Wie wird die Abgabe von Lumensubstanzen in der Lamina propria kontrolliert?

Trotz des Vorhandenseins einer physikalischen Barriere aufgrund von In Bezug auf die Schleimschicht und das Epithel ist seit langem bekannt, dass das dem SI-Zottenepithel zugrunde liegende Immunsystem den Lumeninhalt nicht ignoriert, sondern den Inhalt kontinuierlich überwacht, um die Toleranz gegenüber harmlosen Lumenantigenen im stationären Zustand zu fördern.39 Dieser Prozess, Als orale Toleranz bezeichnet, beinhaltet dies die Induktion von peripher abgeleiteten induzierten T-regulatorischen Zellen (iTregs), die für luminale Antigene spezifisch sind und dann Entzündungsreaktionen unterdrücken und verhindern können.40, 41, 42 Der erste Schritt in diesem Prozess ist die Akquisition von luminal Antigene durch Antigen-präsentierende Zellen (APCs) im LP.43,44 Es wurden mehrere Wege identifiziert, über die Lumensubstanzen das Epithel durchqueren können, einschließlich parazellulärem Leck, Transcellu Lar-Permeabilität, M-Zellen und die Ausdehnung von transepithelialen Dendriten (TEDs) durch LP-APCs.45,46 Parazelluläres Leck ist mit Entzündungen verbunden und wird durch diese induziert 47, was darauf hindeutet, dass luminale Substanzen das Epithel möglicherweise über parazelluläres Leck durchqueren, dies jedoch möglicherweise nicht führen zur Induktion von Toleranz. Luminal-Substanzen können Epithelzellen nach Endozytose durch M-Zellen transzellulär durchqueren, obwohl M-Zellen außerhalb des Follikel-assoziierten Epithels im SI und im distalen Dickdarm selten sind, wo im Steady-State eine Toleranz gegenüber Luminal-Substanzen induziert wird.48,49 Zusätzlich Darmepithel Es wurde gezeigt, dass Zellen luminale Substanzen endozytieren, obwohl angenommen wird, dass dies hauptsächlich zur Nährstoffaufnahme beiträgt.50 Eine TED-Verlängerung ist für die orale Toleranz nicht erforderlich, da bei Mäusen ohne TEDs eine orale Toleranz induziert wird, 44,51 und eine orale Toleranz gegenüber luminaler Substanz induziert wird Substanzen im distalen Dickdarm, bei denen keine TED-Bildung beobachtet wurde.52,53 Im Gegensatz dazu werden TEDs durch mikrobielle Wahrnehmung induziert und nehmen während einer enterischen Infektion zu, was auf eine Verlängerung der TEDs als Mechanismus für LP-APCs zur direkten Probenahme von Lumenbakterien oder alternativ TEDs hindeutet Die Verlängerung könnte ein Schritt bei der Migration von APCs in das Lumen sein, um pathogene Bakterien zu binden.54,55,56,57,58

