Einführung

Eine durch Chemotherapie induzierte periphere Neuropathie (CIPN) ist häufig Nebenwirkungen vieler Krebsmedikamente wie Platinanaloga, Antitubuline (z. B. Taxane und Vinca-Alkaloide), Bortezomib und Thalidomid.1 Sie können als sensorische Symptome in Händen und / oder Füßen auftreten, typischerweise in einem „Strumpfhandschuh“. Muster, Schmerz, Taubheit oder Kribbeln oder motorische Symptome, die sich in Schwäche, Hirnnervendefiziten oder autonomer Neuropathie manifestieren.2 In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse von 31 CIPN-Studien mit 4179 Patienten betrug die Gesamtprävalenz von CIPN 48% .3 Innerhalb des ersten Monats nach Abschluss der Chemotherapie betrug die Prävalenz von CIPN 68,1%, nach 6 oder mehr Monaten nach Abschluss der Chemotherapie sank die Prävalenz von CIPN auf 30,0% .3 Der Verlauf von CIPN kann unvorhersehbar sein, und obwohl sich einige Symptome mit verbessern können Mit der Zeit können andere aufgrund einer dauerhaften Nervenschädigung bestehen bleiben oder sich verschlechtern. 1 Es liegen nur begrenzte Daten zur Naturgeschichte von CIPN bei Langzeitkrebsüberlebenden vor, die länger als ein Jahr nach Abschluss der Chemotherapie sind. Patienten mit Brustkrebs, die eine adjuvante Chemotherapie auf Taxanbasis erhielten, hatten bis zu 2 Jahre nach Abschluss der Behandlung Neuropathiesymptome 4, und Patienten mit Dickdarmkrebs, die eine adjuvante Chemotherapie auf Oxaliplatinbasis erhielten, hatten bis zu 6 Jahre nach Beginn Taubheitsgefühl oder Kribbeln an Händen und Füßen Behandlung.5

Eine der Herausforderungen bei der Behandlung und Prävention von CIPN besteht darin, dass die genaue Pathophysiologie nicht gut verstanden wird. Zu den hypothetischen Mechanismen der Taxan-induzierten Neuropathie gehören die Störung der axonalen Mikrotubuli-Struktur und ein Defizit der axonalen Energieversorgung aufgrund der toxischen Wirkung der Chemotherapie auf Mitochondrien in primären afferenten Neuronen.2,6 CIPN aufgrund einer Vinca-Alkaloid-Therapie wird vermutet Es wird angenommen, dass Veränderungen im neuronalen Zytoskelett, die eine axonale Degeneration verursachen.2,6 Platin-Wirkstoffe CIPN verursachen, indem sie das Ganglion der Rückenwurzel durch mitochondriale Dysfunktion und neuronale Apoptose entweder durch DNA-Vernetzung oder oxidativen Stress schädigen.2,6

Trotz Untersuchungen, die zu Hypothesen verschiedener CIPN-Mechanismen führten, hat keine zu klinisch relevanten therapeutischen Interventionen geführt.7 In mehreren Studien wurde versucht, Risikofaktoren für die CIPN-Entwicklung zu identifizieren, die auch bei verschiedenen Chemotherapeutika variieren. Zu den klinischen Faktoren, die an der Entwicklung von CIPN beteiligt sind, gehören die Baseline-Neuropathie, 8,9 das Vorhandensein von Diabetes, 9 das Rauchen in der Anamnese, 10 und eine verminderte Kreatinin-Clearance.10 Darüber hinaus besteht Interesse an der Pharmakogenomik und der Identifizierung von Genen, die möglicherweise eine Rolle spielen in der Entwicklung von CIPN. Obwohl zahlreiche Gene wie GSTP1, CYP2C8 und AGXT untersucht wurden, gab es keine schlüssigen Ergebnisse.11

