Hogyan szabályozzák a luminalis anyagok szállítását a lamina propriában?

Annak ellenére, hogy fizikai akadály áll fenn a a nyákréteget és a hámot, régóta felismerték, hogy az SI villous epithelium alapjául szolgáló immunrendszer nem tudatlan a luminális tartalomról, hanem folyamatosan figyeli a tartalmat, hogy elősegítse az ártalmatlan luminális antigének toleranciáját állandó állapotban. orális toleranciának nevezik, perifériás eredetű indukált T szabályozó sejtek (iTreg) indukcióját vonja maga után, amelyek specifikusak a luminalis antigénekre, amelyek képesek elnyomni és megakadályozni a gyulladásos reakciókat.40,41,42 Ennek a folyamatnak a kezdeti lépése a luminalis megszerzése. antigének az antigént bemutató sejtek (APC) által az LP-ben.43,44 Többféle utat azonosítottak, amelyek révén a luminalis anyagok bejárhatják a hámot, ideértve a paracelluláris szivárgást, a transzcellulust a lar permeabilitás, az M-sejtek és a transzepithelialis dendritek (TED) LP-APC-vel történő meghosszabbítása. tolerancia kiváltásához vezethet. A luminális anyagok transzcellulárisan bejárhatják a hámsejteket az M-sejtek endocitózisát követően, bár az M-sejtek ritkán fordulnak elő a tüszőhöz társuló epitheliumon kívül az SI-ben és a distalis vastagbélben, ahol a luminális anyagokkal szembeni tolerancia állandó állapotban indukálódik. kimutatták, hogy a sejtek endocitálják a luminalis anyagokat, bár úgy gondolják, hogy ez leginkább hozzájárul a tápanyagok felszívódásához. 50 TED-kiterjesztés nem szükséges az orális tolerancia szempontjából, mivel az orális tolerancia indukálódik TED-hiányos egereknél, 44,51 és az orális tolerancia indukálódik a luminalis olyan anyagok a disztális vastagbélben, ahol nem figyelték meg a TED képződését.52,53 Ezzel szemben a TED-ek mikrobiális érzékeléssel indukálódnak és növekednek az enterális fertőzés során, ami azt sugallja, hogy a TED-ek kiterjesztése az LP-APC mechanizmusa a luminalis baktériumok közvetlen mintavételére, vagy alternatív megoldásként a TED-ek a meghosszabbítás az APC-k vándorlásának lépése lehet a kórokozó baktériumok megkötésére.54,55,56,57,58

Ezzel szemben útvonalakon vannak bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a luminalis antigén GC transzportja az LP-APC-kbe stabil állapotban támogatja a toleranciát. Több tanulmány megfigyelte, hogy a GC-k endociták és képesek luminalis anyagokat felvenni; 59,60,61,62 azonban csak a közelmúltban értékelték, hogy ez a folyamat a luminalis anyagok LP-APC-kbe történő átvitelét eredményezheti oly módon, hogy képes kiváltani adaptív immunválaszok.63 Ez a folyamat, amelyet GAP-képződésnek neveznek, az SI-ben és a disztális vastagbélben állandósult állapotban fordul elő, a GI-traktus azon helyein, ahol a luminalis antigének toleranciája indukálódik, 53,64, de nem a felnőtt proximális vastagbélben , ahol a luminalis anyagokkal szembeni tolerancia egyensúlyi állapotban nem változik ki. 64 Ezenkívül a kommensális baktériumantigének toleranciájának kiváltása az elválasztást megelőző GI-traktusban GC-ket és GAP-okat igényelt.65 Jelenleg még nem vizsgálták, de ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy szükséges az elválasztás utáni étrendi antigénekkel szembeni tolerancia kiváltásához. Más megfigyelések, amelyek összhangban vannak a GAP-kkal, mint a luminalis antigének toleranciáját elősegítő út, a GAP-képződés szoros szabályozása körül állnak. A GAP-ket az ACh indukálja a GC-eken expresszálódó muszkarin ACh 4 receptorra (mAChR4) hatva, amely a mucin granulátumok felszabadulását váltja ki a vegyület exocitózisán keresztül. 66 A GAP képződése nem társult primer exocitózis által GC szekréciót kiváltó ingerekhez. 35,37,63 , 67 A szekretagógok különbözõ képessége a GAP kialakulásának indukálására azt jelzi, hogy a GC-k váladékot válthatnak ki a gát fenntartása érdekében, és nem teszik ki az immunrendszert luminalis anyagoknak. A GAP-képződés kapcsolata az összetett exocitózissal, de nem az elsődleges exocitózis által szekréciót kiváltó ingerekkel lehet olyan mechanizmus, amely lehetővé teszi a GC-knek, hogy fenntartsák a nyákgátat olyan körülmények között, ahol az immunrendszer luminális tartalmának való kitettsége hátrányos lenne. Úgy gondolják, hogy ez a helyzet a felnőtt proximális vastagbélben, ahol a nyálka gát fennmarad, a GAP kialakulása azonban ritka, és a GC kevésbé reagál az ACh-ra.37