Im Gegensatz zu th Auf diesen Wegen gibt es Hinweise darauf, dass der GC-Transport von luminalem Antigen zu LP-APCs die Toleranz im Steady-State unterstützt. In mehreren Studien wurde beobachtet, dass GCs endozytisch sind und luminale Substanzen aufnehmen können, 59,60,61,62. Es wurde jedoch erst kürzlich erkannt, dass dieser Prozess zu einer Übertragung von luminalen Substanzen auf LP-APCs auf eine Art und Weise führen kann, die induzieren kann Adaptive Immunantworten.63 Dieser als GAP-Bildung bezeichnete Prozess findet im Steady State im SI und im distalen Dickdarm statt, den Stellen im GI-Trakt, an denen die Toleranz gegenüber luminalen Antigenen induziert wird, 53,64, jedoch nicht im proximalen Dickdarm des Erwachsenen , wo die Toleranz gegenüber luminalen Substanzen im Steady-State nicht induziert wird.64 Darüber hinaus erforderte die Induktion der Toleranz gegenüber Kommensal-Bakterienantigenen im GI-Trakt vor dem Absetzen GCs und GAPs.65 Diese Beobachtungen legen nahe, dass GCs und GAPs möglicherweise noch nicht erforscht sind auch für die Induktion der Toleranz gegenüber Antigenen aus der Nahrung nach dem Absetzen erforderlich sein. Andere Beobachtungen, die mit GAPs als einem Weg übereinstimmen, der die Toleranz gegenüber luminalen Antigenen fördert, konzentrieren sich auf die strenge Regulierung der GAP-Bildung. GAPs werden durch ACh induziert, das auf den auf GCs exprimierten muskarinischen ACh-Rezeptor 4 (mAChR4) einwirkt, der die Freisetzung von Mucinkörnchen durch Exozytose der Verbindung auslöst.66 Die Bildung von GAP war nicht mit Stimuli assoziiert, die die GC-Sekretion durch primäre Exozytose induzierten.35,37,63 , 67 Die unterschiedliche Fähigkeit von Sekretagogen, die Bildung von GAP zu induzieren, zeigt, dass GCs Schleim absondern können, um die Barriere aufrechtzuerhalten und das Immunsystem keinen luminalen Substanzen auszusetzen. Die Assoziation der GAP-Bildung mit der zusammengesetzten Exozytose, jedoch nicht mit Stimuli, die die Sekretion durch primäre Exozytose induzieren, kann ein Mechanismus sein, der es GCs ermöglicht, die Schleimbarriere in Umgebungen aufrechtzuerhalten, in denen eine Exposition des Immunsystems gegenüber dem Lumeninhalt nachteilig wäre. Es wird angenommen, dass dies die Situation im adulten proximalen Dickdarm ist, wo die Schleimbarriere aufrechterhalten wird, jedoch eine GAP-Bildung selten ist und GCs weniger auf ACh reagieren.37 Es wurde gezeigt, dass die sekretorische Epithelzelle Enteroendokrine Zellen vom Typ können luminale Antigene endozytieren.61 Es bleibt abzuwarten, ob andere sekretorische Zellen wie Paneth-Zellen ebenfalls luminale Substanzen endozytieren können und ob diese Zellen auch zur Beladung von LP-APCs mit Antigenen und zur Induktion von Schleimhautreaktionen beitragen können .

Welche Rolle spielen GAPs?

Die GAP-Bildung wurde im gesamten Dünndarm und Dickdarm sowie während des gesamten Mauslebens untersucht.GAPs wurden auch in gesunden menschlichen Jejunalresektionen gefunden, die von Patienten erhalten wurden, die sich einer bariatrischen Operation unterzogen.63 Während die Rolle des veränderten Stoffwechselstatus bei der GAP-Bildung noch untersucht werden muss, interpretieren wir diese Beobachtungen insgesamt, um anzuzeigen, dass GAPs luminale Substanzen in das mukosale Immunsystem einbringen innerhalb der intestinalen Lamina propria (LP) als Teil der normalen Physiologie bei Mäusen und Menschen.

Wie werden GAPs im Dünndarm reguliert?

GCs sind im Darmepithel in der frühe Tage nach der Geburt; 68,69 GAPs werden jedoch erst später im Leben gebildet, beginnend im SI um den 18. Tag. Zuvor wird die GAP-Bildung durch Phosphorylierung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) in GCs gehemmt, die führt zur Aktivierung von p42 / p44 MAPK, wodurch die Fähigkeit von GCs unterdrückt wird, auf ACh zu reagieren, um GAPs zu bilden (Tabelle 1) .37 Vor dem Absetzen hemmte die direkte Ligation von EGFR durch Wachstumsfaktoren wie EGF die GAP-Bildung. Diese Wachstumsfaktoren können in der Muttermilch ausgeschieden werden und sind in jungen Jahren in hoher Konzentration im Darmlumen vorhanden. Sie sind auch für ein ordnungsgemäßes Darmwachstum in den frühen Lebenstagen und den Schutz vor durch Krankheitserreger verursachten Gewebeverletzungen erforderlich.70,71,72

