Casi el 15% de todas las parejas que intentan concebir se ven afectadas por la infertilidad, y en casi la mitad de estos casos la infertilidad masculina es la única o un factor contribuyente. La disminución de la fertilidad masculina no es una amenaza vacía: la evidencia apunta a una disminución progresiva y constante de la concentración de espermatozoides durante los últimos 35 años. Estos informes han reavivado el interés por el impacto potencial de los factores ambientales y el estilo de vida sobre la fertilidad: para disminuir los costos sociales de la infertilidad masculina y las cargas resultantes para la salud pública, la identificación de los factores prevenibles es de suma importancia. El comportamiento sedentario y la obesidad se han asociado con la fertilidad masculina deteriorada y a menudo se han abordado como factores potencialmente prevenibles; En este número especial se incluye una revisión más detallada de los efectos del deporte y la actividad física en la fertilidad masculina. El papel de otros estilos de vida poco saludables, como el tabaquismo y el consumo de alcohol, y los factores ambientales estresantes sobre la salud general, se reconoce universalmente, pero sus efectos sobre la fertilidad masculina son menos conocidos. De hecho, la salud reproductiva masculina puede ser un marcador sensible de contaminación y exposición ambiental. Por razones éticas, los estudios de intervención con respecto a los efectos del consumo de tabaco, el tabaquismo pasivo, el abuso de drogas recreativas y el consumo de alcohol generalmente no son factibles en humanos. Por tanto, la gran mayoría de los estudios sobre estos temas son retrospectivos. Lamentablemente, esto conduce a una amplia gama de factores de confusión, cuyo control es limitado. Una solución parcial proviene de estudios con animales; sin embargo, la exposición en estos modelos es significativamente mayor que en los seres humanos y, como tales, los resultados deben interpretarse con precaución.
Para proporcionar una referencia actualizada y confiable con respecto al posible papel de alcohol, tabaco y drogas recreativas sobre la fertilidad masculina, realizamos una revisión exhaustiva de la literatura existente y recopilamos todos los datos necesarios.
Causas de la infertilidad masculina
La infertilidad de la pareja se define por la falta de lograr el embarazo después de al menos 12 meses de relaciones sexuales regulares sin protección. Por otro lado, proporcionar una definición adecuada de infertilidad masculina es una tarea más difícil: el diagnóstico se basa tradicionalmente en los resultados del análisis de semen, en comparación con los valores de referencia de la Organización Mundial de la Salud.
La espermatogénesis exitosa es el resultado de la interacción compleja entre factores endocrinos, paracrinos y autocrinos. Como era de esperar, varias condiciones adquiridas y congénitas podrían afectar los mecanismos finos involucrados en la espermatogénesis (Tabla 1). La insuficiencia testicular adquirida, que se observa a menudo después de la torsión testicular, la orquitis o la administración de un tratamiento citotóxico, a menudo se asocia con azoospermia. El varicocele, el traumatismo testicular y los medicamentos pueden afectar la fertilidad, aunque en la mayoría de las circunstancias la espermatogénesis se altera en menor grado. Las anomalías genéticas, como el síndrome de Klinefelter o microdeleciones en la región AZF (factor de azoospermia) en el cromosoma Y masculino humano, generalmente se manifiestan con azoospermia; sin embargo, se están investigando polimorfismos de pequeños nucleótidos como una posible causa de oligo-azoospermia «idiopática». Sin embargo, a pesar de los recientes descubrimientos con respecto a la genética de la infertilidad masculina, hasta la fecha la mayoría de las causas de la oligozoospermia siguen sin conocerse.
