固有層における管腔物質の送達はどのように制御されていますか？

物理的な障壁の存在にもかかわらず、粘膜層と上皮では、SI絨毛上皮の下にある免疫系が管腔の内容物を知らないのではなく、その代わりに内容物を継続的に監視して、定常状態の無害な管腔抗原に対する耐性を促進することが長い間認識されてきました39。経口寛容と呼ばれる、管腔抗原に特異的な末梢由来の誘導T調節細胞（iTreg）の誘導が含まれ、これにより炎症反応を抑制および防止することができます40,41,42。このプロセスの最初のステップは管腔の獲得です。 LP.43,44の抗原提示細胞（APC）による抗原は、傍細胞漏出、経細胞を含む管腔物質が上皮を通過できる複数の経路が特定されています。 lar透過性、M細胞、およびLP-APCによる経上皮樹状突起（TED）の伸長45,46傍細胞漏出は炎症に関連し、炎症によって誘発されます47。これは、管腔物質が傍細胞漏出を介して上皮を通過する可能性があることを示唆しています。耐性の誘導につながります。内腔物質は、M細胞によるエンドサイトーシスに続いて経細胞的に上皮細胞を通過することができますが、M細胞は、定常状態で内腔物質に対する耐性が誘導されるSIおよび遠位結腸の濾胞関連上皮の外側ではまれです48,49。さらに、腸上皮細胞は管腔物質をエンドサイトーシスすることが示されていますが、これは主に栄養素の吸収に寄与すると考えられています50。TEDを欠くマウスでは経口寛容が誘導され、管腔に経口寛容が誘導されるため、経口寛容にはTEDの伸長は必要ありません。 TED形成が観察されていない遠位結腸内の物質52,53対照的に、TEDは微生物の感知によって誘導され、腸内感染中に増加します。これは、LP-APCが管腔細菌または代わりにTEDを直接サンプリングするメカニズムとしてTEDの拡張を示唆しています。伸長は、病原性細菌を隔離するための内腔へのAPCの移動のステップである可能性があります。54,55,56,57,58

これらの経路では、LP-APCへの管腔抗原のGC輸送が定常状態での耐性をサポートすることを示唆する証拠があります。複数の研究により、GCはエンドサイトーシスであり、管腔物質を取り込むことができることが観察されています59,60,61,62。しかし、このプロセスが管腔物質をLP-APCに誘導できる方法で移動させる可能性があることが最近認識されました。適応免疫応答63。GAP形成と呼ばれるこのプロセスは、定常状態のSIおよび遠位結腸、管腔抗原に対する耐性が誘導される消化管の部位で発生します53,64が、成人の近位結腸では発生しません。 、定常状態では管腔物質に対する耐性が誘導されない64。さらに、離乳前の消化管における共生細菌抗原に対する耐性の誘導には、GCおよびGAPが必要であった65。現在未調査であるが、これらの観察は、GCおよびGAPが離乳後の食事性抗原に対する耐性の誘導にも必要です。管腔抗原に対する耐性を促進する経路としてのGAPと一致する他の観察は、GAP形成の厳密な調節を中心としている。 GAPは、GCで発現するムチン性ACh受容体4（mAChR4）に作用するAChによって誘導され、複合エキソサイトーシスによる粘液顆粒の放出を引き起こします66。GAP形成は、一次エキソサイトーシスによるGC分泌を誘導する刺激とは関連していませんでした35,37,63。分泌促進物質がGAP形成を誘導する能力の違いは、GCが粘液を分泌してバリアを維持し、免疫系を管腔内物質にさらさないことを示しています。 GAP形成と複合エキソサイトーシスとの関連は、一次エキソサイトーシスによる分泌を誘発する刺激とは関連しないが、免疫系の管腔内容物への曝露が不利になる状況で、GCが粘液バリアを維持できるようにするメカニズムである可能性がある。これは、粘液バリアが維持されている成人の近位結腸の状況であると考えられていますが、GAPの形成はまれであり、GCはAChに反応しません。37

分泌上皮細胞が示されています腸内分泌型細胞は管腔抗原をエンドサイトーシスできる61。パネート細胞などの他の分泌細胞も管腔物質をエンドサイトーシスできるかどうか、またこれらの細胞がLP-APCへの抗原の負荷と粘膜反応の誘導に寄与するかどうかは不明である。 。