Nach dem Lebenstag (DOL) 18, GAP-Bildung in der SI setzt sich während des gesamten Erwachsenenalters fort. Die GAP-Bildung und Antigenabgabe im SI wird durch die Kommensal-Mikrobiota 37,53 weder aktiviert noch gehemmt, und es gibt keine Änderung der GAP-Bildung im SI bei keimfreien Mäusen oder Mäusen, die Antibiotika erhalten.37 Während pathogener Infektionen jedoch die GAP-Bildung in der SI wird gehemmt, 73 während einer Zeit erhöhter Belastung wird die Antigenabgabe an die SI-LP eingestellt. Die Hemmung von GAPs während einer Salmonelleninfektion erforderte die Myd88-Aktivierung des EGFR-Weges über IL1β, das auf den IL1-Rezeptor einwirkt.74 Die GAP-Hemmung während einer Salmonelleninfektion war schnell und notwendig, um eine verstärkte Verbreitung von Salmonellen in den entwässernden Lymphknoten zu verhindern, wie dies Salmonellen konnten Verwenden Sie GAPs als Eintrittsportal.73 Es wurde auch gezeigt, dass Listeria monocytogenes mit GCs assoziiert ist, um über das Epithel hinaus 75 zu gelangen, und Citrobacter rodentium infiziert direkt Dickdarm-GCs 76, was darauf hindeutet, dass mehrere Bakterienarten GAPs als Eintrittsportal verwenden können.

Wie werden GAPs im proximalen Dickdarm reguliert?

Interessanterweise tritt die GAP-Bildung im proximalen Dickdarm nur für ein kurzes Zeitfenster zwischen DOL 10 und Entwöhnung (um DOL 21) auf (Tabelle 1) ) .65 Vor DOL 10 wurde die GAP-Bildung ähnlich wie beim SI in EGFR-abhängiger Weise gehemmt, und die Aktivierung von Myd88 durch TLRs führte zu einer EGFR-abhängigen Hemmung der GAP-Bildung nach dem Absetzen als Reaktion auf die Mikrobiota prese Nicht in bestimmten pathogenfreien Mäusen.37,65 Solche unterschiedlichen Perioden der GAP-Regulation und der Exposition gegenüber luminalem Antigen im proximalen Dickdarm können die unterschiedlichen Phasen der Immunentwicklung darstellen, indem ein Intervall vor dem Absetzen definiert wird, in dem das Immunsystem luminal ausgesetzt ist Antigene zur Induktion einer Antigen-spezifischen Toleranz gegenüber Darmbakterien.65

Vielleicht genauso oder wichtiger als die Stimuli, die die GAP-Bildung induzieren, sind die Wege, die die GAP-Bildung und die Antigenabgabe in ungünstigen Situationen hemmen. Wenn vorhanden, ermöglichten unangemessen gebildete GAPs im proximalen Dickdarm die Translokation von Kommensal- und pathogenen Bakterien.53,73,77 Darüber hinaus führt das Überschreiben der GAP-Hemmung in diesen Situationen zu Entzündungsreaktionen.65,73,77

Wie werden GAPs im distalen Dickdarm reguliert?

Die GAP-Bildung im distalen Dickdarm wurde durch die Mikrobiota nach dem Absetzen nicht gehemmt, wodurch sie sich vom proximalen Dickdarm unterschieden (Tabelle 1) .53 Allerdings Translokation von Bakterien wurde nicht mit dem Vorhandensein von GAPs im distalen Dickdarm in Verbindung gebracht.53 Obwohl nicht untersucht, könnte das Vorhandensein von GAPs im distalen Dickdarm und dennoch das Fehlen einer bakteriellen Translokation auf die dichte Schleimschicht im distalen Dickdarm zurückzuführen sein, die das GAP verringern könnte Die Exposition von GCs gegenüber Mikroben und mikrobiellen Produkten ermöglicht es GC, auf ACh zu reagieren, um GAPs zu bilden, und zu verhindern, dass Mikroben auf die GCs zugreifen. Da tolerogene Reaktionen durch den distalen Dickdarm induziert werden können, bleibt abzuwarten, welche Regulationsmechanismen gegebenenfalls die GAP-Bildung und die Antigenabgabe im distalen Dickdarm steuern können.

Während des gesamten Lebens bietet die GAP-Hemmung durch EGFR-Phosphorylierung einen eleganten Regulationsweg unter Verwendung eines ähnlichen inhibitorischen Signals, wobei separate regulatorische Liganden den Zeitpunkt definieren, zu dem die Antigenabgabe ein wünschenswertes Ereignis ist. Somit bieten mehrere Wege eine strenge Kontrolle der GAP-Bildung und der Exposition gegenüber luminalem Antigen, um unangemessene Entzündungsreaktionen in nachteiligen Situationen zu begrenzen und eine Exposition gegenüber luminalem Antigen zu ermöglichen, wenn dies vorteilhaft ist (Tabelle 1).