Kimutatták, hogy a szekréciós hámsejt típusú enteroendokrin sejtek képesek endocitálni a luminalis antigéneket.61 Még várat magára, hogy más szekréciós sejtek, például a Paneth sejtek is képesek endocitálni a luminalis anyagokat, és hogy ezek a sejtek hozzájárulhatnak-e az antigének LP-APC-kre történő terheléséhez és a nyálkahártya-válaszok kiváltásához is. .

Mi a GAP szerepe?

A GAP kialakulását a vékonybélben és a vastagbélben, valamint az egér egész életében értékelték.GAP-okat találtak egészséges emberi jejunális reszekciókban, amelyeket bariatrikus műtéten átesett betegekből nyertek.63 Míg a megváltozott metabolikus állapot szerepe a GAP képződésében még vizsgálandó, összesítve értelmezzük ezeket a megfigyeléseket annak jelzésére, hogy a GAP-ok luminalis anyagokat visznek be a nyálkahártya immunrendszerébe az egerekben és az emberekben a normál fiziológia részeként a béllamina propriában (LP).

Hogyan szabályozzák a vékonybélben a GAP-kat?

A GC-k a bélhámban vannak a születést követő korai napokban; 68,69 azonban a GAP-k csak az élet későbbi szakaszaiban képződnek, kezdve az SI-ben a 18. nap körül. Ezt megelőzően a GAP-képződést gátolja az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) foszforilációja a GC-kben, amelyek a p42 / p44 MAPK aktiválását eredményezi, elnyomva a GC-k azon képességét, hogy reagáljanak az ACh-ra GAP-k képződésére (1. táblázat) .37 Mielőtt az EGFR növekedési faktorokkal, például EGF-vel történő közvetlen ligálását elválasztanánk, gátolta a GAP képződését. Ezek a növekedési faktorok kiválasztódhatnak az anyatejbe, és a korai életkorban nagy koncentrációban találhatók meg a bél lumenében, és szükségesek a megfelelő bélnövekedéshez az élet első napjaiban, valamint a kórokozók által kiváltott szöveti sérülések elleni védelem érdekében. 70,71,72

Az élet napja után (DOL) 18, GAP kialakulása a Az SI a felnőttkorban folytatódik. A GAP képződést és az antigén szállítását az SI-ben a kommenzális mikrobiota nem aktiválja és nem gátolja, 37,53, és a csíra nélküli egerekben vagy az antibiotikumokban lévő egerekben a SI-ben a GAP képződése nem változik.37 Patogén fertőzések során azonban GAP-képződés amikor az SI gátolva lesz, 73 fokozza az antigén szállítását az SI LP-hez fokozott szorongás idején. A GAP-k gátlásához a szalmonellafertőzés során az EGFR útvonal Myd88-aktivációjára volt szükség az IL1 receptorra ható IL1β segítségével. 74 A GAP gátlás a szalmonella fertőzés során gyors volt, és szükséges volt a Salmonella fokozottabb elterjedésének megakadályozásához a lefolyó nyirokcsomókban, mivel a Salmonella képes volt Használja a GAP-okat a belépés portálaként. 73 A Listeria monocytogenes is kimutatták, hogy társul a GC-kkel, hogy bejuthassanak az epithelium mögé75, a Citrobacter rodentium pedig közvetlenül megfertőzi a vastagbél GC-jeit, 76 arra utal, hogy több baktériumfaj használhatja a GAP-okat belépési portálként.

Hogyan szabályozzák a GAP-okat a proximális vastagbélben?

