소개

화학 요법으로 인한 말초 신경 병증 (CIPN)은 일반적입니다 백금 유사체, 항튜 불린 (예 : 탁산 및 빈카 알칼로이드), 보르테 조밉 및 탈리도마이드와 같은 많은 항암제의 부작용 .1 일반적으로 “스타킹 장갑”에서 손 및 / 또는 발의 감각 증상으로 나타날 수 있습니다. 패턴, 통증, 무감각 또는 저림, 또는 약점, 뇌신경 결핍 또는 자율 신경 병증으로 나타나는 운동 증상 .2 최근 4,179 명의 환자를 대상으로 한 31 개의 CIPN 연구에 대한 메타 분석에서 CIPN의 총 유병률은 48 %였습니다 .3 화학 요법 완료 후 첫 달 동안 CIPN 유병률은 68.1 % 였고, 화학 요법 완료 6 개월 이상 후 CIPN 유병률은 30.0 %로 감소했습니다 .3 CIPN의 진행 과정은 예측할 수 없으며 일부 증상은 다음과 같이 개선 될 수 있습니다. 시간이 지나면 영구적 인 신경 손상의 결과로 다른 사람이 지속되거나 악화 될 수 있습니다. 1 화학 요법을 완료 한 지 1 년이 지난 장기 암 생존자의 CIPN 자연사에 대한 데이터는 제한적입니다. 탁산 기반 보조 화학 요법을받은 유방암 환자는 치료 완료 후 최대 2 년까지 신경 병증 증상을 보였고 4, 옥살리플라틴 기반 보조 화학 요법을받은 대장 암 환자는 시작 후 6 년까지 손과 발이 무감각하거나 따끔 거 렸습니다. 치료 .5

CIPN을 관리하고 예방하는 데있어 어려움 중 하나는 정확한 병태 생리를 잘 이해하지 못한다는 것입니다. 탁산에 의한 신경 병증의 가설 기전에는 축삭 미 세관 구조의 파괴와 일차 구 심성 뉴런에서 미토콘드리아에 대한 화학 요법의 독성 효과로 인한 축삭 에너지 공급 부족이 포함됩니다. 2,6 백금 작용제는 DNA 가교 또는 산화 스트레스에 의해 미토콘드리아 기능 장애와 신경 세포 사멸을 통해 등쪽 뿌리 신경절에 손상을가함으로써 CIPN을 유발하는 것으로 생각됩니다 .2,6

CIPN의 여러 메커니즘에 대한 가설로 이어지는 조사에도 불구하고 임상 적으로 관련있는 치료 적 개입을 가져온 것은 없습니다 .7 여러 연구에서 CIPN 발생의 위험 인자를 확인하려고 시도했으며, 이는 또한 다른 화학 요법 제에 따라 다릅니다. CIPN의 발달과 관련된 임상 적 요인 중에는 기준선 신경 병증, 8,9 당뇨병의 존재, 9 흡연력, 10 및 크레아티닌 청소율 감소가 포함됩니다 .10 또한 약물 유전체학 및 역할을 할 수있는 유전자 식별에 대한 관심이 있습니다. CIPN 개발에서. GSTP1, CYP2C8 및 AGXT와 같은 수많은 유전자가 조사되었지만 결정적인 결과는 없습니다 .11

CIPN의 임상 적 의미 중 하나는 증상이 치료 용량을 줄이거 나 중단 할 수 있다는 것입니다. , 이는 궁극적으로 전체 생존에 영향을 미칠 수 있습니다 .2 탁산 기반 보조제 또는 신보 조제 화학 요법을 받고있는 유방암 환자 123 명을 대상으로 한 후 향적 단일 기관 연구에서 17 %는 특히 치료 중에 개발 된 CIPN으로 인해 화학 요법 용량 감소를 받았습니다 .12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} 또한 암 생존자의 경우 CIPN 증상은 삶의 질에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다 .1,7,13

이 리뷰 기사에서는 평가에 사용되는 방법에 대해 설명합니다. CIPN 및 관리를 조사하는 시험을 검토합니다. American Society of Clinical Oncology (ASCO)는 최근 CIPN의 예방 및 치료 접근법에 대한 지침을 제공하는 48 건의 무작위 대조 시험에 대한 체계적인 검토를 발표했으며 여기에 요약되어 있습니다 .14

CIPN 평가

CIPN을 평가하는 데 사용할 수있는 몇 가지 방법이 있습니다. 그러나 최선의 방법에 대한 합의는 없습니다. 임상 또는 신경 생리 학적 검사와 같은 객관적인 평가와 NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 척도 및 환자보고 결과 측정과 같은 주관적 평가가 있습니다. 신경 병증의 다른 원인 (예 : 당뇨병 성 신경 병증)도 증상이있는 환자에게 적용되어야합니다.

