La clave para el descubrimiento del virus de la hepatitis D (HDV) fue la descripción en Turín, Italia, a mediados de la década de 1970 el antígeno delta y el anticuerpo en los portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B. Primero se pensó que el nuevo antígeno era un marcador del virus de la hepatitis B (VHB) y, en vista de su intrincada naturaleza verdadera, posiblemente habría desaparecido como otro subtipo antigénico extraño de VHB, como muchos que se describieron en la década de 1970. Afortunadamente, en cambio, se inició una colaboración en 1978 entre el grupo de Turín y el Instituto Nacional de Salud y la Universidad de Georgetown en los EE. UU. Con las instalaciones y la experiencia estadounidenses, esta colaboración condujo solo un año después, en 1979, al desarrollo de un capítulo inesperado y sorprendente en virología. Los experimentos en chimpancés demostraron que el antígeno delta no era un componente del VHB sino de un virus defectuoso separado que requería el VHB para su infección; se denominó virus de la hepatitis D para ajustarse a la nomenclatura de los virus de la hepatitis y se clasificó dentro del género Deltavirus. Los experimentos con animales también fueron fundamentales al proponer a la interpretación clínica futura, el paradigma de una infección patógena (hepatitis D), que solo podía desarrollarse en pacientes infectados por el VHB, se transmitía principalmente por superinfección del VHD en portadores crónicos del VHB y tenía la capacidad de inhibe fuertemente el colaborador HBV. El descubrimiento del HDV ha impulsado tres direcciones de investigación adicional: (1) La comprensión de los mecanismos replicativos e infecciosos del HDV. (2) La evaluación de su impacto epidemiológico y médico. (3) La búsqueda de una terapia para la hepatitis D crónica (CHD). Esta revisión resume los avances logrados en cada campo de investigación en los treinta años transcurridos desde el descubrimiento del HDV.