La hipertensión es una enfermedad altamente prevalente con una importante riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular (CV). La mayoría de los pacientes con hipertensión requieren más de un agente antihipertensivo para alcanzar y mantener los objetivos de presión arterial (PA) recomendados por las guías. Identificar la terapia combinada más adecuada para cada paciente en función de los factores de riesgo individuales y las comorbilidades es importante para la gestión de riesgos. Cada vez más, se encuentran disponibles combinaciones de píldoras únicas (SPC) que contienen dos o más agentes antihipertensivos con mecanismos de acción complementarios. Estos ofrecen ventajas potenciales, incluida la simplificación de los regímenes de tratamiento, una administración de medicamentos más conveniente y menores costos de atención médica. La evidencia de los metanálisis ha demostrado que el uso de SPC antihipertensivos en comparación con las correspondientes combinaciones de fármacos libres se asocia con tasas significativamente mayores de adherencia al tratamiento con la medicación y con ventajas potenciales en términos de mejoras de la PA y efectos adversos. Un gran estudio retrospectivo de una base de datos de un bloqueador del receptor de angiotensina II (BRA) más un bloqueador de los canales de calcio (BCC) en RCP de dos fármacos también ha mostrado mayores niveles de adherencia en comparación con los regímenes correspondientes de ARA / BCC en píldora libre. La adherencia al tratamiento es un tema importante para una enfermedad crónica como la hipertensión, y se espera que las mejoras en la adherencia den como resultado mejores resultados clínicos a largo plazo, incluida la reducción de la morbilidad / mortalidad renal y CV. Esta revisión considerará la elección de los agentes para la terapia de combinación con RCP de dos fármacos y la justificación para usar combinaciones particulares en pacientes con hipertensión e insuficiencia renal.

¿Por qué se debe considerar la terapia de combinación temprana?

Las pautas mundiales recomiendan la terapia combinada como una opción de tratamiento de primera línea para la hipertensión que probablemente no se controle con la monoterapia (por ejemplo, 20/10 mmHg por encima de la PA objetivo) debido a la evidencia que muestra que solo una minoría de pacientes logrará y mantendrá los objetivos de PA en monoterapia. La reciente reevaluación de las directrices europeas también recomendó el uso preferencial de RCP para mejorar la adherencia.

Hay una serie de razones de peso por las que se debe utilizar la terapia de combinación temprana en pacientes con hipertensión (Tabla 1), incluida la falta de eficacia con la monoterapia, un mayor control de la PA y la atenuación de los efectos secundarios asociados con el tratamiento monoterapéutico. Además, los pacientes hipertensos con comorbilidades, como la enfermedad renal, podrían beneficiarse de los efectos adicionales de múltiples agentes antihipertensivos, además de los relacionados con la disminución de la PA.

¿Cuáles son las clases de fármacos preferidas para los regímenes de combinación?

Se encuentra disponible una gama de RCP antihipertensivos principalmente de dos fármacos. Las clases de fármacos preferidas para los regímenes de combinación se dirigen al sistema renina-angiotensina (RAS), como los ARB y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los CCB y los diuréticos, y la selección depende de los factores individuales del paciente, incluidos los factores de riesgo CV adicionales y las comorbilidades. Por ejemplo, en pacientes con diabetes y PA normal alta o hipertensión manifiesta, que en conjunto confieren un mayor riesgo de daño renal, se prefiere la terapia combinada con un bloqueador del RAS porque estos agentes ofrecen un efecto protector superior contra el inicio y la progresión de la nefropatía. En pacientes con enfermedad renal, el tratamiento antihipertensivo debe apuntar a una serie de marcadores de riesgo renal (y CV), como la creatinina sérica, la proporción de albúmina en orina: creatinina, microalbuminuria y proteinuria, generalmente mediante bloqueo de RAS, con el fin de reducir y reducir ralentizar la progresión a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y eventos CV. La microalbuminuria en particular es un marcador de riesgo CV global y es muy común en pacientes con hipertensión. Varias declaraciones de posición también recomiendan una terapia combinada que incluye bloqueadores del RAS. La Sociedad Estadounidense de Hipertensión indicó una preferencia por los bloqueadores de RAS en combinación con un diurético o BCC, prefiriéndose los CCP en lugar de los agentes separados cuando la conveniencia supera todas las demás consideraciones. Además, la Sociedad Internacional de Hipertensión en Negros (IHSB) recomienda una combinación de bloqueador de RAS y diurético o BCC en pacientes con PA > 15/10 mmHg por encima del objetivo.La guía de IHSB se extiende a recomendar la combinación con CCB en lugar de diuréticos cuando sea apropiado (en ausencia de edema y / o estados de sobrecarga de volumen) debido a la superioridad de los resultados clínicos difíciles.

