitt anbefalt som en alternativ indeks (4). Siden hver LDL-partikkel inneholder et enkelt apoB-molekyl, reflekterer apoB-nivået partikkelnummer, og utgjør ikke bare både rest- og LDL-partikler, men også tettheten av partikler når den uttrykkes i forhold til partikkelkolesterolinnholdet. Til tross for disse fordelene har ikke den globale standardiseringen av apoB-analyser (5) gjort den rutinemessig tilgjengelig for klinikeren. Dette kan delvis skyldes en generell ukjennlighet med dens tolkning utenfor forskningsmiljøet, og fordi eksisterende retningslinjer ikke utnytter informasjonen den gir. Kostnadene i forhold til potensielle fordeler for klinisk beslutningstaking er heller ikke blitt undersøkt tilstrekkelig.

Eksisterende retningslinjer utnytter imidlertid ikke-HDL-kolesterol som en risikoindeks assosiert med denne kombinerte dyslipidemia. Anerkjennelsen av denne indeksen er ikke ny; denne «beta» lipoprotein-kolesterolfraksjonen har vært assosiert med økt CHD-dødelighet i populasjonsbaserte studier som startet på 1950-tallet (6). Ikke-HDL-kolesterol er ganske enkelt definert som forskjellen mellom totalt og HDL-kolesterol og representerer således kolesterolbåret på alle potensielt proaterogene apoB-holdige partikler. Mange rapporter bekrefter en sterk sammenheng mellom ikke-HDL-kolesterol og apoB (7). Ved å vurdere verdien av ikke-HDL-kolesterol, bør det huskes at vår rutinemessige bestemmelse av LDL-kolesterol er ikke en måling, men snarere en beregning basert på en måling av triglyserider, totalt kolesterol og HDL-kolesterol, ved bruk av formelen til Friedewald (8). Det beregnede LDL-kolesterolnivået har vist seg å være signifikant annerledes enn en direkte LDL-kolesterolmåling ved ultrasentrifugering hos type 2-diabetespasienter (9). Faktisk er dens natur å utelukke kolesterolet i TGRL-er, som er proaterogene. eller diabetespasienter med kombinert dyslipidemi, beregnet LDL-kolesterol er ikke en tilstrekkelig indeks for total lipidassosiert risiko.

Tredje behandlingspanel for voksne (ATP III) i National Cholesterol Education Program (NCEP) har anbefalte bruk av ikke-HDL-kolesterol som et sekundært mål for lipidsenkende, etter å ha oppnådd tilstrekkelig kontroll av LDL-kolesterol og hvis triglyserider er forhøyede (≥200 mg / dl) (10). På grunn av sin enkle beregning er ikke-HDL-kolesterolnivået lett tilgjengelig for klinikeren med hver bestilt lipidprofil, og eliminerer dermed eventuelle ekstra kostnader. Fordi den omgår måling av triglyserider, unngår den den potensielle begrensningen av triglyserider som en ren markør for CHD-risiko, og reflekterer i stedet direkte kolesterolinnholdet i alle partikler som kan være proaterogene. Dessuten krever dens avledning ikke at en lipidprofil skal utføres i fastende tilstand, og den unngår den potensielle unøyaktigheten forårsaket av den iboende intraindividuelle variabiliteten til triglyseridmålingene. Et rutinemessig beregnet LDL-kolesterolnivå kan ikke omgå de fleste av disse begrensningene. Friedewald-ligningen krever et fastende triglyseridnivå < 400 mg / dl for å beregne LDL-kolesterol nøyaktig. I mange tilfeller av faste hypertriglyseridemi som er vanlig ved diabetes, har klinikeren ikke noe pålitelig estimat av LDL-kolesterol, og derfor ingen objektiv indeks for lipidassosiert CHD-risiko, med mindre ultrasentrifugering utføres. Nylig har en immunseparasjonsteknikk for en direkte LDL-kolesterolbestemmelse blitt foreslått som et alternativ til den arbeidskrevende referansemetoden for ultrasentrifugering. Imidlertid viser sammenligningsstudier at det i noen hypertriglyseridemiske prøver fortsatt foreligger en signifikant skjevhet (vanligvis en overestimering) med denne metoden (11,12). Whiting et al.(13) har rapportert at feilen i denne metoden som en funksjon av hypertriglyseridemi hos diabetespasienter er større enn i Friedewald-beregningen. I motsetning til dette vil ikke-HDL-kolesterolnivået til en hypertriglyseridemisk pasient fremdeles være tilgjengelig for klinikeren, og kan potensielt være mer nøyaktig enn enten det direkte målte eller det beregnede LDL-kolesterolnivået (14). Ikke-HDL-kolesterol representerer således et lett oppnåelig, billig og praktisk mål på CHD-risiko som kan være overlegen LDL-kolesterol i mange henseender. Alt som gjenstår er at dets pålitelighet som en prediktor for CHD-risiko skal etableres. Artikkelen av Lu et al. (15) i dette nummeret av Diabetes Care fremhever den prediktive verdien av ikke-HDL-kolesterol for CHD og den rollen den kan spille i behandlingen av diabetisk dyslipidemi.