La edad se asocia significativamente con la disminución de la calidad del semen, supuestamente como resultado de las replicaciones continuas de las células madre espermatogoniales mutadas. La fragmentación del ADN y la condensación de la cromatina también podrían desempeñar un papel en la patogenia de la infertilidad masculina. Entre las causas no genéticas de la infertilidad masculina, la oxidativa El estrés resultante de la producción exagerada de especies reactivas de oxígeno (ROS) es quizás el factor más conocido. Los ROS son necesarios para la capacitación, la reacción del acrosoma y, en última instancia, la fertilización; sin embargo, el aclaramiento reducido y la producción excesiva on son capaces de inducir daño al ADN y una integridad defectuosa de la membrana en los espermatozoides, lo que resulta en un potencial de fertilidad reducido. El semen de hombres fértiles tiene una capacidad antioxidante más eficaz que el de hombres infértiles; además, las formas teratozoospérmicas inmaduras producen relativamente más ROS que los espermatozoides maduros normales. Los procesos inflamatorios y las enfermedades vasculares, incluido el varicocele, supuestamente pueden aumentar la producción de ROS: una evaluación exhaustiva dirigida a evaluar la presencia de condiciones predisponentes es obligatoria en la evaluación de cualquier hombre infértil.
Tabaquismo y fertilidad masculina
Más del 60% de las enfermedades no transmisibles incluyen el tabaquismo entre sus factores de riesgo, y cada año más de seis millones de muertes se deben al consumo de tabaco y al humo de segunda mano . A pesar de la creciente cantidad de evidencia que respalda sus efectos deletéreos, fumar sigue siendo un fenómeno generalizado, como lo demuestran informes recientes de la Organización Mundial de la Salud. Más de un tercio de todos los hombres adultos en todo el mundo consumen tabaco; de manera similar, aproximadamente el 30% de las mujeres en edad reproductiva fuma cigarrillos. Europa sigue siendo el continente líder en cuanto al consumo de tabaco, mientras que las tasas de tabaquismo han disminuido gradualmente en los Estados Unidos en los últimos años.
Estudios clínicos
Los efectos nocivos del tabaquismo sobre la fertilidad han descrito desde 1983: Olsen y sus colegas identificaron el consumo de tabaco como una de las causas de infertilidad inexplicable en más de 1000 mujeres. Hasta la fecha, se han identificado más de 4700 sustancias químicas diferentes en el humo del tabaco, que van desde metales pesados hasta hidrocarburos aromáticos policíclicos y sustancias químicas mutagénicas. Se ha informado de una asociación significativa entre los niveles de plomo en plasma seminal y la estimación del tabaquismo durante toda la vida; Asimismo, fumar se considera la fuente más común de exposición al plomo y al cadmio. Algunos micronutrientes metálicos implicados en la patogenia del estrés oxidativo y la infertilidad masculina, incluido el arsénico y el cadmio y el plomo antes mencionados, se inhalan habitualmente durante la combustión del tabaco o el papel de fumar. Todos estos metales tienen propiedades mutagénicas y están igualmente asociados con un mayor riesgo de infertilidad masculina, a pesar de que no hay diferencias significativas en el volumen, la concentración y la motilidad del semen. Por otro lado, se han observado alteraciones en los parámetros espermáticos en muchos estudios en las últimas décadas: en la mayoría de ellos se han observado alteraciones en la morfología y disminución de la concentración, motilidad y viabilidad entre los fumadores. En un metanálisis de más de 2500 hombres de cinco estudios separados se observó una disminución significativa en las concentraciones de esperma de los fumadores actuales en comparación con los que nunca habían fumado. De manera similar, Kunzle y sus colegas han encontrado una asociación significativa entre el tabaquismo y la reducción de la concentración de espermatozoides en 2100 hombres que se presentan para la evaluación de la fertilidad.
Se han investigado los mecanismos que provocan alteraciones de los parámetros de los espermatozoides, pero aún faltan pruebas definitivas. Se han informado anomalías ultraestructurales, que afectan principalmente a los microtúbulos axonemales y alteraciones de la cola, en fumadores empedernidos; de manera similar, fumar altera la reacción y la capacitación del acrosoma, dos procesos que en última instancia se necesitan para la fertilización. Se ha sugerido un aumento del estrés oxidativo como un posible mecanismo que da como resultado funciones deficiente de los espermatozoides. La hipoxia resultante del tabaquismo también podría ser responsable de la espermatogénesis alterada, incluso más dramáticamente en pacientes con varicocele. La actividad mitocondrial y la estructura de la cromatina en los espermatozoides humanos pueden verse afectadas por varias toxinas, lo que afecta negativamente la capacidad de fertilización tanto in vivo como in vitro.