GAPの役割は何ですか？

GAPの形成は、小腸と結腸、およびマウスの生涯を通じて評価されています。GAPは、減量手術を受けた患者から得られた健康なヒト空腸切除でも発見されました63。GAP形成における代謝状態の変化の役割はまだ調査されていませんが、これらの観察結果をまとめると、GAPが管腔物質を粘膜免疫系に導入することが示されます。マウスとヒトの正常な生理機能の一部としての腸固有層（LP）内。

GAPは小腸でどのように調節されていますか？

GCは腸上皮に存在します。生後初期; 68,69しかし、GAPは、18日目頃のSIで始まる、人生の後半まで形成されません。これ以前は、GAP形成は、GCの上皮成長因子受容体（EGFR）のリン酸化によって阻害されます。その結果、p42 / p44 MAPKが活性化され、GCがAChに応答してGAPを形成する能力が抑制されます（表1）37。EGFなどの成長因子によるEGFRの直接ライゲーションを離脱する前に、GAP形成を阻害しました。これらの成長因子は母乳に分泌され、幼少期に腸管腔に高濃度で見られ、また、若年期の適切な腸の成長と病原体誘発性組織損傷からの保護にも必要です。70,71,72

生後（DOL）18、GAP形成SIは成人期を通して継続します。 SIでのGAP形成と抗原送達は、共生微生物叢によって活性化も阻害もされません37,53。また、無菌マウスや抗生物質を投与されたマウスでは、SIでのGAP形成に変化はありません37。 SIでは阻害され73、苦痛が高まっている間、SILPへの抗原送達を停止します。サルモネラ感染中のGAPの阻害には、IL1受容体に作用するIL1βを介したEGFR経路のMyd88活性化が必要でした74。サルモネラ感染中のGAP阻害は迅速であり、サルモネラが排出リンパ節へのサルモネラの拡散の増加を防ぐために必要でした。侵入のポータルとしてGAPを使用します73。リステリア・モノサイトゲネスはGCと関連して上皮を越えて侵入することも示され75、Citrobacter rodentiumは結腸のGCに直接感染し76、複数の細菌種が侵入のポータルとしてGAPを使用する可能性があることを示唆しています。

GAPは近位結腸でどのように調節されていますか？

興味深いことに、GAP形成は、DOL 10から離乳まで（DOL 21付近）の短い時間枠でのみ近位結腸で発生します（表1 65 DOL 10以前は、GAP形成はSIと同様にEGFR依存的に阻害され、TLRによるMyd88の活性化は、微生物叢に応答した離乳後のGAP形成のEGFR依存性阻害をもたらしました。特定病原体除去飼育マウスではnt。37,65近位結腸におけるGAP調節と管腔抗原曝露のこのような異なる期間は、免疫系が管腔に曝露される離乳前の間隔を定義することにより、免疫発達の異なる段階を表す可能性があります。腸内細菌に対する抗原特異的耐性を誘導するための抗原。65

GAP形成を誘導する刺激と同じかそれ以上に重要なのは、好ましくない状況でGAP形成と抗原送達を阻害する経路です。存在する場合、近位結腸に不適切に形成されたGAPは、共生細菌および病原菌の移動を可能にしました。53,73,77さらに、これらの状況でGAP阻害を無効にすると、炎症反応が生じます。65,73,77

遠位結腸でGAPはどのように調節されていますか？

遠位結腸でのGAP形成は、離乳後の微生物によって阻害されず、近位結腸と区別されました（表1）53。ただし、細菌の移動遠位結腸のGAPの存在とは関連していなかった53。調査はされていないが、遠位結腸のGAPの存在と細菌の移動の欠如は、遠位結腸の粘液層が密集していることが原因である可能性があり、微生物および微生物産物へのGCの曝露により、GCはAChに応答してGAPを形成し、微生物がGCにアクセスするのを防ぎます。寛容原性応答は遠位結腸を介して誘発される可能性があるため、調節メカニズムが遠位結腸でのGAP形成および抗原送達を制御する可能性があるかどうかは不明である。

生涯を通じて、EGFRリン酸化によるGAP阻害は、抗原送達が望ましいイベントである時間を定義する別個の調節リガンドとともに、同様の阻害シグナルを利用するエレガントな調節経路を提供します。したがって、複数の経路がGAP形成と管腔抗原曝露の厳密な制御を提供し、不利な状況での不適切な炎症反応を制限し、有益な場合に管腔抗原曝露を可能にします（表1）。