객관적인 평가는 침습적이거나 비 침습적 일 수 있습니다. CIPN을 평가하는 비 침습적 방법에는 감각 및 운동 결손 및 진동 감각 측정을 식별하기위한 신체 검사에 대한 신경 학적 평가가 포함됩니다 .1 신경 전도 연구는 침습적 방법이며 일반적으로 감각 신경 활동 전위 (SNAP)의 진폭 감소를 나타냅니다 .2 그러나이 절차는 추가적인 임상 정보를 제공하지 않고도 환자에게 불편 함을 유발할 수 있습니다 .1 또한 신경 전도 연구는 통증이있는 CIPN에 관여하는 작은 크기의 섬유가 아닌 대구경 신경 섬유의 이상을 감지합니다 .1

NCI-CTCAE 버전 4.03은 CIPN을 평가하는 주관적인 방법입니다. 의료 전문가가 수행하며 말초 감각 또는 운동 신경 병증, 감각 이상, 감각 이상 및 신경통을 포함하는 부작용을 심각도에 따라 1 ~ 5 등급으로 평가합니다 .15 NCI-CTCAE의 장점은 제공자가 평가를 빠르고 쉽게 수행 할 수 있다는 것입니다 .16 그러나 해석의 주관성에 의해 제한됩니다. 손상의 위치, 유형 및 심각도에 대한 세부 정보 부족; 그리고 좁은 점수 범위 .1

CIPN을 평가하는 데 사용할 수있는 환자보고 결과 측정 값이 여러 개 있으며, 이러한 측정 값이 환자의 증상보고에 더 정확하고 민감하다는 증거가 있습니다. NCI-CTCAE로 의사가보고 한 조치 .4,17 Postma et al18은 유럽 암 연구 및 치료기구 (EORTC) 삶의 질 설문지 30 (QLQ-30), QLQ-CIPN20의 일부로 CIPN 하위 척도를 개발했습니다. 기준 치수. 이 기기에는 감각, 운동 및 자율 신경 증상을 평가하는 20 개의 질문이 포함되어 있으며 CIPN의 평가 도구로 검증되었습니다 .19 CIPN을 평가하는 데 사용되는 또 다른 환자 설문 조사는 기능 평가입니다.

실제 적용

• CIPN은 환자의 삶의 질과 암 치료 준수에 영향을 미칠 수있는 여러 화학 요법 제의 일반적인 부작용입니다.
• CIPN을 평가하고 등급을 매기는 방법은 많지만 표준화 된 방법은 확립되지 않았습니다.
• Duloxetine은 무작위로 입증 된 CIPN 치료에 대한 효능을 가진 유일한 중재입니다. 이중 맹검, 위약 대조 시험.

암 치료 / 부인과 종양학 그룹-신경 독성 (FACT / GOG-Ntx) 설문지 .20이 검증되고 신뢰할 수있는 도구는 11 개의 질문을 사용합니다. 신경 병증의 심각성과 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 평가합니다.

i를 결합한 복합 척도 침습적 및 비 침습적 객관적 측정과 주관적 측정도 사용할 수 있으며, 가장 자주 사용되는 척도는 TNS (Total Neuropathy Score)입니다 .1,21 TNS에는 주관적 제공자 평가 감각, 운동 및 자율 신경 증상 측정이 포함됩니다. 핀 민감도, 진동 민감도, 강도, 힘줄 반사 및 정량적 감각 테스트의 비 침습적 객관적 측정; 시스플라틴과 파클리탁셀에 이차적 인 CIPN을 가진 60 명의 여성을 대상으로 한 단일 기관 연구에서 TNS 결과는 NCI-CTCAE 척도에서 얻은 결과와 잘 연관되어 있습니다 .21 TNS는 투여하는 데 시간이 많이 걸리고 약 1 시간이 걸리며 특수한 기기가 필요하다는 것입니다 .16,21 TNS 감소 (TNSr) 척도로 알려진 정량적 감각 검사를 사용하지 않는 TNS 버전이 있습니다. TNS- 임상 (TNSc) 척도로 알려진 증상 및 징후의 임상 평가만을 사용하는 버전 .16 Cavaletti 등 22의 연구에 따르면 TNS 및 TNSc가 NCI-CTCAE보다 민감하고 더 정확한 등급을 제공함이 입증되었습니다. CIPN의. 문제는 이러한 CIPN 측정을 임상 실무에 통합하고 여러 센터에서이 접근 방식을 표준화하는 방법입니다.