Hipotéticamente, el tabaquismo crónico aumenta el metabolismo hepático de la testosterona, mientras que al mismo tiempo induciendo disfunción secretora de las células de Leydig y Sertoli. Sin embargo, no parece haber un consenso general sobre los efectos del tabaquismo en la producción de FSH y LH: algunos estudios han mostrado niveles más bajos de ambas gonadotropinas entre los fumadores, mientras que diferentes investigadores han observado una mayor concentración de LH y / o FSH después del consumo de tabaco. Teniendo en cuenta todos los posibles factores de confusión, la concentración de testosterona es notablemente difícil de determinar entre los fumadores: algunos estudios han informado un aumento de los niveles séricos de testosterona y dehidroepiandrosterona en los fumadores, mientras que otros han sugerido que los niveles medios de testosterona no son significativamente diferentes entre fumadores y no fumadores.
La Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva en 2012 declaró que «los parámetros del semen y los resultados de las pruebas de función de los espermatozoides son un 22% más deficientes en los fumadores que en los no fumadores y los efectos dependen de la dosis». Más recientemente, un meta- Un estudio de análisis sobre un total de 5865 sujetos ha concluido que los fumadores moderados y empedernidos tienen más probabilidades de tener un recuento y motilidad de espermatozoides reducidos. La evidencia sugiere un papel significativo del tabaquismo en la espermatogénesis, pero por otro lado el impacto del tabaquismo en la fertilidad masculina aún no se ha dilucidado por completo. Un enfoque preventivo de la infertilidad, que sugiere dejar de fumar y reducir del tabaquismo pasivo tanto en mujeres como en hombres.
Estudios experimentales
Estudios en animales
Fumar cigarrillos da como resultado la acumulación de benzo (a) pireno (BP) y cotinina, lo que en última instancia conduce a daños en el ADN y citotoxicidad testicular en modelos de roedores.En un estudio reciente, Esakky y sus colegas informaron una disminución significativa de la expresión del receptor de hidrocarburo de arilo (Ahr) y una mayor expresión de las proteínas Fas, FasL, BCL2 y caspasa-3 activada en testículos expuestos al condensado de humo de cigarrillo. La expresión reducida de Ahr aumenta la susceptibilidad de las células germinales a los hidrocarburos aromáticos policíclicos, mientras que las proteínas restantes inducen apoptosis a través de procesos extrínsecos (FAS, FASL) o mitocondriales (BCL, caspasa-3). El consumo de tabaco también está estrechamente asociado con la reducción de la actividad antioxidante, lo que empeora los efectos del estrés oxidativo.
La exposición al humo del cigarrillo también altera la actividad de la sorbitol deshidrogenasa y la lactato deshidrogenasa, lo que refleja los efectos sobre la espermatogénesis y la maduración de los espermatozoides en ratas. Lo más importante es que se han observado alteraciones histomorfológicas de los testículos, un aumento significativo de las anomalías en los espermatozoides epididimales y daños en el ADN del esperma en ratas expuestas al humo del cigarrillo. Tanto en estudios in vitro como in vivo, la nicotina resultó involucrada en el deterioro directo de la motilidad del esperma y en la inducción de apoptosis en células de Leydig de rata. Los ratones expuestos al humo del cigarrillo también sufrieron alteraciones en las redes de la vía de la señal celular, incluyendo ERK1 / 2, factor nuclear-κB y varias proteína quinasas involucradas en la espermatogénesis; además, se observaron patrones de metilación de ADN modificados cerca de los sitios de inicio de la transcripción para el gen PEBP1. La expresión de PEBP1 da como resultado la producción de la proteína 1 de unión a fosfatidiletanolamina, una proteína que en humanos ha demostrado interactuar con C-Raf, MAP2K1 y MAPK1.
Las dosis altas de nicotina inducen una disminución significativa en el recuento de espermatozoides y motilidad en ratas prepúberes y adultas expuestas a concentraciones de nicotina en aumento progresivo. El deterioro de la función testicular también se refleja en una disminución significativa de los niveles de testosterona, aunque, como se sugirió anteriormente, todavía no está claro si estos hallazgos son válidos para humanos y roedores.