Érdekes módon a GAP-képződés a proximális vastagbélben csak egy rövid időtartamra fordul elő, a DOL 10 között az elválasztásig (a DOL 21 körül) (1. táblázat) .65 A DOL 10 előtt a GAP képződését EGFR-függő módon gátolták, hasonlóan az SI-hez, és a Myd88 TLR-ek általi aktiválása elválasztás utáni EGFR-függő gátlást eredményezett elválasztás után a mikrobiota prese válaszára specifikus kórokozóktól mentesen tartott egerekben. 37,65 A GAP-szabályozás és a proximális vastagbél luminalis antigén-expozíciójának ilyen különálló periódusai képviselhetik az immunfejlődés különálló fázisait az elválasztás előtti intervallum meghatározásával, amely alatt az immunrendszert luminalisnak tesszük ki antigének a bélbaktériumok antigénspecifikus toleranciájának indukálására.65

Talán a GAP képződését kiváltó ingereknél is fontosabbak vagy fontosabbak azok az utak, amelyek kedvezőtlen helyzetekben gátolják a GAP képződését és az antigén szállítását. A proximális vastagbélben nem megfelelően kialakult GAP jelenléte lehetővé tette a kommenzális és patogén baktériumok transzlokációját. 53,73,77 Ezenkívül a GAP gátlásának felülbírálása ezekben a helyzetekben gyulladásos reakciókat eredményez. 65,73,77

Hogyan szabályozzák a GAP-okat a disztális vastagbélben?

A disztális vastagbélben a GAP-képződést az elválasztás utáni mikrobiota nem gátolta, megkülönböztetve azt a proximális vastagbéltől (1. táblázat) .53 A baktériumok transzlokációja azonban nem volt összefüggésben a disztális vastagbélben a GAP jelenlétével.53 Bár nem vizsgálták, a disztális vastagbélben a GAP jelenléte és a baktériumok transzlokációjának hiánya a disztális vastagbél sűrű nyálka rétegének tudható be, ami csökkentheti a A GC mikrobáknak és mikrobiális termékeknek való kitettsége lehetővé teszi a GC számára, hogy reagáljon az ACh-ra, hogy GAP-kat képezzen, és megakadályozza a mikrobák hozzáférését a GC-khez. Mivel a tolerogén válaszok a disztális vastagbélen keresztül indukálhatók, meg kell vizsgálni, hogy szabályozási mechanizmusok miként vezérelhetik a disztális vastagbélben a GAP képződést és az antigén szállítást.

Az egész életen át az EGFR-foszforilezéssel történő GAP-gátlás elegáns szabályozási utat kínál hasonló gátlójel felhasználásával, külön szabályozó ligandumok határozzák meg azt az időpontot, amikor az antigénbeadás kívánatos esemény. Így több út biztosítja a GAP-képződés és a luminalis antigén-expozíció szoros ellenőrzését, hogy korlátozza a nem megfelelő gyulladásos reakciókat hátrányos helyzetekben, és lehetővé teszi a luminalis antigén-expozíciót, amikor ez előnyös (1. táblázat).

GC-k kölcsönhatásai immunsejtekkel

Az LP több APC populációt tartalmaz, 78, 79, különböző funkciókkal, amelyek a luminális anyagokra adott megfelelő immunválaszhoz szükségesek. Míg a kezdeti tanulmányok arról számoltak be, hogy a GAP-k előnyösen juttatták a luminalis antigéneket az SI CD103 + DC-kbe, 63 CX3CR1 + APC-k is megfigyelték, hogy kölcsönhatásba lépnek és luminalis anyagokat nyernek a GAP-okból. Az APC-k kölcsönhatásban voltak a vastagbél GAP-jaival, és baktériumokkal voltak tele, amelyek GAP-on keresztül transzlokálódtak. az APC-k specifikus populációja a GC-k számára, hogy antigént szerezzenek az orális tolerancia indukálására, mivel úgy gondolják, hogy az APC-k bizonyos populációi, például a CD103 + APC-k jobban alkalmasak a tolerogén válaszok kiváltására. 80

CD103 + LP-APC A retinaldehid-dehidrogenáz (ALDH1) expressziója szükséges az all-transz retinsav (ATRA) termeléséhez .81 Az ATRA termelése több szerepet játszik a luminalis hangyákra adott nyálkahártya immunválaszaiban. igenek, beleértve az IgA-válaszok elősegítését, a bélben lévő molekula expressziójának bejuttatását limfocitákkal és Treg-ek indukálását. kötő fehérje II (CRBPII) .85,86