Eine der klinischen Auswirkungen von CIPN besteht darin, dass die Symptome zu einer Verringerung der Dosis oder zum Absetzen der Behandlung führen können Dies kann letztendlich das Gesamtüberleben beeinflussen.2 In einer retrospektiven Einzelinstitutstudie an 123 Patientinnen mit Brustkrebs, die eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie auf Taxanbasis erhielten, erhielten 17% eine Dosisreduktion der Chemotherapie, die speziell auf CIPN zurückzuführen war, das sich während der Behandlung entwickelte.12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} Darüber hinaus können CIPN-Symptome bei Krebsüberlebenden die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen.1,7,13

In diesem Übersichtsartikel werden die zur Bewertung verwendeten Methoden erörtert CIPN und überprüfen Sie die Studien, die sein Management untersuchen. Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat kürzlich eine systematische Übersicht über 48 randomisierte kontrollierte Studien veröffentlicht, die Richtlinien zur Prävention und Behandlung von CIPN enthält. Diese werden hier zusammengefasst.14

Bewertung des CIPN

Zur Bewertung des CIPN stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Es besteht jedoch kein Konsens über die beste Methode. Es gibt objektive Bewertungen wie klinische oder neurophysiologische Untersuchungen und subjektive Bewertungen wie die Bewertungsskala der NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute und vom Patienten berichtete Ergebnismaße. Andere Ursachen für Neuropathie (dh diabetische Neuropathie) sollten auch bei einem Patienten mit Symptomen behandelt werden.

Die objektiven Bewertungen können entweder invasiv oder nichtinvasiv sein. Nichtinvasive Methoden zur Beurteilung der CIPN umfassen die neurologische Beurteilung der körperlichen Untersuchung zur Identifizierung sensorischer und motorischer Defizite sowie die Messung des Vibrationsgefühls.1 Nervenleitungsstudien sind eine invasive Methode und zeigen typischerweise eine Verringerung der Amplitude der sensorischen Nervenaktionspotentiale (SNAPs) .2 Dieses Verfahren kann dem Patienten jedoch Unbehagen bereiten, ohne zusätzliche klinische Informationen bereitzustellen.1 Darüber hinaus werden in Nervenleitungsstudien Anomalien bei Nervenfasern mit großem Durchmesser festgestellt, nicht bei kleinen Fasern, die an schmerzhaftem CIPN.1 beteiligt sind

NCI-CTCAE Version 4.03 ist eine subjektive Methode zur Bewertung von CIPN: Sie wird von einem medizinischen Fachpersonal durchgeführt, das unerwünschte Ereignisse wie periphere sensorische oder motorische Neuropathie, Dysästhesie, Parästhesie und Neuralgie je nach Schweregrad auf einer Skala von 1 bis 5 bewertet.15 Der Vorteil des NCI-CTCAE besteht darin, dass die Bewertung für die Anbieter schnell und einfach durchzuführen ist.16 Sie ist jedoch durch die Subjektivität der Interpretation begrenzt. Mangel an Details über Ort, Art und Schweregrad der Beeinträchtigung; und ein enger Bewertungsbereich.1

Es gibt mehrere vom Patienten gemeldete Ergebnismaße, die zur Beurteilung der CIPN verwendet werden können, und es gibt Hinweise darauf, dass diese Maßnahmen bei der Meldung der Symptome des Patienten im Vergleich zu solchen genauer und empfindlicher sind Von Ärzten gemeldete Maßnahmen wie NCI-CTCAE.4,17 Postma et al18 entwickelten eine CIPN-Subskala im Rahmen des Fragebogens zur Lebensqualität 30 der Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Krebs (EORTC) (QLQ-30), dem QLQ-CIPN20 Modul. Das Instrument enthält 20 Fragen zur Bewertung sensorischer, motorischer und autonomer Symptome und wurde als Bewertungsinstrument für CIPN validiert.19 Eine weitere Patientenumfrage zur Bewertung von CIPN ist die Funktionsbewertung

Praktische Anwendung

• CIPN ist eine häufige Nebenwirkung mehrerer Chemotherapeutika, die die Lebensqualität des Patienten und die Einhaltung der Krebsbehandlung beeinträchtigen kann.
• Obwohl es viele Methoden zur Bewertung und Bewertung von CIPN gibt, wurde keine standardisierte Methode etabliert.
• Duloxetin ist die einzige Intervention mit Wirksamkeit für die Behandlung von CIPN, die anhand einer randomisierten, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.