Dejar de fumar, por otro lado, mejora los índices de sexualidad salud para los fumadores masculinos a largo plazo y, según los hallazgos en modelos animales, podría mejorar los parámetros de los espermatozoides. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha obtenido evidencia concluyente sobre las mejoras reales en la fertilidad masculina luego de dejar de fumar.
Estudios en humanos
Estudios recientes de todo el genoma han identificado alteraciones en el perfil de metilación de 95 sitios en fumadores. Se observan patrones de metilación y daño del ADN relacionados con el tabaquismo en varios tejidos humanos, incluso en aquellos que no están directamente expuestos a él debido a la exposición sistémica indirecta. Los aductos de ADN y el daño del ADN están inversamente asociados con los parámetros de los espermatozoides, principalmente la concentración y la motilidad, y ambos se transmiten al cigoto con pocas posibilidades de reparación por el óvulo. La fragmentación del ADN de los espermatozoides también está relacionada con un aumento de las tasas de aborto espontáneo y, por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente en sujetos sometidos a técnicas de reproducción asistida. El daño oxidativo del ADN y los niveles más altos de cadmio que resultan del consumo de tabaco se asocian de manera similar con la fertilidad deteriorada, lo que resulta en un período más largo para el embarazo en las parejas.
Fumar también reduce la actividad de la creatina quinasa de los espermatozoides, por lo tanto, afecta la motilidad de los espermatozoides y la homeostasis energética. Los estudios in vitro han demostrado que la nicotina, la cotinina y el cadmio son posibles culpables; in vivo, tanto la duración del tabaquismo como la cantidad de cigarrillos fumados por día parecen reducir la actividad de la creatincinasa en los espermatozoides.
El consumo de alcohol y la fertilidad masculina
Los estudios clínicos y experimentales han examinado el consumo de alcohol como un posible factor de riesgo de infertilidad masculina, que ejerce un efecto directo sobre el metabolismo de la testosterona y la espermatogénesis.
Estudios clínicos
El vínculo entre el alcohol y la fertilidad se investigó en 1985 por primera vez . El análisis de muestras de líquido seminal y la evaluación hormonal de 20 hombres con síndrome de dependencia del alcohol revelaron una disminución significativa en los niveles de testosterona, volumen de líquido seminal y concentración de esperma en alcohólicos crónicos que en los controles. Posteriormente, un estudio prospectivo de autopsia mostró que un porcentaje significativo de bebedores empedernidos (52,3%) presentaban paro espermatogénico parcial o completo, y que el peso testicular medio de los bebedores empedernidos era leve pero significativamente menor en comparación con el de los controles. Muthusami et al., En 2005, encontraron en alcohólicos crónicos un aumento significativo de los niveles de FSH, LH y E2, mientras que la testosterona disminuyó significativamente. El volumen de semen, el recuento de espermatozoides, la motilidad y el número de espermatozoides morfológicamente normales disminuyeron significativamente. En 2011, un metaanálisis que incluyó 57 estudios y 29,914 sujetos encontró una asociación significativa entre el alcohol, el volumen de semen, la morfología del esperma y la motilidad del esperma.
Por lo tanto, la ingesta crónica y excesiva de alcohol parece tener un efecto perjudicial en los hombres hormonas reproductivas y sobre la calidad del semen.Por el contrario, el efecto de la ingesta moderada de alcohol todavía está en debate.
