Data della prima: 20 novembre 2014
Data di scadenza: 20 novembre 2015

Questa attività offre crediti CE per:

1. Medici (ECM)
2. Altro

OBIETTIVO DELL’ATTIVITÀ

Questo articolo esamina le ragioni per misurare i livelli sierici di psicotropi e fornisce livelli sierici ottimali per vari agenti psicotropi per ottimizzarne l’efficacia e la sicurezza.

OBIETTIVI DI APPRENDIMENTO

Alla fine di questa attività CE, i partecipanti dovrebbero essere in grado di:

1. Comprendi come i livelli sierici di psicotropi guidano le decisioni di trattamento.

2. Spiegare i vari fattori farmacodinamici e farmacocinetici che influenzano i livelli sierici.

3. Misura i livelli sierici corretti per vari agenti psicotropi

4. Descrivere i problemi di assorbimento dei farmaci che influenzano i livelli sierici.

PUBBLICITÀ TARGET

Questa attività di formazione medica continua è destinata a psichiatri, psicologi, medici di base, assistenti medici, infermieri e altri operatori sanitari professionisti sanitari che cercano di migliorare la loro cura per i pazienti con disturbi di salute mentale.

INFORMAZIONI SUL CREDITO

Credito ECM (Medici): Questa attività è stata pianificata e implementata in conformità con le Aree Essenziali e le politiche del Consiglio di accreditamento per l’educazione medica continua attraverso la sponsorizzazione congiunta di CME Outfitters, LLC e Psychiatric Times. CME Outfitters, LLC, è accreditata dall’ACCME per fornire formazione medica continua per i medici.

CME Outfitters designa questo materiale duraturo per un massimo di 1,5 AMA PRA Categoria 1 Credit ™. I medici devono richiedere solo il credito commisurato alla misura della loro partecipazione all’attività.

Nota per gli infermieri e gli assistenti medici: AANPCP e AAPA accettano certificati di partecipazione per attività educative certificate per AMA PRA Categoria 1 Credit ™ .

DICHIARAZIONE INFORMATIVA

È politica di CME Outfitters, LLC, garantire indipendenza, equilibrio, obiettività, rigore scientifico e integrità in tutte le loro attività ECM / CE. La Facoltà deve comunicare ai partecipanti eventuali rapporti con società commerciali i cui prodotti o dispositivi possono essere menzionati nelle presentazioni di facoltà, o con il sostenitore commerciale di questa attività ECM / CE. CME Outfitters, LLC, ha valutato, identificato e tentato di risolvere qualsiasi potenziale conflitto di interessi attraverso una rigorosa procedura di convalida dei contenuti, l’uso di dati / ricerche basate su prove e un processo di revisione paritaria multidisciplinare.

Le seguenti informazioni sono solo per informazioni sui partecipanti. Non si presume che queste relazioni avranno un impatto negativo sulle presentazioni.

John J. Miller, MD, è nello Speakers Bureau di AstraZeneca, Forest, Lundbeck, Millennium Healthcare, Sunovion e Takeda; è un consulente per AstraZeneca, Millennium Healthcare, Reviva e Sunovion.

David Osser, MD (peer / content reviewer), non ha divulgazioni da segnalare.

Personale di Applicable Psychiatric Times non hanno divulgazioni da segnalare.

INFORMATIVA SULL’USO SENZA ETICHETTA

La facoltà di questa attività CME / CE può includere la discussione di prodotti o dispositivi che non sono attualmente etichettati per l’uso da parte della FDA. I docenti sono stati informati della loro responsabilità di divulgare al pubblico se discuteranno di usi off-label o sperimentali (qualsiasi uso non approvato dalla FDA) di prodotti o dispositivi. CME Outfitters, LLC e la facoltà non approvano l’uso di alcun prodotto al di fuori delle indicazioni dell’etichetta FDA. I professionisti medici non dovrebbero utilizzare le procedure, i prodotti o le tecniche di diagnosi discussi durante questa attività senza una valutazione del loro paziente per controindicazioni o pericoli di utilizzo.