Fragebogen zur Krebstherapie / Gynäkologischen Onkologie – Neurotoxizität (FACT / GOG-Ntx) .20 Dieses validierte und zuverlässige Tool verwendet 11 Fragen um den Schweregrad der Neuropathie und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität des Patienten zu bewerten.

Zusammengesetzte Skalen, die i Es stehen auch nvasive und nichtinvasive objektive Maßnahmen sowie subjektive Maßnahmen zur Verfügung. Die am häufigsten verwendete Skala ist der Total Neuropathy Score (TNS) .1,21 Das TNS umfasst subjektive, vom Anbieter bewertete sensorische, motorische und autonome Symptommaßnahmen. nichtinvasive objektive Messungen der Stiftempfindlichkeit, Vibrationsempfindlichkeit, Kraft, Sehnenreflexe und quantitativen sensorischen Tests; und invasive objektive Messungen von suralen und peronealen Nervenleitungsstudien.21 In einer Einzelinstitutstudie an 60 Frauen mit CIPN als Folge von Cisplatin und Paclitaxel korrelierten die TNS-Ergebnisse gut mit denen der NCI-CTCAE-Skalen.21 Die Nachteile der TNS sind zeitaufwändig, erfordern ungefähr 1 Stunde und erfordern spezielle Instrumente.16,21 Es gibt eine Version des TNS, die keine quantitativen sensorischen Tests verwendet, die als TNS-reduzierte (TNSr) Skala bezeichnet wird. und eine Version, die nur die klinische Bewertung von Symptomen und Zeichen verwendet, bekannt als TNS-klinische (TNSc) Skala.16 Eine Studie von Cavaletti et al22 zeigte, dass TNS und TNSc empfindlicher als NCI-CTCAE sind und eine genauere Einstufung liefern von CIPN. Die Herausforderung besteht darin, diese CIPN-Maßnahmen in die klinische Praxis einzubeziehen und diesen Ansatz über mehrere Zentren hinweg zu standardisieren.

Prävention von CIPN

Das kürzlich veröffentlichte ASCO Richtlinien zur Prävention von CIPN, basierend auf einer systematischen Überprüfung von 42 randomisierten kontrollierten Studien mit 18 Wirkstoffen, ergaben, dass es keine Wirkstoffe gibt, die konsistente, klinisch bedeutsame Vorteile für die CIPN-Prävention gezeigt haben.14 Untersuchungen von intravenösem Calcium / Magnesium für Oxaliplatin-induziert Neuropathie23 und orales Vitamin E24 haben keinen Nutzen bei der Prävention von CIPN gezeigt. Es wurde tatsächlich gezeigt, dass zwei Wirkstoffe die CIPN im Vergleich zu Placebo verschlechtern: Acetyl-L-Carnitin (ALC) und Nimodipin.25,26 ALC ist eine natürliche Verbindung, von der gezeigt wurde, dass sie die sensorische Neuropathie verbessert und die Schwere der Neuropathieentwicklung bei einer Ratte verringert Modell.27 In einer einarmigen Studie von Bianchi et al. 28 von 25 Patienten mit etabliertem CIPN aufgrund von Paclitaxel oder Cisplatin zeigte sich eine Verbesserung der sensorischen und motorischen Neuropathie bei dreimal täglicher Gabe von 1 g ALC über 8 Wochen mit wenig Toxizität.