GCs-Wechselwirkungen mit Immunzellen

Die LP enthält mehrere APC-Populationen78,79 mit unterschiedlichen Funktionen, die für geeignete Immunantworten auf Lumensubstanzen erforderlich sind. Während erste Studien berichteten, dass GAPs bevorzugt Luminalantigene an SI CD103 + DCs abgaben, wurde auch beobachtet, dass 63 CX3CR1 + APCs mit GAPs interagieren und Lumensubstanzen aus GAPs erhalten.53 Wenn Dickdarm-GAPs durch Umgehen von GAP-Hemmpfaden in Mäusen nach dem Absetzen gebildet wurden, CX3CR1 + Es wurde beobachtet, dass APCs mit Dickdarm-GAPs interagieren, und sie wurden mit Bakterien beladen, die über GAPs transloziert wurden.37,53,77 Da mehrere Populationen von APCs mit GAPs im Darm interagieren und Antigen von diesen erhalten, bleibt abzuwarten, ob Faktoren für die Rekrutierung von a existieren Spezifische Population von APCs zu GCs, um Antigen für die Induktion der oralen Toleranz zu erwerben, da angenommen wird, dass bestimmte Populationen von APCs, wie CD103 + APCs, besser für die Induktion tolerogener Reaktionen geeignet sind.80

CD103 + LP-APC Die Expression von Retinaldehyddehydrogenase (ALDH1) ist für die Produktion von all-trans-Retinsäure (ATRA) erforderlich.81 Die Produktion von ATRA spielt mehrere Rollen bei der mukosalen Immunantwort auf Luminalameise igen, einschließlich der Förderung von IgA-Reaktionen, der Prägung der Expression von Darm-Homing-Molekülen durch Lymphozyten und der Induktion von Tregs.82,83,84 In-vivo-Studien zeigten, dass die CD103 + LP-APC-Expression von ALDH von der Rekrutierung im Epithel und der epithelialen Expression des zellulären Retinols abhängt Bindungsprotein II (CRBPII) .85,86

Während Wechselwirkungen mit APCs übertragen GCs GC-Produkte zusammen mit luminalen Antigenen auf APCs.63 Diese Übertragung von GC-Produkten auf APCs könnte APCs mit Schleimhauteigenschaften prägen. Es wurde vorgeschlagen, dass ein solches GC-Produkt, MUC2, APCs mit einer für die orale Toleranz erforderlichen entzündungshemmenden Gensignatur einprägt 87, was darauf hindeutet, dass APCs, wenn sie luminale Antigene von GAPs erwerben, auch tolerogene Signale erfassen. Durch die Unterbrechung der Wechselwirkungen zwischen APCs und dem Epithel wurde die Übertragung von GC-Produkten auf die APCs verringert und anschließend die Induktion von Schleimhautreaktionen durch APCs verringert.85 Ob CX3CR1 + -APCs, die größtenteils kein ALDH exprimieren, während der Wechselwirkungen mit GCs ebenfalls spezifische Eigenschaften aufweisen, bleibt erhalten zu untersuchen.