Az APC-kkel való kölcsönhatások során a GC-k a GC-termékeket a luminalis antigénekkel együtt továbbítják az APC-kbe.63 Ez a GC-termékek APC-kbe történő átvitele nyálkahártya-tulajdonságokkal bír. Az egyik ilyen GC-termékről, a MUC2-ről azt javasolták, hogy az APC-ket gyulladásgátló gén-aláírással lássák el, ami szükséges az orális toleranciához, 87 ami azt sugallja, hogy amikor az APC-k luminalis antigéneket szereznek a GAP-ból, tolerogén jeleket is szereznek. Az APC-k és a hám közötti kölcsönhatások megzavarása csökkentette a GC-termékek APC-kbe történő transzferjét, és ezt követően csökkentette az APC-k által okozott nyálkahártya-válaszok indukcióját. A következő immunválasz, amely az antigének APC-k általi megszerzését követi, citokinek, kemokinek és más fehérjék szekrécióján keresztül szerveződik, amely az APC-k által az antigénektől kapott jeleken alapul. 88,89 és a szöveti környezetet.90 A szekretált citokinek és kemokinek toborozzák a sejteket és ösztönzik az effektor sejtek differenciálódását, szabályozva az antigén expozíciót követő immunválasz típusát, és számos sejttípusból származhatnak, beleértve a GC-ket is. A C. rodentium fertőzés során az enterohemorrhagiás Escherichia coli fertőzés rágcsálómodellje, a RELM-β-t a GC-k bazolaterálisan választják ki, megtalálható a szérumban, és kemoattraktánsként működik, amely CD4 T-sejteket toboroz a vastagbélbe. LP. 91 A β támogatja az IL-22 termelést a fertőzések során, ami elősegíti a szövetek helyreállítását és helyreállítását, jelezve, hogy a RELM-β a citokinekhez és kemokinekhez hasonlóan több funkciót is elláthat a kórokozó fertőzések feloldásában. Egy másik GC termék, a trefoil 3-as faktor, a TFF3 fontos a gyulladás feloldásához, segít a szövetek helyreállításában és helyreállításában, a 76,92 és a TFF3 termelődését mikrobiális érzékeléssel, a TLR2 stimulációval lehet kiváltani. látható, ha a bélben lévő GC-k in vivo immunválaszok során szekretálják a citokineket, a GC-k mRNS-t expresszálnak különféle citokinek, például IL13, IL18, IL15, IL6, IL7, IL17 és IL25, valamint kemokinek eotaxin, CCL6, CCL20, CCL9 (MIP1γ), 37,85,94, utóbbi bizonyítottan vonzza az APC-ket a hámba.95 Így az oldható faktorok szekréciója révén a GC-k segítenek az immunválaszok alakításában és szabályozásában. a nyálkahártya felszínei GAP-okat képeznek?

A bél GC-k az immunválaszokat úgy szabályozzák, hogy a nyálka szekréción keresztül szabályozzák az antigén expozíciót, hogy fenntartsák a gátat, a luminalis antigén bejuttatását és a hám hátterében lévő APC-kel való kölcsönhatásokat. Ezen funkciók egy részét más nyálkahártya-felületek GC-jeiben figyelték meg; azonban még várat magára, hogy a többi nyálkahártya felszínén lévő GC-k képesek-e GAP-kat képezni és antigéneket juttatni az APC-kbe.Bár felderítetlen, érdekes a spekuláció a bél GC-k és a többi nyálkahártya felszínén lévő GC-k közötti közös jellemzők alapján, hogy a GAP funkció más helyeken is létezhet. A GI-képződés a GI-traktusban összetett exocitózis útján történő szekrécióval jár, 37 amelyet a GC-k osztanak a légúti hámban és a kötőhártyában. Ezenkívül ezeken a felületeken a vegyület exocytosisát kiváltó ingerek hasonlóak a bél GC-ben a vegyület exocytosisát kiváltó ingerekhez. 4,96,97 További érdekesség, hogy a vegyület exocytosisát és a kötőhártya GC-k szekrécióját az EGFR foszforilációja, 97,98,99 és TLR a légúti GC-kben történő aktiválás EGFR-transzaktivációhoz vezet, 100 jelezve, hogy a bélben a GAP-t szabályozó utak jelen vannak és működőképesek a nyálkahártya más felületein lévő GC-kben.

Az egyszerű oszlopos bélhám jól alkalmazható luminalis bejuttatására. antigének, mivel ez lehetővé teszi, hogy egyetlen sejt hozzáférjen a lumenhez és az LP-hez tartozó APC-khez, lehetővé téve a GC számára, hogy közvetlenül felvegye és juttassa a luminalis antigéneket az APC-kbe. A szemhámban lévő kötőhártya szintén egyszerű oszlopos hám, és kölcsönhatásokat írtak le a kötőhártya-GC-k és az APC-k között. 101 arra utal, hogy GC-közvetített antigén-szállítás az APC-khez ezen a nyálkahártya felszínen is előfordulhat. A belekhez hasonlóan a GC-k elvesztése vagy a kötőhártya mukcin-szekréciójának gyengülése gyulladásos reakciókat eredményez, 102 103 96 megfelel a kötőhártya-GC-k szerepének a tolerancia fenntartásában. Érdekes, hogy a szem GC-k TGFβ2-t választanak ki és expresszálják a CD36-ot, ami a TGFβ2 aktiválásához szükséges. Ezenkívül a kötőhártya kommenzális flórát tartalmaz, 104 és hasonló a bél GC-khez, a kötőhártya GC-k reagálnak a mikrobiális stimulációra, 105 továbbá azt sugallják, hogy a bél GC-k és a kötőhártya-GC-k párhuzamos szerepet játszhatnak az immunválaszokban.