Bei einer Untersuchung in einer großen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 409 Patienten mit Brustkrebs, die eine adjuvante Chemotherapie auf Taxanbasis einleiteten, wurde festgestellt, dass ALC den CIPN signifikant erhöht. Es wurde festgestellt, dass Nimodipin in einem Rattenmodell eine neuroprotektive Wirkung gegen Cisplatin hat 29, und als es in einer kleinen randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 51 Patienten untersucht wurde, verschlimmerte es die Neurotoxizität bei Patienten, die Cisplatin zur Behandlung von Eierstockkrebs erhielten.26

Glutathion ist eine natürliche Verbindung aus den drei Aminosäuren Glutaminsäure, Cystein und Glycin, die ausführlich zur CIPN-Prävention untersucht wurde – jedoch mit gemischten Ergebnissen.30 In Mausstudien war bei Gabe von Glutathion mit Cisplatin die Platinkonzentration in den Ganglien der Rückenwurzel niedriger und die Geschwindigkeit der sensorischen Nervenleitung geringer als bei Mäusen, die nur Cisplatin erhielten.31 Und es gab mehrere kleine placebokontrollierte Studien, bei denen dies der Fall war zeigten, dass die intravenöse Verabreichung von Glutathion mit Chemotherapie auf Platinbasis die Inzidenz von Neurotoxizität verringern kann, ohne die Wirkung der Chemotherapie zu verringern.32-35 Leal et al. 30 untersuchten die Verwendung von Glutathion mit Carboplatin und Paclitaxel und fanden keine Verbesserung der Neurotoxizitätssymptome, was darauf hindeutet Glutathion hilft möglicherweise nicht bei Taxan-induziertem CIPN.

Behandlung von CIPN

Acht Wirkstoffe wurden in randomisierten kontrollierten Studien zur Behandlung von CIPN untersucht , aber es gab nur begrenzten Erfolg. Die Eigenschaften und Ergebnisse dieser Studien sind in der Tabelle zusammengefasst. Klinische Studien mit den Antiepileptika Gabapentin36 und Lamotrigin37 sowie den Antidepressiva Nortriptylin38 und Amitriptylin39 waren alle negativ.

In der EFFOX-Studie untersuchten 40 Durand et al. die Wirksamkeit von Venlafaxin zur Vorbeugung und Linderung der OXaliplatin-induzierten akuten Neurotoxizität. In dieser kleinen placebokontrollierten Studie mit 48 Patienten wurde gezeigt, dass Venlafaxin die wiederkehrende akute Neurotoxizität lindert und die Inzidenz der kumulativen permanenten neurosensorischen Toxizität nach Abschluss der Oxaliplatin-Behandlung verringert. Es wurde angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Venlafaxin durch eine Schutzwirkung gegen Oxaliplatin-induzierten oxidativen Stress beruht.40 Eine topische Mischung aus Baclofen, Amitriptylin und Ketamin (BAK) wurde von Barton et al41 zur Behandlung entwickelt CIPN bei einer Gruppe von Patienten mit Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen im Zusammenhang mit peripherer Neuropathie während oder nach einer neurotoxischen Chemotherapie. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass eine Kombination von Arzneimitteln mit einzigartigen, aber komplementären Wirkmechanismen bei der Behandlung von Vorteil sein könnte, da es mehrere komplexe Wege geben kann, die zu CIPN führen. Die Patienten wendeten die topische Behandlung 4 Wochen lang zweimal täglich an. Im Vergleich zu Placebo führte die topische Behandlung zu einer Verbesserung der motorischen Neuropathie und einem Trend zur Verbesserung der sensorischen Neuropathie. Der Gesamteffekt war jedoch gering.41 Gewandter42 untersuchte die Anwendung von topischem Amitriptylin und Ketamin zweimal täglich über 6 Wochen und fand keine signifikante Verringerung des Schmerz-, Taubheits- oder Kribbelns am Ende der topischen Behandlung.