Die nachfolgende Immunantwort, die auf den Erwerb von Antigenen durch APCs folgt, wird durch die Sekretion von Zytokinen, Chemokinen und anderen Proteinen koordiniert, die auf den Signalen basiert, die APCs von den Antigenen erhalten88,89 und die Gewebeumgebung.90 Sekretierte Zytokine und Chemokine rekrutieren Zellen und fördern die Differenzierung von Effektorzellen, regulieren die Art der Immunantwort, die auf die Antigenexposition folgt, und können von einer Vielzahl von Zelltypen stammen, einschließlich GCs. Während der Infektion mit C. rodentium, einem Mausmodell der enterohämorrhagischen Escherichia coli-Infektion, wird RELM-β basolateral von GCs sekretiert, befindet sich im Serum und fungiert als Chemoattraktant, der CD4-T-Zellen für den Dickdarm rekrutiert. LP.91 Zusätzlich RELM- β unterstützt die IL-22-Produktion während Infektionen, was die Reparatur und Wiederherstellung von Gewebe fördert, was darauf hinweist, dass RELM-β möglicherweise mehrere Funktionen ähnlich wie Zytokine und Chemokine ausführt, um die Auflösung von Pathogeninfektionen zu unterstützen. Ein weiteres GC-Produkt, Kleeblattfaktor 3, TFF3, ist wichtig für die Auflösung von Entzündungen und hilft bei der Reparatur und Wiederherstellung von Gewebe. 76,92 und die Produktion von TFF3 kann durch mikrobielle Wahrnehmung durch TLR2-Stimulation ausgelöst werden.93 Solange es verbleibt Um zu sehen, ob GCs im Darm Zytokine während Immunantworten in vivo sezernieren, exprimieren GCs mRNA für eine Vielzahl von Zytokinen wie IL13, IL18, IL15, IL6, IL7, IL17 und IL25 und die Chemokine Eotaxin, CCL6, CCL20, Es wurde gezeigt, dass CCL9 (MIP1γ), 37,85,94, letzteres APCs an das Epithel anzieht.95 Durch die Sekretion löslicher Faktoren helfen GCs, Immunantworten zu formen und zu kontrollieren.

Können GCs bei anderen Schleimhautoberflächen bilden GAPs?

Darm-GCs steuern Immunantworten, indem sie die Antigenexposition durch Schleimsekretion regulieren, um die Barriere, die luminale Antigenabgabe und die Wechselwirkungen mit APCs, die dem Epithel zugrunde liegen, aufrechtzuerhalten. Einige dieser Funktionen wurden bei GCs an anderen Schleimhautoberflächen beobachtet; Es bleibt jedoch abzuwarten, ob GCs an anderen Schleimhautoberflächen die Fähigkeit haben, GAPs zu bilden und APCs Antigene zuzuführen.Obwohl unerforscht, ist es faszinierend zu spekulieren, dass die GAP-Funktion an anderen Stellen existieren könnte, basierend auf den Merkmalen, die zwischen Darm-GCs und GCs an anderen Schleimhautoberflächen geteilt werden. Die Bildung von GAP im GI-Trakt ist mit der Sekretion über die Exozytose der Verbindung 37 verbunden, eine Eigenschaft, die GCs im Atemwegsepithel und in der Bindehaut gemeinsam haben. Darüber hinaus sind die Stimuli, die an diesen Oberflächen eine Exozytose der Verbindung induzieren, ähnlich denen, die eine Exozytose der Verbindung in intestinalen GC induzieren.4,96,97 Von weiterem Interesse ist, dass die Exozytose und Sekretion der Verbindung in konjunktivalen GCs durch EGFR-Phosphorylierung, 97,98,99 und TLR reguliert wird Die Aktivierung in Atemwegs-GCs führt zu einer EGFR-Transaktivierung 100, was darauf hinweist, dass die Wege, die GAPs im Darm regulieren, in GCs an anderen Schleimhautoberflächen vorhanden und funktionsfähig sind.

Das einfache säulenförmige Darmepithel ist gut für die Abgabe von Lumen geeignet Antigene wie dies ermöglichen es einer einzelnen Zelle, Zugang zum Lumen und den APCs in der LP zu haben, was es einem GC ermöglicht, luminale Antigene direkt aufzunehmen und an APCs abzugeben. Die Bindehaut im Augenepithel ist ebenfalls ein einfaches Säulenepithel, und Wechselwirkungen zwischen Bindehaut-GCs und APCs wurden beschrieben 101, was darauf hindeutet, dass auch eine GC-vermittelte Antigenabgabe an APCs an dieser Schleimhautoberfläche auftreten kann. Ähnlich wie im Darm führt ein Verlust von GCs oder eine beeinträchtigte Mucinsekretion in der Bindehaut zu Entzündungsreaktionen, 102.103 96, was mit einer Rolle für GCs der Bindehaut bei der Aufrechterhaltung der Toleranz übereinstimmt. Interessanterweise sezernieren Augen-GCs TGFβ2 und exprimieren CD36, was zur Aktivierung von TGFβ2.101 erforderlich ist. Weitere Augen-GCs können APCs einen tolerogenen Phänotyp einprägen, 101 was darauf hinweist, dass GCs in der Bindehaut APCs mit einem tolerogenen Phänotyp einprägen können, während sie Antigene abgeben. Darüber hinaus enthält die Bindehaut eine Kommensalflora 104 und ähnlich wie Darm-GCs reagieren Bindehaut-GCs auf mikrobielle Stimulation 105, was weiter darauf hindeutet, dass Darm-GCs und Bindehaut-GCs eine parallele Rolle bei Immunantworten spielen können.