GCと免疫細胞の相互作用

LPには、管腔物質に対する適切な免疫応答に必要な異なる機能を備えた複数のAPC集団78,79が含まれています。初期の研究では、GAPが管腔抗原をSI CD103 + DCに優先的に送達したことが報告されていますが63、CX3CR1 + APCは、GAPと相互作用して管腔物質を取得することも観察されています53。離乳後のマウスでGAP阻害経路をバイパスして結腸GAPが形成された場合、CX3CR1 + APCは結腸GAPと相互作用するのが見られ、GAPを介して移動する細菌がロードされました。37,53,77APCの複数の集団が相互作用し、腸内のGAPから抗原を取得するため、APCを動員する要因が存在するかどうかは不明です。 CD103 + APCなどのAPCの特定の集団は、寛容原性応答の誘導により適していると考えられているため、経口寛容の誘導のための抗原を獲得するためのGCに対するAPCの特定の集団。80

CD103 + LP-APCオールトランスレチノイン酸（ATRA）の産生にはレチナルドデヒドロゲナーゼ（ALDH1）の発現が必要です81。ATRAの産生は、管腔抗原に対する粘膜免疫応答において複数の役割を果たします。 IgA応答の促進、リンパ球による腸ホーミング分子発現のインプリンティング、およびTregの誘導を含む抗原82,83,84 In vivo研究により、ALDHのCD103 + LP-APC発現は、上皮への動員および細胞レチノールの上皮発現に依存することが明らかになりました。結合タンパク質II（CRBPII）.85,86

APCとの相互作用中に、GCは管腔抗原とともにGC産物をAPCに転移します63。このGC産物のAPCへの転移は、粘膜特性を備えたAPCを刷り込む可能性があります。そのようなGC製品の1つであるMUC2は、経口寛容に必要な抗炎症遺伝子シグネチャーをAPCに刻印することが示唆されており87、APCがGAPから管腔抗原を獲得すると、寛容原性シグナルも獲得することを示唆しています。 APCと上皮の間の相互作用を破壊すると、GC産物のAPCへの移動が減少し、その後APCによる粘膜反応の誘導が減少しました85。主にALDHを発現しないCX3CR1 + APCにも、GCとの相互作用中に特定の特性が同様に刻印されているかどうか

APCによる抗原の獲得に続くその後の免疫反応は、APCが抗原から受け取るシグナルに基づいて、サイトカイン、ケモカイン、およびその他のタンパク質の分泌を介して調整されます88,89分泌されたサイトカインとケモカインは細胞を動員し、エフェクター細胞の分化を促進し、抗原曝露に続く免疫応答のタイプを調節し、GCを含むさまざまな細胞タイプに由来する可能性があります。腸出血性Escherichiacoli感染のマウスモデルであるC.rodentium感染中、RELM-βはGCによって基底外側に分泌され、血清中に見出され、CD4T細胞を結腸LP.91に動員する化学誘引物質として機能します。 βは感染時のIL-22産生をサポートし、組織の修復と回復を促進します。これは、RELM-βがサイトカインやケモカインと同様の複数の機能を実行して、病原体感染の解決に役立つ可能性があることを示しています。別のGC製品であるトレフォイルファクター3、TFF3は炎症の解消に重要であり、組織の修復と回復の過程を助けます76,92。TFF3の産生は、TLR2刺激を介して微生物の感知によって引き起こされます93。腸内のGCがinvivoでの免疫応答中にサイトカインを分泌するかどうかを確認するには、GCはIL13、IL18、IL15、IL6、IL7、IL17、IL25、ケモカインのエオタキシン、CCL6、CCL20などのさまざまなサイトカインのmRNAを発現します。 CCL9（MIP1γ）、37,85,94後者はAPCを上皮に引き付けることが示されています95。したがって、可溶性因子の分泌を通じて、GCは免疫応答の形成と制御に役立ちます。

他のGCはできますか粘膜表面はGAPを形成しますか？

腸のGCは、粘液分泌を介して抗原曝露を調節し、バリア、管腔抗原送達、および上皮の下にあるAPCとの相互作用を維持することによって免疫応答を制御します。これらの機能のいくつかは、他の粘膜表面のGCで観察されています。ただし、他の粘膜表面のGCがGAPを形成し、APCに抗原を送達する能力を持っているかどうかはまだわかりません。未踏ですが、腸のGCと他の粘膜表面のGCの間で共有される特性に基づいて、GAP機能が他の部位に存在する可能性があると推測するのは興味深いことです。消化管でのGAP形成は、複合エキソサイトーシスを介した分泌と関連しています37。これは、気道上皮と結膜のGCが共有する特徴です。さらに、これらの表面で複合エキソサイトーシスを誘発する刺激は、腸GCで化合物エキソサイトーシスを誘発する刺激と類似しています。4,96,97さらに興味深いことに、結膜GCでの化合物エキソサイトーシスと分泌は、EGFRリン酸化によって調節されます97,98,99およびTLR気道GCでの活性化はEGFRトランス活性化につながります100。これは、腸内のGAPを調節する経路が存在し、他の粘膜表面のGCで機能していることを示しています。