Mange tverrsnittsstudier og prospektive studier har vist verdien av ikke-HDL-kolesterol som en indeks for CHD-risiko på tvers av forskjellige populasjoner, inkludert europeere (6,16,17), hawaiianere (18) og kohorter i USA (19-21). Ikke-HDL-kolesterol ser ut til å spore med flere CHD-risikofaktorer i amerikanske etniske minoriteter som er uforholdsmessig rammet av diabetes (22–24). Tidligere studier hos diabetespersoner brukte også surrogatindekser som intima-media tykkelse (25,26). I disse henseender er artikkelen til Lu et al. (15) legger til litteraturen ved å etablere, i en prospektiv studie, den prediktive verdien av ikke-HDL-kolesterol for kliniske sluttpunkter i en høyrisiko, etnisk diabetespopulasjon. Få andre rapporter har samtidig undersøkt den prediktive verdien av ikke-HDL-kolesterol og LDL-kolesterol for CHD. I Honolulu Heart-programmet ble den multivariate relative risikoen for ikke-HDL-kolesterol ikke forskjellig fra total- eller LDL-kolesterol blant eldre menn av japansk forfedre (18). I SHEP-studiekohorten var LDL-kolesterol en uavhengig prediktor for CHD hvis triglyserider var < 400 mg / dl, mens ikke-HDL-kolesterol var en uavhengig prediktor uavhengig av triglyseridnivået (20 ). Lipid Research Clinics (LRC) Program Follow-up Study fant at den høyeste kvartilen av ikke-HDL-kolesterol forutslo CHD-hendelser mens LDL-kolesterol ikke gjorde det hos kvinner. Dessuten forutslo den høyeste kvartilen av ikke-HDL-kolesterol dødelighet av alle årsaker, mens den for LDL-kolesterol ikke gjorde det i begge kjønn (21). Rapporten fra Lu et al. (15) viste høyere fareforhold for den høyeste tertilen av ikke-HDL-kolesterol enn for LDL-kolesterol, selv om de respektive konfidensintervallene overlappet signifikant. Forskjellen mellom funnene i disse to sistnevnte studiene kan skyldes større antall deltakere, lengre oppfølging og høyere baseline LDL og ikke-HDL kolesterolnivå i LRC-studien. Selv om ikke-HDL-kolesterol og LDL-kolesterol er ekvivalente i sin prediktive styrke, bør den relative bekvemmeligheten og større påliteligheten av ikke-HDL-kolesterol gjøre det til den foretrukne indeksen for bruk i klinisk praksis.

Forekomsten av type 2 diabetes vokser globalt (27), og CHD står for de fleste type 2 diabetesrelaterte sykdommer og dødeligheter. Gitt at ikke-HDL-kolesterol er en enkel, pålitelig og reproduserbar indeks over total CHD-risiko som kan være ekvivalent, om ikke overlegen, med LDL-kolesterol, burde det være vårt primære lipidbehandlingsmål for pasienter med type 2-diabetes?

Slik bruk av ikke-HDL-kolesterol er blitt foreslått for diabetespasienter (1) så vel som for den generelle befolkningen (14,21,28). Grundy (29) påpeker imidlertid at for at ikke-HDL-kolesterol skal erstatte LDL-kolesterol som det primære lipidmålet for befolkningen generelt, vil det være behov for sterke bevis for dets overlegenhet. Foreløpig er slike bevis foreløpig ikke tilgjengelige. Likevel har NCEP klart erkjent viktigheten av ikke-HDL-kolesterol for pasienter med hypertriglyseridemi, som kan omfatte de med type 2-diabetes. Funnene fra Lu et al. (15) forskyver nå bevisvekten videre til fordel for ikke-HDL-kolesterol, spesielt for pasienter med type 2-diabetes.

For at ikke-HDL-kolesterol skal være mer anvendelig i klinisk praksis, er det flere studier er nødvendig i andre populasjoner for å verifisere konsistensen som en uavhengig prediktor for CHD. Effektiv prediksjon av risiko er ofte også mindre meningsfull hvis effektive behandlinger ikke er tilgjengelige, og i denne forbindelse må intervensjonsstudier som rapporterer en senking av ikke-HDL-kolesterol (30–36) støttes av ytterligere studier som undersøker kliniske sluttpunkter. Helsinki Heart Study (37) rapporterte, som et eksempel, signifikant senking av ikke-HDL-kolesterol sammen med reduserte CHD-hendelser, selv om fordelene med gemfibrozil i denne milepælstudien helt klart strekker seg utover ikke-HDL-kolesterol alene.Det har også blitt antydet at bruk av ikke-HDL-kolesterol ikke helt vil eliminere behovet for et fastende triglyseridnivå. Når et forhøyet ikke-HDL-kolesterolnivå garanterer medikamentell behandling, må klinikeren avgjøre om det skal brukes et førstelinjebehandlingsmiddel som retter seg mot LDL-kolesterol (HMG-CoA-reduktasehemmere eller gallsyresekvestrerende middel) eller et som retter seg mot VLDL-kolesterol (fibrinsyre derivat eller niacin). I slike tilfeller vil det fortsatt være behov for et mål for faste triglyserider og beregning av LDL-kolesterol.

Lu et al. (15) rapporterer også at forholdet mellom totalt og HDL-kolesterol (TC / HDL) var en sterk prediktor for CHD, selv om konfidensintervallene igjen overlappet betydelig. En gjenanalyse av data fra LRC-kohortene (38) rapporterte også lignende funn for TC / HDL. Dermed, i jakten på den optimale risikoindeksen, bør TC / HDL også sammenlignes.

Til tross for disse hindringene, må ytterligere studier av ikke-HDL-kolesterol gjennomføres. Hvis fremtidige studier hos diabetespasienter kan bekrefte dets overlegenhet over LDL-kolesterol, vil NCEP eller deres internasjonale kolleger i fremtidige konsensusuttalelser anbefale bruk av ikke-HDL-kolesterol som det primære lipidmålet for pasienter med type 2-diabetes. Foreløpig eksisterer det imidlertid tilstrekkelig bevis for at ikke-HDL-kolesterol i det minste beveger seg rett inn i rampelyset og blir undersøkt for dets potensielle nytte for behandling av diabetisk dyslipidemi.