Míg a a felső légutak hámja nem egyszerű oszlopos hámban, ez egy pszeudosztratifikált hám, amelyben a hámsejtek magjai nem azonos síkban helyezkednek el, de az összes hámsejt kapcsolatba lép az alapmembránnal, és kapcsolatba léphet a lumennel .106 Így a pszeudosztratifikált hám továbbra is lehetővé teheti a felső légúti GC-k számára, hogy antigénbeadás céljából hozzáférjenek mind az alapmembrán alatti lumenhez, mind az immunsejtekhez. Ezenkívül az APC-k szoros kapcsolatban vannak a felső légúti hámmal, 107 és a GC-k fokozott differenciálódása APC-k toborzását eredményezi a légúti epitheliumban, 108 ami arra utal, hogy a GC-k jelenléte APC-ket toborozhat, megkönnyítve az interakciókat és az antigén transzfert. Ezenkívül a légúti GC-k több citokint és kemokint választanak ki, immunsejteket toboroznak és alakítják az inhalációs antigénekre adott immunválaszt. 108.1010.110 arra utal, hogy a bél GC-khez hasonlóan a felső légúti GC-k is antigéneket juttathatnak el az APC-kbe, és irányíthatják az immunválasz fenotípusát. A bélhez és a kötőhártyához hasonlóan a tüdőnek is megvan a maga egyedi, bár korlátozott mikrobiája, 111 amely diszbiotikussá válhat, betegségekben vagy kikötő kórokozókban kibővülhet, és potenciális veszélyt jelenthet, 112 113 felveti annak lehetőségét, hogy a légúti GC-k is reagálhatnak a mikrobiális jelekre modulálva immunválaszok az inhalációs antigénekre.

Bár ez az áttekintés a GC-k szerepére összpontosított a homeosztázis fenntartásában, érdemes megjegyezni, hogy a GC-k hozzájárulhatnak a betegség patogeneziséhez is. A serlegsejtek hiperpláziája a Th2 válaszok fémjelzi mind a bélben, mind a tüdőben, és az IL-13 vezérli mindkét szervben. Ez a folyamat fontos a helminták kiűzéséhez és a légutak fokozott nyálkaelválasztás révén történő védelméhez; 114,115,116, ugyanakkor a fokozott nyálkaképződés szintén hozzájárul az asztma és a krónikus obstruktív tüdőbetegség patogeneziséhez.117 Nem ismert, hogy a megnövekedett GC-k tágulnak-e a betegség során képesek GAP-okat képezni és antigént szállítani, és hogy ezek a GAP-ok hozzájárulnak-e homeosztatikus vagy patogén immunválaszhoz. Azok a megfigyelések azonban, amelyek szerint az IL-13 által vezérelt GC terjeszkedés a Listeria monocytogenes fokozott transzlokációját eredményezte75, arra utalnak, hogy ezek a GC-k GAP funkcióval rendelkezhetnek és hozzájárulhatnak a betegséghez. A GC terjeszkedése gyakran az aktív fertőzés vagy a betegségre való feloldódás egyik összetevője, amelynek során a rendszer nem biztos, hogy tolerogén válaszokra irányul. Ha a GC-k a GC-kből képződnek a GC-tágulás során, ez az alkalmatlan időben megnövekedett antigénadagolást eredményezhet, ami elősegíti az étrendi és kommenzális baktériumantigének elleni gyulladásos reakciókat, ami ételallergiát vagy vastagbélgyulladást eredményez.Ezenkívül a GC diszfunkciója számos betegséghez társult és hozzájárult, többek között gyulladásos bélbetegség, cisztás fibrózis, asztma, anyagcserezavarok, Sjögren-szindróma és krónikus obstruktív tüdőbetegség, ami azt jelzi, hogy a GC-k nem mindig ártatlanok, és aktív résztvevői lehetnek a betegségnek patogenezis.