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Era una routine negli anni ’80 ottenere i livelli sierici di molti dei nostri limitati armamentari di farmaci psicotropi. Lo standard era un livello postdose di 12 o 24 ore o, in alcuni casi, un livello minimo prima della dose mattutina. Sono stati stabiliti intervalli terapeutici per il litio, molti dei TCA, l’acido valproico e la carbamazepina. Dopo l’approvazione della clozapina da parte della FDA nel 1989, è stata stabilita la sua gamma di sieri terapeutici. Tuttavia, con l’eccezione di litio, acido valproico e carbamazepina, negli ultimi 20 anni il consumo di farmaci psichiatrici nel siero è diminuito. Mentre continuiamo a svelare i numerosi fattori che possono sinergizzare per creare una variabilità di 10 volte nel livello sierico di un farmaco utilizzando lo stesso dosaggio in individui diversi, è giunto il momento di rivisitare l’utilità clinica dei livelli sierici di farmaci psichiatrici.

Problemi di assorbimento dei farmaci

Le variabili farmacocinetiche e farmacodinamiche influenzano il livello sierico definitivo allo stato stazionario dei farmaci psichiatrici.Lo stesso dosaggio dello stesso farmaco in 2 pazienti di pari età e morbilità può portare a livelli sierici notevolmente diversi di quel farmaco allo stato stazionario. Il modo in cui il farmaco viene assorbito dall’organismo può differire in modo significativo. Le ragioni di ciò sono varie e includono la necessità di cibo per ottimizzare l’assorbimento (ziprasidone, vilazodone, lurasidone), un periodo di tempo senza cibo (levotiroxina) e la necessità di assorbimento sublinguale (asenapina). Inoltre, vi è variabilità nel contatto della parete luminale gastrointestinale, che è influenzata dal tempo di transito attraverso l’intestino e quindi dal tempo disponibile per l’assorbimento del farmaco attraverso la parete intestinale (p. Es., Sindrome dell’intestino irritabile, resezione intestinale, bypass gastrico, malattia di Crohn, colite ulcerosa, rallentamento intestinale anticolinergico) e assorbimento alterato dovuto ad altri farmaci o integratori alimentari. La Tabella 1 riassume i fattori che possono influenzare l’affidabilità e l’interpretazione dei livelli sierici di un farmaco.

Livelli sierici attuali del farmaco

Litio

Il litio è un semplice sale e uno dei soli 3 elementi che esistevano immediatamente dopo il “Big Bang”. Data la sua somiglianza strutturale con sodio e potassio e l’uso onnipresente di questi due elementi in molti aspetti della fisiologia neuronale, non sorprende che il litio sia entrato in medicina ben prima del 1800. Essendo uno dei nostri farmaci più studiati in psichiatria, un una comprensione chiara e prevedibile dei rischi e dei benefici dei vari livelli sierici di litio è ben stabilita.

Per mania, mania mista e mantenimento nel disturbo bipolare, l’intervallo terapeutico è compreso tra 0,6 e 1,2 mEq / L. Livelli inferiori a 0,6 rendere significativamente meno la protezione da una ricaduta maniacale. Nella mania acuta, a volte è necessario aumentare il livello a 1,5 mEq / L, sebbene a costo di maggiori effetti avversi. Per il trattamento di mantenimento in una persona ragionevolmente stabile con disturbo bipolare di tipo I, un il livello sierico generalmente accettabile è compreso tra 0,6 e 0,75 mEq / L. La tossicità del litio può verificarsi nell’intervallo terapeutico ma diventa più significativa a livelli di 2 mEq / L e superiori. A livelli sierici più elevati, il rischio di malattia renale ase e la necessità di dialisi aumentano.1-3

Il litio non è efficace come monoterapia nella depressione bipolare di tipo I. È comunemente usato off-label come strategia di aumento nella MDD refrattaria. Una buona convalida di questa strategia è l’uso della terapia di aumento del litio nello studio STAR * D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) sponsorizzato dal NIMH, in cui il litio è stato utilizzato come aumento di un antidepressivo. In questo studio, la dose di aumento del litio era 450 o 900 mg / die. La dose media giornaliera di litio alla fine del livello 3 era 859,8 mg (DS = 373,1) e i livelli sierici di litio sono stati ottenuti nel 56,5% dei partecipanti al gruppo litio-potenziato, con un livello sierico mediano di litio di 0,6 mEq / L .4