Während die Epithel der oberen Atemwege in keinem einfachen Säulenepithel, es ist ein pseudostratifiziertes Epithel, bei dem die Kerne der Epithelzellen nicht in derselben Ebene ausgerichtet sind, sondern alle Epithelzellen Kontakt mit der Basalmembran haben und Kontakt mit dem Lumen haben können .106 Somit könnte das pseudostratifizierte Epithel GCs in den oberen Atemwegen weiterhin Zugang zu den Lumen- und Immunzellen unterhalb der Basalmembran zum Zweck der Antigenabgabe ermöglichen. Darüber hinaus stehen APCs in engem Kontakt mit dem oberen Atemwegsepithel 107 und eine verstärkte Differenzierung von GCs führt zur Rekrutierung von APCs für das Atemwegsepithel 108, was darauf hindeutet, dass das Vorhandensein von GCs APCs rekrutieren könnte, die Interaktionen und Antigentransfer erleichtern. Darüber hinaus sezernieren Atemwegs-GCs mehrere Zytokine und Chemokine, rekrutieren Immunzellen und formen die Immunantwort auf inhalierte Antigene. 108, 109, 110 legen nahe, dass GCs der oberen Atemwege wie Darm-GCs Antigene an APCs liefern und den Phänotyp der Immunantwort steuern können. Wie der Darm und die Bindehaut hat die Lunge ihre eigene einzigartige, wenn auch begrenzte Mikrobiota 111, die dysbiotisch werden und sich in Krankheiten ausdehnen oder Krankheitserreger beherbergen kann und eine potenzielle Gefahr darstellt. 112,113 erhöht die Möglichkeit, dass Atemwegs-GCs auch auf mikrobielle Signale zur Modulation reagieren Immunantworten auf inhalierte Antigene.

Während sich diese Übersicht auf die Rolle von GCs bei der Aufrechterhaltung der Homöostase konzentriert hat, ist es erwähnenswert, dass GCs auch zur Pathogenese von Krankheiten beitragen können. Die Becherzellhyperplasie ist ein Kennzeichen der Th2-Reaktionen sowohl im Darm als auch in der Lunge und wird in beiden Organen durch IL-13 ausgelöst. Dieser Prozess ist wichtig für den Ausstoß von Helminthen und den Schutz der Atemwege durch eine erhöhte Schleimsekretion; 114,115,116. Eine erhöhte Schleimproduktion trägt jedoch auch zur Pathogenese von Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen bei.117 Es ist nicht bekannt, ob sich die erhöhten GCs ausdehnen während der Krankheit haben die Fähigkeit, GAPs zu bilden und Antigen abzugeben und ob diese GAPs zu homöostatischen oder pathogenen Immunantworten beitragen. Beobachtungen, dass eine IL-13-gesteuerte GC-Expansion zu einer erhöhten Translokation von Listeria monocytogenes75 führte, legen jedoch nahe, dass diese GCs eine GAP-Funktion haben und zur Krankheit beitragen können. Die GC-Expansion ist häufig ein Bestandteil einer aktiven Infektion oder einer Auflösung einer Krankheit, bei der das System möglicherweise nicht auf tolerogene Reaktionen ausgerichtet ist. Wenn sich während der GC-Expansion GAPs aus GCs bilden, kann dies zu einer erhöhten Antigenabgabe während einer ungünstigen Zeit führen und Entzündungsreaktionen gegen diätetische und kommensale bakterielle Antigene fördern, was zu einer Nahrungsmittelallergie oder Kolitis führt.Darüber hinaus wurde eine GC-Dysfunktion mit mehreren Krankheiten in Verbindung gebracht, die zu entzündlichen Darmerkrankungen, Mukoviszidose, Asthma, Stoffwechselstörungen, Sjögren-Syndrom und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen führen, was darauf hinweist, dass GCs nicht immer unschuldige Zuschauer sind und aktive Teilnehmer an Krankheiten sein können Pathogenese.