Un estudio transversal de Jensen et al. en 8344 hombres sanos sugieren que la ingesta moderada de alcohol (ingesta media semanal de 8 unidades) no se asocia de manera adversa con la calidad del semen en hombres sanos, mientras que se asoció con niveles más altos de testosterona sérica. Además, el consumo crónico de alcohol parece influir en la fertilidad más que el consumo agudo de alcohol. Hansen y col. evaluaron la asociación entre los últimos 5 días de consumo de alcohol, la calidad del semen y las hormonas reproductivas en un estudio transversal entre 347 hombres. La ingesta de alcohol se asoció con el deterioro de la mayoría de las características del semen, pero sin un patrón coherente de dosis-respuesta. Hubo una tendencia hacia las características del semen más bajas con una mayor ingesta de alcohol en los últimos 5 días y un cambio hormonal hacia una relación estradiol / testosterona más alta. La importancia del momento del consumo de alcohol también se estableció a partir de Condorelli et al. Los autores evaluaron retrospectivamente el semen y los parámetros hormonales de consumidores moderados de alcohol, comparando bebedores ocasionales con bebedores diarios. Dentro de cada grupo, se realizó una comparación adicional entre los sujetos fértiles (embarazo en los últimos 12 meses) y los pacientes infértiles (sin evidencia de embarazo o fertilización durante al menos 12 meses). Los resultados mostraron que los pacientes infértiles pertenecientes al grupo de «bebedores diarios» tienen una calidad de semen y características hormonales significativamente peores en comparación con los otros grupos. El tiempo hasta el embarazo fue significativamente más largo en las parejas en las que la pareja masculina consumía más de 20 unidades de alcohol por semana, pero falta mucha literatura sobre el consumo más moderado de bebidas alcohólicas.
Los mecanismos que subyacen al daño del alcohol en la fertilidad aún no están completamente aclarados. Close y sus colegas informaron que los consumidores actuales de alcohol en exceso tienen concentraciones de leucocitos en el líquido seminal significativamente más altas en comparación con los no consumidores. Después de controlar las enfermedades de transmisión sexual pasadas y la exposición a múltiples sustancias en un modelo multivariado, los consumidores de alcohol solo tenían una tendencia hacia un aumento de leucocitos en el líquido seminal. Algunos autores plantearon la hipótesis de que también el consumo materno de alcohol durante el embarazo puede influir en la calidad del semen en la descendencia masculina. De una cohorte de mujeres embarazadas danesas establecida en 1984-1987, se seleccionaron 347 hijos adultos jóvenes para un estudio de seguimiento realizado en 2005-2006. Los resultados de este estudio mostraron que la concentración de esperma disminuyó con el aumento de la exposición prenatal al alcohol. No se encontraron asociaciones para la motilidad de los espermatozoides, la morfología de los espermatozoides o cualquiera de las hormonas reproductivas, incluida la testosterona.
Estudios experimentales
Estudios en animales
El consumo de alcohol a menudo se ha asociado con un aumento en los niveles de β-endorfina que podría estar involucrado en el daño testicular, induciendo la apoptosis de los espermatozoides. En 1999, Yin y sus colegas demostraron que la morfina induce la expresión de la proteína Fas (también conocida como CD95 o APO-1), un receptor en la superficie celular que desencadena el suicidio de la célula por apoptosis cuando se une a su ligando, FasL. Además, un estudio experimental demostró que el tratamiento con naloxona y naltrexona en ratas macho adultas y púberes podría prevenir la inhibición de la testosterona inducida por el alcohol.
La apoptosis es uno de los factores responsables de los trastornos de la cromatina de los espermatozoides. Varios estudios mostraron que el consumo de etanol altera la madurez nuclear y la integridad del ADN de los espermatozoides. Talebi y sus colegas evaluaron el efecto del consumo de etanol sobre los parámetros de los espermatozoides y la integridad de la cromatina de los espermatozoides aspirados de la cola del epidídimo de ratas. Los resultados revelaron que la motilidad progresiva y no progresiva de los espermatozoides de las ratas que consumían etanol se redujo significativamente en comparación con los animales de control y una alteración de la madurez nuclear y la integridad del ADN.
Por lo tanto, las células espermatogénicas sufren apoptosis cuando se tratan con etanol pero la El mecanismo sigue sin estar claro. En el estudio de Jana y sus colegas, la inyección intraperitoneal de etanol indujo la muerte de células espermatogénicas apoptóticas con una disminución en el plasma y testosterona intratesticular en ratones machos adultos. En este estudio, el análisis de western blot reveló que el tratamiento repetido con etanol disminuyó la expresión de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3b-HSD) y 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17b-HSD); aumentó la expresión de caspasa-3 activa, p53, Fas y Fas-L; y condujo a una regulación positiva de la relación Bax / Bcl-2 y la translocación del citocromo c de las mitocondrias al citosol en los testículos.Además, el tratamiento repetido con etanol condujo a una regulación positiva de las transcripciones de caspasa-3, p53, Fas y Fas-L; aumento de las actividades de caspasa-3 y caspasa-8; disminución de las actividades de 3b-HSD, 17b-HSD y GPx; disminución del potencial de la membrana mitocondrial junto con la generación de ROS y el agotamiento de la reserva de glutatión en el tejido testicular.