Il tempo standard di raccolta per un livello di litio è di 12 ore dopo la dose, dopo che una persona ha ricevuto la stessa dose per almeno una settimana. Esistono diverse considerazioni quando si interpreta un livello di litio postdose di 12 ore, senza linee guida chiare. A seconda delle preferenze del medico, il litio può essere dosato ovunque da 4 volte al giorno a una volta prima di coricarsi. Questi programmi di dosaggio variabili possono determinare una gamma di livelli sierici di litio con lo stesso dosaggio nello stesso individuo, e questo deve essere preso in considerazione. Un ulteriore fattore di complicazione, senza una guida chiara, è la formulazione di rilascio del litio a livello di 12 ore dopo la dose. Le formulazioni di carbonato di litio e a rilascio prolungato avranno un tempo diverso per raggiungere la concentrazione massima (Tmax), la concentrazione massima e il livello postdose di 12 ore.

Carbamazepina

La carbamazepina ha un livello terapeutico generalmente accettato. Per i disturbi convulsivi e la mania bipolare, il livello target di stato stazionario comunemente usato è compreso tra 4 e 12 μg / mL.5 Il dosaggio raccomandato per la carbamazepina a rilascio immediato è 3 o 4 volte al giorno; per le formulazioni a rilascio prolungato, il dosaggio è due volte al giorno, sebbene nel disturbo bipolare, la carbamazepina a rilascio prolungato può essere somministrata prima di coricarsi.

Il programma di dosaggio deve essere preso in considerazione quando si ottiene un livello sierico, perché a il livello minimo mattutino in un paziente che riceve carbamazepina orale 400 mg 4 volte al giorno può differire in modo significativo da quello di un paziente che riceve carbamazepina orale a rilascio prolungato 1600 mg prima di coricarsi. Come per il litio, non esiste una chiara guida in letteratura su come interpretare il livello minimo da questi diversi schemi di dosaggio.

I livelli di carbamazepina richiedono la considerazione di diversi fattori farmacocinetici e farmacodinamici aggiuntivi. La carbamazepina è un potente induttore di diversi enzimi metabolici del citocromo P-450 (CYP) epatico, incluso CYP3A3 / 4, che è il modo in cui la carbamazepina viene metabolizzata.6

Si raccomanda una titolazione lenta della carbamazepina a causa dell’autoinduzione di è necessario il suo metabolismo: 12 ore dopo la dose, 2 settimane dopo ogni aumento del dosaggio.Una volta che il dosaggio è stabile, i livelli sierici devono essere monitorati ogni 2 o 3 mesi per il primo anno, poi annualmente o come clinicamente indicato. I livelli devono essere ottenuti anche ogni volta che viene aggiunto un nuovo farmaco che è un inibitore o un induttore del CYP3A3 / 4. Gli induttori del CYP3A3 / 4 includono fenitoina, fenobarbital, rifampicina e erba di San Giovanni; gli inibitori includono antibiotici macrolidi, antimicotici, bloccanti dei canali del calcio e alcuni antidepressivi.

La carbamazepina viene metabolizzata dal CYP3A3 / 4 nel suo metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido, che viene ulteriormente metabolizzato dall’epossido idrolasi in un metabolita inattivo. Il valproato inibisce l’epossido idrolasi, che può provocare un aumento significativo del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido. Il livello del metabolita dell’epossido non fa parte del livello sierico di carbamazepina. Pertanto, un livello elevato combinato di carbamazepina / carbamazepina-10,11-epossido può indicare una grave tossicità, ma il livello di carbamazepina può essere normale basso. Ogni volta che il quadro clinico suggerisce questa tossicità come una possibilità, è necessario tracciare un livello sierico di carbamazepina-10,11-epossido.