CIPN 예방

최근에 발표 된 ASCO 18 개 제제를 조사한 42 개의 무작위 대조 시험에 대한 체계적인 검토를 기반으로 한 CIPN 예방에 대한 지침은 CIPN 예방에 대해 일관되고 임상 적으로 의미있는 이점을 보여준 제제가 없음을 발견했습니다 .14 옥살리플라틴 유도에 대한 정맥 내 칼슘 / 마그네슘 조사 신경 병증 23과 경구 용 비타민 E24는 CIPN 예방에 도움이되지 않는 것으로 나타났습니다. 실제로 위약과 비교하여 CIPN을 악화시키는 두 가지 약제 인 아세틸 -L- 카르니틴 (ALC) 및 니모 디핀이 나타났습니다 .25,26 ALC는 감각 신경 병증을 개선하고 쥐의 신경 병증 발달의 중증도를 감소시키는 것으로 밝혀진 천연 화합물입니다. 27) 파클리탁셀 또는 시스플라틴으로 인해 CIPN이 확립 된 25 명의 환자를 대상으로 한 Bianchi et al28의 단일 군 연구에서 ALC 1g을 8 주 동안 매일 3 회 투여하여 감각 및 운동 신경 병증이 개선되었습니다.

그러나 보조 탁산 기반 화학 요법을 시작한 유방암 환자 409 명을 대상으로 한 대규모 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험에서 ALC가 CIPN을 크게 증가시키는 것으로 나타났습니다 .25 또한, 니모 디핀은 쥐 모델에서 시스플라틴에 대한 신경 보호 효과가있는 것으로 밝혀졌으며 29, 51 명의 환자를 대상으로 한 소규모 무작위 위약 대조 시험에서 연구했을 때 난소 암 치료를 위해 시스플라틴을 투여받은 환자의 신경 독성을 악화 시켰습니다 .26

글루타티온은 CIPN 예방을 위해 광범위하게 연구 된 3 개의 아미노산 글루타민산, 시스테인 및 글리신으로 구성된 천연 화합물이지만 결과는 혼합되어 있습니다.30 마우스 연구에서 글루타티온을 시스플라틴과 함께 투여했을 때, 등쪽 뿌리 신경절의 백금 농도는 시스플라틴 만 투여 한 마우스에 비해 더 낮고 감각 신경 전도 속도가 감소했습니다 .31 그리고 여러 소규모 위약 대조 시험이있었습니다. 백금 기반 화학 요법과 함께 글루타티온을 정맥 내 투여하면 화학 요법의 효과를 감소시키지 않으면 서 신경 독성의 발생을 줄일 수 있음을 보여주었습니다. 글루타티온은 탁산으로 유도 된 CIPN에 도움이되지 않을 수 있습니다.

CIPN 치료

8 가지 제제가 CIPN 치료를위한 무작위 대조 시험에서 연구되었습니다. , 그러나 제한적인 성공이있었습니다. 이 연구의 특성과 결과는 표에 요약되어 있습니다. 항간질제 gabapentin36 및 lamotrigine37과 항우울제 nortriptyline38 및 amitriptyline39의 임상 시험은 모두 음성이었습니다.

EFFOX 연구에서, Durand 등은 OXaliplatin에 의한 급성 신경 독성의 예방 및 완화를위한 venlafaxine의 효능을 조사했습니다. 48 명의 환자를 대상으로 한 소규모 위약 대조 시험에서 벤라팍신은 재발 성 급성 신경 독성을 완화하고 옥살리플라틴 치료 완료 후 누적 영구 신경 감각 독성 발생률을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 벤라팍신의 효능 기전은 옥살리플라틴에 의한 산화 스트레스에 대한 보호 효과를 통해서 인 것으로 생각되었습니다. 신경 독성 화학 요법을 받거나받은 후에 말초 신경 병증과 관련된 무감각, 따끔 거림 또는 통증이있는 환자 그룹의 CIPN. 연구자들은 CIPN을 유발하는 여러 복잡한 경로가있을 수 있기 때문에 독특하지만 보완적인 작용 메커니즘을 가진 약물의 조합이 치료에 도움이 될 수 있다고 가정했습니다. 환자들은 4 주 동안 매일 두 번 국소 치료를 적용했습니다. 위약과 비교하여 국소 치료는 운동 신경 병증의 개선과 감각 신경 병증의 개선 추세를 가져 왔습니다. 그러나 전반적인 효과는 미미했습니다 .41 Gewandter42는 6 주 동안 매일 두 번 국소 아 미트 리프 틸린과 케타민의 사용을 연구했으며 국소 치료가 끝났을 때 통증, 무감각 또는 따끔 거림 점수가 크게 감소하지 않았습니다.