Estudios en humanos
Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) son contaminantes ubicuos en el medio ambiente, que pueden formar aductos de ADN cuando se activan a metabolitos reactivos de ADN. La medición de los aductos de ADN es un marcador ampliamente utilizado del daño del ADN inducido por contaminantes ambientales. Gaspari y sus colegas evaluaron los datos sobre los aductos de (PAH) -ADN en 182 hombres con anomalías morfológicas en los espermatozoides, encontrando una asociación negativa significativa entre el consumo diario de alcohol y los aductos de PAH-ADN en los espermatozoides; De manera similar, Rossi y sus colegas informaron que el aumento del consumo de alcohol se asoció con el fracaso de la fertilización y la reducción de las tasas de nacidos vivos, con una disminución del 21% en las parejas en las que ambos bebían más de 4 unidades por semana. Por el contrario, en el estudio de Horak et al., No se encontró correlación entre el alcohol y los aductos de ADN espermático. Finalmente, Loft evaluó el nivel de daño oxidativo del ADN en términos de 7-hidro-8-oxo-20-desoxiguanosina (8-oxodG) en el ADN del esperma entre 225 planificadores del primer embarazo y el nivel de 8-oxodG no se asoció significativamente con el consumo. de alcohol.
Finalmente, el trasfondo genético puede modular el impacto del alcohol en la espermatogénesis. El genotipo glutatión S-transferasa (GST) -M1 puede estar asociado con una mayor susceptibilidad a desarrollar, a través de un mecanismo directo a nivel testicular, trastornos de la espermatogénesis inducidos por el alcohol. Un estudio de autopsia que incluyó a 271 sujetos mostró que entre 50 hombres bebedores moderados, el 48% tenía una detención espermatogénica parcial y el 10% completa. Entre los 21 hombres con espermatogénesis normal, el 42,9% tenía el genotipo GST M1 con una frecuencia similar a la encontrada en los hombres con paro espermatogénico parcial o completo (44,8%). Entre los 212 hombres que bebían en exceso, el 21,2% de los sujetos tenía espermatogénesis normal, el 36,3% tenía parada espermatogénica parcial, el 38,2% mostraba parada espermatogénica de parada completa y el 4,2% mostraba síndrome de células de Sertoli solamente. Curiosamente, 27 de los 45 bebedores empedernidos con espermatogénesis normal (60%) hombres tenían el genotipo GST M1. El hallazgo de que > 20% de los bebedores empedernidos tenían espermatogénesis normal sugiere que el genotipo GST M1 ejerce efectos protectores sobre los trastornos de la espermatogénesis inducidos por el alcohol.
Adicción a las drogas y fertilidad masculina
Casi uno de cada cuatro hombres menores de 35 años usa drogas recreativas. Varios estudios han sugerido que estos medicamentos podrían tener efectos adversos sobre la reproducción humana. Se ha demostrado que fumar cannabis tiene un impacto negativo en la fertilidad masculina, con un efecto sobre el eje hipotálamo-pituitario-gonadal, la espermatogénesis y la función de los espermatozoides, ya que los receptores de cannabinoides se expresan en la hipófisis anterior, las células de Leydig, las células de Sertoli y en los tejidos testiculares. De manera similar, se han informado efectos negativos sobre la fertilidad masculina en sujetos que consumen cocaína, MDMA (éxtasis) y opioides. El consumo de cocaína se ha asociado con otras conductas de alto riesgo, como el tabaquismo y las enfermedades de transmisión sexual, y podría conducir a la apoptosis de las células testiculares; los opioides actúan sobre el eje HPG, posiblemente dando lugar a hipogonadismo hipogonadal; Se han descrito daños en el ADN y degeneración tubular en ratas tratadas con MDMA. La prevención de la infertilidad masculina podría lograrse identificando y abordando las consecuencias de la «epidemia de drogas ilícitas».