Valproato

Il valproato è disponibile in una gamma di formulazioni, tra cui acido valproico, sodio valproato, valproato sodico e divalproato sodico a rilascio prolungato. Sebbene l’emivita effettiva dell’acido valproico sia compresa tra 9 e 16 ore, il (Tmax) può variare da 2 a 17 ore a seconda del paziente e della formulazione utilizzata. Una proprietà unica del valproato è che il suo legame con le proteine plasmatiche varia con la sua concentrazione sierica. Quando la concentrazione sierica aumenta da 40 a 130 g / mL, la frazione libera associata aumenta dal 10% al 18,5%. È la frazione libera fisiologicamente attiva e clinicamente rilevante. Pertanto, le comorbidità che influenzano i livelli di proteine plasmatiche possono influenzare in modo significativo i livelli sierici di valproato libero.7

In generale, l’intervallo terapeutico accettato per i livelli di valproato nei pazienti con disturbo bipolare è compreso tra 50 e 125 g / mL. Quando i livelli di proteine plasmatiche sono incerti, è prudente ottenere un livello di valproato libero, in cui l’intervallo corrispondente è compreso tra 6 e 22 g / mL. Il livello ottimale per il trattamento di mantenimento è considerato compreso tra 75 e 100 / mL, il che fornisce un ragionevole equilibrio tra efficacia e tollerabilità.8 Tuttavia, l’interpretazione del livello di valproato deve essere vista nel contesto del tempo in cui è stata tracciata dopo ultima dose, la variabilità dell’emivita tra gli individui (a causa dei fattori di interazione paziente-specifici e farmaco-farmaco), la variabilità delle proteine plasmatiche e la formulazione utilizzata. Queste incertezze e variabili complesse evidenziano i limiti dei livelli sierici dei farmaci psicotropi.

Lamotrigina

La lamotrigina è usata in psichiatria per diminuire la probabilità di una ricaduta depressiva nei pazienti con disturbo bipolare; ha anche vari usi off-label. In neurologia, è un anticonvulsivante comunemente usato per il trattamento dei disturbi convulsivi. Sebbene nessun intervallo terapeutico assoluto sia stato correlato all’efficacia nel disturbo bipolare o nei disturbi convulsivi, l’intervallo di riferimento generalmente accettato è compreso tra 2,5 e 15 g / mL nei pazienti che ricevono dosi terapeutiche. In uno studio su 811 pazienti con epilessia, sono stati ottenuti 3731 livelli di lamotrigina che sono stati correlati con effetti avversi significativi.9 Gravi effetti avversi sono stati osservati nel 7% dei pazienti con livelli sierici inferiori a 5 μg / mL, 14% dei pazienti con livelli sierici tra 5 e 10 μg / mL, il 24% dei pazienti con livelli sierici compresi tra 10 e 15 μg / mL, il 34% dei pazienti con livelli sierici tra 15 e 20 μg / mL e il 59% dei pazienti con livelli sierici superiori a 20 μg / mL.

Esiste una significativa eterogeneità individuale nel metabolismo della lamotrigina a causa dei polimorfismi genetici dell’enzima glucuronidazione UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) responsabile del suo metabolismo. Inoltre, esistono diverse importanti interazioni farmaco-farmaco che possono avere un effetto importante sul metabolismo della lamotrigina. La lamotrigina non è metabolizzata da nessuno degli enzimi CYP, ma è principalmente metabolizzata da UGT1A4. Il valproato inibisce l’UGT1A4, che può aumentare significativamente i livelli di lamotrigina. La carbamazepina e l’estradiolo inducono l’UGT1A4, che abbassa i livelli di lamotrigina. Queste interazioni farmacologiche possono modificare l’emivita della lamotrigina da 13 a 70 ore.10,11 Una volta allo stato stazionario, si raccomanda un prelievo dei livelli sierici di lamotrigina 12 ore dopo la dose, o come valore minimo predosato.

Nella pratica clinica, i livelli di lamotrigina sono ottenuti raramente. Data l’eterogeneità del metabolismo della lamotrigina e le interazioni farmaco-farmaco stabilite, può essere prudente utilizzare più comunemente i livelli di lamotrigina.