Debido a los efectos protectores CV y renales de RAS inhibidores, el bloqueo dual de RAS se encuentra actualmente en investigación, es decir, inhibidores de la ECA, combinaciones de ARB y combinaciones de inhibidor directo de renina (DRI). Sin embargo, los estudios de bloqueo doble de RAS en pacientes de alto riesgo han proporcionado resultados mixtos y, por lo tanto, la evidencia actual no respalda este enfoque terapéutico.

Los RCP que contienen un ARB pueden ser preferibles a los que contienen inhibidores de la ECA. Los ARB tienen una tolerabilidad superior a los inhibidores de la ECA, que inhiben la degradación de la bradicinina y producen efectos adversos, como tos seca y angioedema. Varios estudios han demostrado que el tratamiento con ARB se asocia con tasas significativamente más bajas de tos y angioedema en comparación con los inhibidores de la ECA. Además, los ARB (en particular el telmisartán) se toleran bien en pacientes que son intolerantes a los inhibidores de la ECA. Debido a su tolerabilidad superior, los ARB pueden estar asociados con una mayor tasa de adherencia que los inhibidores de la ECA. En una gran cohorte de pacientes en Italia, la tasa de interrupción del tratamiento farmacológico antihipertensivo único inicial fue menor para los ARA en comparación con los inhibidores de la ECA (índice de riesgo, 0,92; intervalo de confianza del 95%, 0,90-0,94).

Además de aumentar los efectos reductores de la PA de las tiazidas y los CCB, la adición de un inhibidor de RAS puede ayudar a atenuar los efectos secundarios metabólicos desfavorables de la monoterapia con tiazidas y el edema periférico inducido por CCB. El edema periférico inducido por CCB, que es más probable que ocurra con los antagonistas del calcio dihidropiridínicos, es causado por un aumento de la presión capilar y el flujo que conduce a un aumento de la permeabilidad y a la hiperfiltración de líquidos, parece ser anulado por la dilatación poscapilar y la normalización de la presión hidrostática inducida por RAS. bloqueadores. Aunque la atenuación del edema inducido por CCB puede no ser tan grande como la observada con los inhibidores de la ECA, los ARB pueden seguir siendo la opción preferida de inhibidor de RAS debido a su tolerabilidad superior.

Además de proporcionar una tolerabilidad superior a los inhibidores de la ECA , los ensayos clínicos también han demostrado que los ARB, en particular el telmisartán, proporcionan una disminución de la PA superior a los inhibidores de la ECA en las primeras horas de la mañana, así como en los períodos de 24 horas, mañana, día y noche.

La hiperlipidemia es otra condición prevalente en pacientes hipertensos. Los datos clínicos indican que los ARB no tienen ningún efecto sobre el metabolismo de los lípidos y, por lo tanto, son seguros de usar en pacientes con hiperlipidemia, lo que respalda su selección en terapia combinada para una amplia población de pacientes. En relación con la seguridad, un análisis sugirió que los BRA pueden estar asociados con un riesgo modesto de cáncer de pulmón; sin embargo, análisis más completos de los datos actuales han refutado esta afirmación.