Estudios clínicos
En la literatura, los datos en humanos sobre los niveles hormonales después de la exposición a la marihuana son contradictorios . En referencia a los estudios en animales, podría ser posible que el consumo de cannabis reduzca los niveles séricos de hormona luteinizante y testosterona, pero en los estudios clínicos falta una interpretación unívoca.
Un estudio de Kolodny et al. Sobre 20 hombres que consumían marihuana mostraron crónicamente niveles significativamente más bajos de testosterona en plasma en este grupo que en el grupo de control. La disminución de testosterona estaba relacionada con la dosis. La abstención del uso de marihuana o la estimulación con gonadotropina coriónica humana durante el uso continuo de marihuana produjo aumentos marcados en la testosterona. Estos resultados se han observado más tarde En 66 hombres, ni la ingesta crónica ni aguda de marihuana tuvo un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de testosterona, sino también sujetos que bebieron cannabis como té. En un estudio de 27 hombres, no se observaron cambios estadísticamente significativos en los niveles plasmáticos de testosterona durante y después del período de tabaquismo en comparación con los niveles de referencia anteriores al tabaquismo. En cuatro sujetos varones sanos, fumar cannabis redujo significativamente la LH plasmática, mientras que el cortisol aumentó significativamente. Por el contrario, en el estudio de Gundersen et al.en 1215 hombres jóvenes daneses sanos, de los cuales el 45% había fumado marihuana durante los últimos 3 meses, el consumo de marihuana se asoció con un aumento de la testosterona sérica al mismo nivel que el tabaquismo.
Por el contrario, con respecto al efecto del cannabis sobre la espermatogénesis, los estudios clínicos mostraron un efecto sobre el volumen, la morfología numérica, la motilidad y la capacidad de fertilización.
En el estudio de Gundersen et al. Se encontró que el uso regular de marihuana está asociado con un deterioro en la calidad del semen, mientras que el uso irregular parece ser irrelevante. Un estudio de Hembree et al. mostró una asociación entre el consumo de marihuana y la disminución del recuento de espermatozoides, que persistió en el siguiente período de recuperación de 4 semanas. Estos datos también fueron confirmados por un estudio de caso sobre un adicto a múltiples drogas, en el que se detectaron anomalías en el semen antes y 2 años después del cese del abuso. En un reciente estudio de casos y referencias inigualables con 1700 participantes, se informó claramente que la exposición al cannabis es un factor de riesgo para la morfología deficiente de los espermatozoides. Solo un estudio en 159 hombres que asistían a una clínica de infertilidad demostró una correlación positiva entre el consumo de marihuana y el porcentaje de espermatozoides móviles.
No hay estudios sobre el efecto del cannabis en los órganos reproductivos de los hombres. Solo Kolodny et al. no informaron cambios en el tamaño y la textura de los testículos en los consumidores crónicos de marihuana. Los diferentes resultados de estos informes pueden deberse en parte al diseño del estudio, la ingestión de otros agentes farmacológicos, como narcóticos, alcohol y tabaquismo.
La ingesta de cocaína durante el embarazo afecta gravemente el desarrollo fetal; sin embargo, se sabe poco sobre sus efectos sobre la fertilidad masculina. Lo mismo se aplica a la MDMA (éxtasis): los modelos animales pueden ayudar a comprender los efectos específicos de ambas sustancias en la fertilidad masculina. Bracken y col. informó un mayor uso de cocaína entre sujetos con menor recuento y motilidad de espermatozoides; Samplaski y col. sugirió más recientemente que las tasas más altas de abuso de sustancias concurrentes, uso de tabaco e infecciones entre los consumidores de cocaína podrían conducir a resultados sesgados.