Clozapina

La clozapina è stato il primo antipsicotico atipico nel Stati Uniti; è stato approvato dalla FDA nel 1989. Esiste un’ampia letteratura sull’utilità e raccomandazioni sull’ottenimento e l’interpretazione dei livelli sierici di clozapina.Sebbene inizialmente ci fosse molto interesse per il possibile ruolo del metabolita primario della clozapina, N-desmetilclozapina (norclozapina), nella superiorità unica della clozapina nel trattamento della schizofrenia, l’attuale conclusione coerente nella letteratura psichiatrica è che questo metabolita gioca poco, se non nessuno, ruolo nell’efficacia della clozapina. Nonostante ciò, il rapporto di laboratorio comune per un livello sierico di clozapina include i livelli di clozapina, N-desmetilclozapina e il livello totale combinato di queste due molecole. L’attuale raccomandazione è di prendere decisioni cliniche basate esclusivamente sul livello sierico di clozapina.12

I livelli di clozapina devono essere rilevati 12 ore dopo la somministrazione, poiché la sua emivita è di 12 ore. Non esistono formulazioni a rilascio prolungato, il che semplifica l’interpretazione dei risultati. Tuttavia, ci sono significative interazioni farmaco-farmaco che possono avere un impatto importante sul metabolismo della clozapina e quindi sul suo livello di stato stazionario. La fluvoxamina e, in misura minore, la caffeina sono inibitori significativi del CYP1A2 e possono aumentare i livelli sierici di clozapina. Il fumo di sigaretta è un potente induttore del CYP1A2, che è la via metabolica primaria della clozapina; quindi, il fumo può comportare una riduzione del 50% dei livelli sierici di clozapina.13-16

Queste interazioni farmacologiche possono essere di rilevanza clinica quando un paziente con schizofrenia che fuma prodotti del tabacco e beve bevande contenenti caffeina viene ricoverato in ospedale per più di 2 settimane e l’astinenza da nicotina è gestita con un cerotto alla nicotina. Durante questo periodo di 2 settimane, la precedente induzione dal fumo di sigaretta si normalizzerà perché la nicotina non ha alcun effetto di induzione sul CYP1A2. A meno che l’assunzione di caffeina non sia uguale a quella fuori dall’ospedale, anche l’inibizione della clozapina da parte della caffeina può variare. Una volta che il paziente si è stabilizzato con clozapina e viene dimesso, è molto probabile che riprenda a fumare tabacco e riprenda il consumo di caffeina prima dell’ammissione. La reinduzione dell’enzima CYP1A2 si verificherà nelle 2 settimane successive e può provocare una diminuzione del 50% del livello sierico di clozapina, mettendo il paziente a rischio di ricaduta. I cambiamenti nell’assunzione di caffeina dopo la dimissione possono complicare ulteriormente il quadro inibendo questo stesso enzima CYP. L’ottenimento di un livello sierico pre-dimissione 12 ore dopo la somministrazione può fornire un livello basale di riferimento.

Sebbene non vi sia una chiara relazione tra i livelli sierici di clozapina e l’efficacia o la tossicità nella schizofrenia, la letteratura è coerente per quanto riguarda le interpretazioni generali.17 -21 Prima di tutto, i livelli di N-desmetilclozapina e clozapina totale dovrebbero essere ignorati. In secondo luogo, il dosaggio della clozapina deve essere aumentato utilizzando l’efficacia clinica o la scarsa tollerabilità come guida primaria. I livelli di clozapina compresi tra 100 e 250 ng / mL tendono ad essere meno efficaci rispetto ai livelli più alti, ma possono essere adeguati in alcuni pazienti. I livelli di clozapina compresi tra 250 e 350 ng / mL sono comunemente associati a una buona risposta clinica.

Se un paziente non ha risposto dopo un periodo adeguato con un livello documentato compreso tra 250 e 350 ng / mL, è ragionevole aumentare il dosaggio di clozapina per raggiungere un livello sierico di clozapina postdose 12 ore tra 350 e 500 ng / mL. I livelli di clozapina superiori a 1000 ng / mL dovrebbero essere evitati perché c’è un aumento significativo degli effetti avversi, comprese le convulsioni.