Duloxetin ist ein neuronaler Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, der sich bei der Behandlung der diabetischen Neuropathie als wirksam erwiesen hat.43-45 In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Phase-3-Studie wurde die Verwendung von Duloxetin in der Behandlung bewertet von schmerzhaftem CIPN.46 Vierzig Prozent der Patienten in dieser Studie erhielten Paclitaxel, und 59 Prozent der Patienten erhielten Oxaliplatin als neurotoxisches Mittel. Die Studie verwendete die Kurzform des Kurzschmerzinventars (BPI-SF) als primäres Ergebnismaß bei Patienten mit etabliertem CIPN und fand heraus, dass die Verwendung von Duloxetin zu einer größeren mittleren Schmerzreduktion (Skala 0-10) von 1,06 im Vergleich zu 1,06 führte 0,34 im Placebo-Arm (Effektgröße 0,513; P = 0,003) .46 Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie geben die Richtlinien für die klinische Praxis von ASCO eine moderate Empfehlung für die Anwendung von Duloxetin bei Patienten mit Krebs mit CIPN.22

Zukünftige Richtungen bei der Behandlung von CIPN

Klinische Studien zur Untersuchung der Komplementär- und Alternativmedizin bei der Behandlung von CIPN wie Akupunktur (NCT02129686) und Massagetherapie ( NCT02221700) sind im Gange. In einigen kleinen Studien wurde die Verwendung der Scrambler-Therapie, eines Geräts zur nichtinvasiven kutanen Elektrostimulation zur Behandlung von CIPN, untersucht und eine Wirksamkeit ohne Toxizität festgestellt.47-49 Eine randomisierte Doppelblindstudie zur Bewertung der Scrambler-Therapie ist im Gange (NCT02111174). jetzt. Die Verwendung von topischem Menthol für CIPN wird auch in einer placebokontrollierten, randomisierten Studie (NCT01855607) nach den ermutigenden Ergebnissen einer Phase-1-Studie untersucht, die eine Verbesserung der CIPN-Schmerzen und -Funktion bei einer 6-wöchigen zweimal täglichen Anwendung von CIPN zeigt 1% topisches Menthol für betroffene Bereiche.50

Schlussfolgerungen

CIPN ist eine häufige Komplikation der Krebsbehandlung, die nicht nur die Reaktion eines Patienten beeinflussen kann Behandlung aufgrund der Notwendigkeit einer Dosisreduktion oder eines Absetzens, aber auch der Lebensqualität. Obwohl die Behandlungs- und Präventionsmöglichkeiten für CIPN derzeit begrenzt sind, kann die Verwendung von Duloxetin bei schmerzhaftem CIPN auf der Grundlage der Ergebnisse einer positiven Phase-3-Studie empfohlen werden. Es ist auch sinnvoll, trizyklische Antidepressiva, Gabapentin oder topisches BAK zu probieren, nachdem die begrenzten Evidenz, Risiken und Vorteile mit dem Patienten besprochen wurden.Patienten, die sich einer Behandlung mit Erregern unterziehen, sollten sich jedoch von ihrem behandelnden Arzt auf CIPN-Symptome unter Verwendung von NCI-CTCAE-Kriterien und klinischer Untersuchung untersuchen lassen und möglicherweise validierte, vom Patienten berichtete Ergebnismaße. Das Verständnis der Pathophysiologie von CIPN und die Fähigkeit, CIPN genau und konsistent zu bewerten, sind zwei große Herausforderungen bei der Behandlung von CIPN. Es besteht großes Interesse nicht nur an der Untersuchung von Interventionen zur Behandlung von CIPN, sondern auch an Untersuchungen zum besseren Verständnis und zur Charakterisierung dieser behandlungsbedingten nachteiligen Wirkung.

Zugehörigkeiten: Dr. Trivedi, Hershman und Crew stammen von der Abteilung für Medizin, Hochschule für Ärzte und Chirurgen, Columbia University, New York, NY. Dr. Hershman und seine Crew stammen aus der Abteilung für Epidemiologie, der Mailman School of Public Health und dem Herbert Irving Comprehensive Cancer Center der Columbia University.
Angaben: Dr. Trivedi, Hershman und Crew melden keine relevanten finanziellen Interessenkonflikte.
Korrespondenzadresse: Katherine D. Crew, MD, MS, Assistenzprofessorin für Medizin und Epidemiologie, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Universität Columbia, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032. Telefon: 212 -305-1732; Fax: 212-305-0178; E-Mail: [email protected].

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