Los opioides actúan sobre el eje hipotalámico-pituitario al inhibir la pulsatilidad de la secreción de GnRH: el resultado En consecuencia, la supresión de la liberación de FSH y LH conduce a una alteración de la espermatogénesis y una reducción de las concentraciones de testosterona. Vuong y col. realizó una extensa revisión de los efectos de los opioides sobre los parámetros endocrinos y concluyó que todavía no hay información suficiente sobre los efectos a largo plazo de los opioides en lo que respecta a la fertilidad a pesar de la evidencia concreta de hipogonadismo inducido por opioides. Informes recientes sugieren que tanto la concentración como la calidad de los espermatozoides se ven perjudicadas en los consumidores de opioides: se observaron mayores tasas de fragmentación del ADN y menor expresión de actividad similar a la catalasa y la superóxido dismutasa en hombres adictos en comparación con voluntarios sanos de la misma edad.
Estudios experimentales
Estudios en animales
Los tratamientos agudos con cannabinoides pueden disminuir la capacidad fertilizante de los espermatozoides de erizo de mar. En estudios con roedores, las dosis altas de THC provocaron un aumento modesto en los espermatozoides formados de forma anormal. Además, la exposición prolongada a cannabinoides en ratones machos interrumpió la espermatogénesis e indujo aberraciones en la morfología de los espermatozoides.
Wenger y sus colegas demostraron que el THC altera la liberación de LH en la hipófisis al inhibir la liberación de LHRH, inyectando THC en el tercer ventrículo cerebral de ratas macho. Smith y col. encontraron una disminución significativa en la concentración sérica de testosterona después de dosis agudas de THC en monos rhesus. Un estudio en ratones machos adultos mostró cambios regresivos en los testículos y un recuento, viabilidad y motilidad de espermatozoides suprimidos, causados por la ingesta crónica de bhang. La ingesta de bhang también provocó una disminución significativa en el nivel de testosterona circulante debido a la disminución de la actividad de la enzima 3b HSD testicular, una variación significativa en los receptores CB1 y CB2 y los niveles de proteína FAAH (amida de ácido graso hidrolasa) en testículos de ratones expuestos a bhang. Finalmente, la administración subcutánea repetida de extracto de cannabis y delta-9-tetrahidrocannabinol redujo significativamente el contenido de fructosa y ácido cítrico de los órganos reproductores masculinos de ratas albinas prepúberes y adultas de una manera relacionada con la dosis en los testículos, la próstata y el epidídimo. .
Los efectos de la cocaína y la MDMA sobre la fertilidad se han evaluado en modelos animales: en roedores, la cocaína puede inducir una vasoconstricción prolongada de los vasos sanguíneos testiculares, lo que resulta en lesiones isquémicas y de reperfusión. En 1996, George et al. informaron que en ratas la exposición prolongada a la cocaína resultó en una reducción del diámetro de los túbulos seminíferos y una disminución similar del número total de células germinales. Más recientemente, se ha observado un aumento del estrés oxidativo en ratones después de la administración crónica de cocaína, lo que sugiere un posible mecanismo de daño testicular. Se han informado hallazgos similares para el éxtasis y los opioides: Barenys et al.describieron una disminución significativa de la concentración y la motilidad de los espermatozoides, junto con un aumento de las tasas de daño del ADN y degeneración tubular, en ratas tratadas con diferentes dosis de MDMA, y se han descrito hallazgos similares en ratones tratados con tramadol o morfina.
Estudios en humanos
Whan et al. investigó los efectos del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) sobre la función del esperma humano in vitro. Los niveles terapéuticos y recreativos de THC determinaron una reducción dependiente de la dosis de la motilidad del esperma y de las reacciones acrosómicas espontáneas. Estudios posteriores confirmaron estos resultados, pero el mecanismo aún no se entendía completamente. Morgan y col. investigó los efectos de WIN 55,212-2, un agonista del receptor de cannabinoides CB1, y D9-tetrahidracannabinol (D9-THC) sobre los niveles de ATP y la motilidad de los espermatozoides murinos in vitro. Las altas concentraciones de WIN 55,212-2 o D9-THC inhiben la producción de ATP en los espermatozoides; este efecto de WIN 55,212-2 depende del receptor CB1, mientras que el del D9-THC no lo es.