Antidepressivi triciclici

Quando i TCA furono inizialmente approvati dalla FDA negli anni ’60 per il trattamento della MDD, erano percepiti come molto più sicuri degli IMAO, che all’epoca erano l’unica altra classe di antidepressivi. Tuttavia, divenne presto evidente che c’era un basso rapporto rischio / beneficio per questa classe di farmaci. Un sovradosaggio da 1 a 2 settimane di un TCA potrebbe portare alla morte per cardiotossicità. Inoltre, vi è una considerevole variabilità nei polimorfismi dell’enzima CYP che può portare a livelli sierici notevolmente diversi in una popolazione simile di pazienti.

Nortriptilina e desipramina in particolare dipendono principalmente dal CYP2D6 per la clearance.13 Un paziente può avere un livello sierico terapeutico di nortriptilina di 10 mg / die, mentre un altro paziente simile può richiedere 100 mg / die per raggiungere lo stesso livello sierico. Come mostrato nella Tabella 2, i TCA hanno intervalli terapeutici ottimali diversi.22 I farmaci comunemente prescritti insieme possono contribuire a cambiamenti significativi dei livelli sierici che possono essere letali.

I livelli sierici di TCA devono essere rilevati almeno 1 settimana dopo un è stato raggiunto un dosaggio stabile, per garantire un livello di stato stazionario. Un’eccezione sarebbe quando viene aggiunto un secondo farmaco che è un potente inibitore della via metabolica CYP primaria del TCA, un principio generale dopo l’aggiunta di qualsiasi potente inibitore a un substrato enzimatico associato.6 L’inibizione si verificherà immediatamente, quindi un livello sierico del giorno successivo può essere ottenuto. Verificare con il laboratorio che sta eseguendo il test del livello sierico per quanto riguarda il tempo postdose su cui si basa il loro intervallo di riferimento (solitamente 12 o 24 ore dopo la dose).Se il TCA è terziario (amitriptilina, imipramina, clomipramina, doxepina), il rapporto dovrebbe includere anche il livello del metabolita secondario attivo di quel farmaco ed entrambi i livelli dovrebbero essere sommati insieme per il livello totale clinicamente rilevante.

CASO VIGNETTE

BJ è un uomo di 28 anni senza problemi di salute che si presenta con MDD con risposta solo parziale a 100 mg / die di desipramina; il livello sierico postdose 12 ore è di 194 ng / mL. La desipramina viene aumentata con 20 mg / die di fluoxetina. Nelle successive 72 ore, BJ diventa sempre più confuso e agitato e ha un attacco; il livello sierico di desipramina è 832 ng / mL.

La fluoxetina e il suo metabolita attivo norfluoxetina sono potenti inibitori del CYP2D6, la via metabolica primaria della desipramina. I 20 mg / die di fluoxetina converte BJ in un metabolizzatore lento al CYP2D6 e il suo livello di desipramina è elevato oltre il 400%, nell’intervallo tossico.23 A causa dell’emivita prolungata della fluoxetina (72 ore) e del suo metabolita attivo norfluoxetina (14 giorni), una volta interrotto il trattamento, può essere necessario un mese o più perché il livello di fluoxetina scenda fino a un punto in cui non aumenterà in modo significativo il livello di desipramina. Nel caso di BJ, la desipramina deve essere interrotta e devono essere ottenuti livelli seriali di desipramina fino a quando il livello non scende nuovamente nel range terapeutico. La desipramina dovrebbe quindi essere ripresa a un dosaggio molto più basso e i livelli dovrebbero essere monitorati regolarmente.

La mancanza di prove solide

La maggior parte dei farmaci psicotropi manca di prove solide per un intervallo terapeutico, sebbene ci sono molte circostanze in cui un livello sierico può ancora essere clinicamente abbastanza informativo. La tabella 3 elenca le situazioni cliniche in cui un livello sierico postdose o minimo 12 ore può gettare una notevole luce sul motivo per cui un paziente non risponde o è intollerante a un farmaco. I livelli sierici possono essere ordinati praticamente per tutti i farmaci psicotropi. È opportuno ricercare i criteri di raccolta del laboratorio in base al quale il siero verrà inviato per ottenere il massimo beneficio e si possono ottenere informazioni.