둘록 세틴은 당뇨병 성 신경 병증의 치료에 효과적인 것으로 밝혀진 신경 세포 세로토닌 및 노르 에피네프린 재 흡수 억제제입니다 .43-45 3 상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 교차 시험에서 치료에서 둘록 세틴의 사용을 평가했습니다. 이 연구에서 환자의 40 %가 파클리탁셀을 받았으며 환자의 59 %가 신경 독성 제로 옥살리플라틴을 투여 받았습니다. 이 연구는 CIPN이 확립 된 환자의 1 차 결과 척도로 BPI-SF (간단한 통증 목록-짧은 형태)를 사용했으며, 둘록 세틴을 사용하면 다음과 비교하여 1.06의 평균 통증 감소 (척도, 0-10)가 더 컸습니다. 위약군에서 0.34 (효과 크기, 0.513; P = .003) .46이 연구 결과를 기반으로 ASCO 임상 진료 지침은 CIPN을 경험하는 암 환자에서 둘록 세틴 사용에 대해 적당한 권장 사항을 제공합니다 .22

CIPN 치료의 향후 방향

침술 (NCT02129686) 및 마사지 요법 ()과 같은 CIPN 치료에서 보완 및 대체 의학을 조사하는 임상 시험 ( NCT02221700), 진행 중입니다. CIPN을 치료하기 위해 비 침습적 피부 전기 자극을 제공하는 장치 인 스크램블러 요법의 사용을 조사한 몇 가지 소규모 시험에서 독성없이 효능을 발견했습니다 .47-49 스크램블러 요법을 평가하기위한 무작위 이중 맹검 시험이 진행 중입니다 (NCT02111174). 지금. CIPN을위한 국소 멘톨의 사용은 또한 CIPN 통증과 기능의 개선을 보여주는 1 상 연구의 고무적인 결과 후 위약 대조 무작위 시험 (NCT01855607)에서 조사되고 있습니다. 환부에 1 % 국소 멘톨 .50

결론

CIPN은 환자의 반응에 영향을 미칠 수있는 암 치료의 빈번한 합병증입니다. 치료, 용량 감소 또는 중단의 필요성뿐만 아니라 삶의 질. 현재 CIPN에 대한 치료 및 예방 옵션이 제한되어 있지만, 통증이있는 CIPN에 대한 둘록 세틴 사용은 양성 3 상 시험 결과에 따라 권장 될 수 있습니다. 환자와 제한된 증거, 위험 및 이점을 논의한 후 삼환계 항우울제, 가바펜틴 또는 국소 BAK를 사용해 보는 것도 합리적입니다.그러나 원인 인자로 치료를받는 환자는 NCI-CTCAE 기준 및 임상 검사를 사용하여 치료 의사가 CIPN 증상을 평가하고 환자가보고 한 결과 측정을 검증해야합니다. CIPN의 병태 생리학을 이해하고 CIPN을 정확하고 일관되게 평가하는 능력은 CIPN 치료에서 두 가지 주요 과제입니다. CIPN 치료를위한 개입 조사뿐만 아니라이 치료 관련 부작용을 더 잘 이해하고 특성화하기위한 조사에도 큰 관심이 있습니다.

제휴 : Drs Trivedi, Hershman 및 Crew는 미국 뉴욕 주 컬럼비아 대학교 의과 대학 의과 대학. Hershman 박사와 Crew는 컬럼비아 대학의 Mailman School of Public Health, 역학과, Herbert Irving 종합 암 센터 출신입니다.
공개 : Drs Trivedi, Hershman 및 Crew는 공개 할 관련 재정적 이해 상충이 없다고보고했습니다.
주소 서신 : Katherine D. Crew, MD, MS, 의학 및 역학 조교수, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032. 전화 : 212 -305-1732; 팩스 : 212-305-0178; 이메일 : [email protected].

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