単純な円柱腸上皮は管腔の送達に適しています。これにより、単一の細胞がLP内の内腔およびAPCにアクセスできるようになり、GCが内腔抗原を直接取り込んでAPCに送達できるようになります。眼上皮の結膜も単層円柱上皮であり、結膜GCとAPC間の相互作用が報告されており101、この粘膜表面でのAPCへのGCを介した抗原送達も発生する可能性があることを示唆しています。腸と同様に、結膜におけるGCの喪失またはムチン分泌障害は、炎症反応を引き起こします102,10396。これは、耐性の維持における結膜GCの役割と一致しています。興味深いことに、眼球GCはTGFβ2を分泌し、TGFβ2.101を活性化するために必要なCD36を発現します。さらに眼球GCは寛容原性表現型をAPCに刻印できます101。これは、結膜のGCが抗原を送達しながら寛容原性表現型をAPCに刻印する可能性があることを示しています。さらに、結膜には共生細菌叢が含まれており104、腸のGCと同様に、結膜のGCは微生物の刺激に反応します105。さらに、腸のGCと結膜のGCが免疫応答において並行して役割を果たす可能性があることを示唆しています。

単層円柱上皮ではなく、上気道の上皮であり、上皮細胞の核が同じ平面に整列していないが、すべての上皮細胞が基底膜と接触し、内腔と接触することができる偽層状上皮である。 .106したがって、偽層状上皮は、抗原送達の目的で、上気道のGCが基底膜の下の内腔と免疫細胞の両方にアクセスできるようにする可能性があります。さらに、APCは上気道上皮と密接に接触しており107、GCの分化が進むと気道上皮へのAPCの動員につながり108、GCの存在が相互作用と抗原移動を促進するAPCを動員する可能性があることを示唆しています。さらに、気道GCは複数のサイトカインとケモカインを分泌し、免疫細胞を動員し、吸入抗原に対する免疫応答を形成します108,109,110。これは、腸GCと同様に、上気道GCが抗原をAPCに送達し、免疫応答の表現型を指示する可能性があることを示唆しています。腸や結膜と同様に、肺には独自の微生物叢がありますが、限られたものです111。これは、異生物性になり、病気や病原体を抱えて拡大する可能性があり、潜在的な危険を表します112,113。気道GCも微生物シグナルに応答して調節する可能性があります。吸入された抗原に対する免疫反応。

このレビューは恒常性の維持におけるGCの役割に焦点を当てていますが、GCが疾患の病因にも寄与する可能性があることは注目に値します。杯細胞過形成は、腸と肺の両方でのTh2応答の特徴であり、両方の臓器でIL-13によって駆動されます。このプロセスは、粘液分泌の増加による蠕虫の駆除と気道の保護に重要です; 114,115,116しかし、粘液産生の増加は、喘息と慢性閉塞性肺疾患の病因にも寄与する要因です117。GCの増加が拡大するかどうかは不明です。病気の間、GAPを形成して抗原を送達する能力があり、これらのGAPが恒常性または病原性の免疫応答に寄与するかどうか。しかし、IL-13によるGCの拡大がリステリア菌の転座の増加をもたらしたという観察結果75は、これらのGCがGAP機能を持ち、疾患に寄与する可能性があることを示唆しています。 GCの拡大は、多くの場合、活動的な感染または疾患の解決の要素であり、その間、システムは寛容原性反応に適合していない可能性があります。 GC拡張中にGCからGAPが形成されると、不適切な時期に抗原送達が増加し、食事および共生細菌抗原に対する炎症反応が促進され、食物アレルギーまたは大腸炎を引き起こす可能性があります。さらに、GCの機能不全は、炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、喘息、代謝障害、シェーグレン症候群、慢性閉塞性肺疾患などの複数の疾患に関連しており、その一因となっています。これは、GCが常に無実の傍観者であるとは限らず、疾患に積極的に参加できることを示しています。 病因。