Polimorfismo genetico degli enzimi epatici CYP

Dal completamento del sequenziamento del genoma umano nel 2001, c’è stato un rapido progresso nella nostra comprensione dei polimorfismi genetici dei molti enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci. Non tutti gli enzimi CYP hanno polimorfismi significativi, ma molti hanno un’ampia gamma di attività che può essere clinicamente significativa. In particolare per i farmaci psichiatrici, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2 possono avere effetti di metabolizzazione dei farmaci ad ampio raggio a seconda degli alleli dei geni che codificano per questi enzimi. I fenotipi che ne risultano possono essere metabolizzatori ultra rapidi (1 o 2 geni altamente attivi), metabolizzatori estensivi (2 geni attivi), metabolizzatori intermedi (1 gene attivo e 1 gene lento) e metabolizzatori lenti (2 geni lenti) .13

CASE VIGNETTE

TS è un uomo di 41 anni con depressione che presenta sintomi residui significativi durante l’assunzione di 450 mg / die di bupropione XL. Il trattamento è aumentato con 10 mg / die di paroxetina. Durante la settimana successiva, la TS sperimenta una crescente agitazione, irritabilità, insonnia e acatisia. I test farmacogenetici rivelano che è un metabolizzatore intermedio del gene CYP2D6; un livello di paroxetina post-dose 12 ore è insolitamente elevato. La paroxetina viene interrotta e nella settimana successiva gli effetti avversi migliorano.

Sia il bupropione che la paroxetina sono potenti inibitori del CYP2D6. Il bupropione ha convertito la TS da un metabolizzatore intermedio a uno scarso metabolizzatore fenotipico inibendo l’enzima CYP2D6 prima che la paroxetina fosse iniziata. Il bupropione è metabolizzato dal CYP2B6, quindi il suo livello sierico non è stato alterato. La paroxetina inibisce ed è metabolizzata dal CYP2D6, quindi i suoi livelli sierici sono diventati rapidamente tossici praticamente senza alcuna attività del CYP2D6.

CASO VIGNETTE

AC è una donna di 32 anni che è stata dimessa da un ricovero psichiatrico di 1 mese dopo essere stato stabilizzato con 20 mg / die di olanzapina per un’esacerbazione acuta della schizofrenia. È una fumatrice di sigarette da 2 pacchetti al giorno, ma durante il ricovero riceve un cerotto alla nicotina per ridurre al minimo l’astinenza. Dopo la dimissione, riprende a fumare e 2 settimane dopo si presenta al pronto soccorso psichiatrico acutamente psicotica. Nonostante un livello subterapeutico di olanzapina rispetto al suo livello sierico di olanzapina postdose 12 ore prima della dimissione, insiste sul fatto di aver aderito al trattamento. Ciò è confermato dalla sua famiglia. I test farmacogenetici rivelano che ha l’allele “f” su uno dei suoi geni CYP1A2.

Il CYP1A2 ha un polimorfismo genetico significativo e l’allele “f” è associato con una significativa induzione di questo enzima da parte del fumo delle sigarette (non la nicotina) .13 Durante il suo ricovero iniziale, è stata senza fumo per 1 mese e l’induzione del CYP1A2 dovuta alla sua forte abitudine al fumo si è normalizzata.Dopo la dimissione, ha immediatamente ripreso a fumare e nelle 2 settimane successive il suo enzima CYP1A2 è stato nuovamente indotto, il che ha abbassato l’olanzapina a una dose subterapeutica, da cui la ricaduta.

Conclusione

I livelli sierici di farmaci psicotropi forniscono uno strumento utile, se interpretati correttamente, per monitorare la risposta dei nostri pazienti ai farmaci e regolare il dosaggio in modo appropriato. Per alcuni farmaci, il monitoraggio dei livelli sierici è lo standard di cura stabilito. Per altri, i livelli sierici di farmaci possono far luce sul motivo per cui un paziente non risponde o è eccessivamente sensibile a un particolare farmaco.

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