Por último, existe una gran cantidad de datos que respaldan el uso de ARB en pacientes diabéticos, lo que se suma a la justificación para seleccionar esta clase de medicamentos para el tratamiento combinado en pacientes diabéticos con insuficiencia renal. Los ARB y los inhibidores de la ECA se consideran equivalentes en pacientes con diabetes mellitus tipo II (DM2) con microalbuminuria. Sin embargo, en pacientes con DM2 con proteinuria y / o insuficiencia renal, se recomiendan los ARA porque los ensayos controlados aleatorizados han demostrado que los ARA retrasan la progresión de la nefropatía en estos pacientes. Además, los datos clínicos sugieren que los ARB pueden retrasar el desarrollo de diabetes en pacientes de riesgo y, por lo tanto, prevenir eventos CV en pacientes de alto riesgo.

El otro bloqueador de RAS a considerar es el aliskiren, un inhibidor directo de la renina. También se encuentran disponibles SPC que comprenden aliskiren con un CCB o diurético. Los datos sugieren que los DRI y los inhibidores de RAS convencionales ejercen niveles similares de control de la PA. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores de la ECA y los ARA, actualmente hay datos muy limitados sobre el efecto del aliskiren en los resultados CV y renales. El ensayo ALiskiren en diabetes tipo 2 con criterios de valoración cardiorrenales (ALTITUDE) tuvo como objetivo evaluar la eficacia de alikiren para reducir el CVr y los eventos renales en pacientes con DM2, pero se detuvo temprano debido a la falta de eficacia y al aumento de los efectos secundarios, como como apoplejía no fatal, complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión. Es de esperar que los estudios en curso proporcionen estos datos tan necesarios. Como actualmente hay poca evidencia que respalde el uso de DRI en esta población de pacientes, no lo consideraremos más en esta revisión.

¿Cuáles son los socios preferidos para las combinaciones basadas en ARA y por qué podría ser el telmisartán el preferido? ¿Elección de ARB?

La mayoría de los RCP basados en ARB actualmente disponibles en Europa combinan un ARB con el diurético tiazídico hidroclorotiazida (HCTZ) o el CCB amlodipino (Tabla 2).Varios ensayos clínicos han demostrado la eficacia antihipertensiva superior de las combinaciones de ARB / HCTZ y de las combinaciones de ARB / CCB en comparación con la monoterapia.

Actualmente, hay ocho ARB comercializados para la hipertensión: azilsartán, candesartán , eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán. Debido a sus diferencias moleculares, estos agentes demuestran una variación considerable en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, que probablemente afecten a la eficacia clínica. Estas diferencias se relacionan con la lipofilicidad, el volumen de distribución, la biodisponibilidad, la biotransformación, la vida media plasmática, la afinidad del receptor y el tiempo de residencia, así como con la eliminación. Los efectos antihipertensivos duraderos del telmisartán en comparación con otros ARA se deben probablemente a que este agente tiene la vida media de eliminación plasmática más prolongada de aproximadamente 24 horas (Tabla 3), así como la mayor afinidad por el receptor AT1. Como el más lipofílico de los BRA, el telmisartán también tiene el mayor volumen de distribución, lo que facilita la penetración de tejidos / órganos (Tabla 3). Además, como agonista parcial del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma, el telmisartán puede ofrecer ventajas en pacientes con resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, así como hipertensión. Estas características únicas del telmisartán se manifiestan en una serie de ventajas clínicas, como el control duradero de la PA y la protección CV; en consecuencia, el telmisartán se ha identificado como un tratamiento de referencia y se ha recomendado como una opción de tratamiento de ARA preferida. Además, el telmisartán ha sido reconocido como una opción terapéutica importante para los pacientes con diabetes tipo 2 en la optimización de la prevención cardiovascular y renal. Estos avales designan al telmisartán como la opción de ARA preferida en la terapia de combinación.

Varios estudios han demostrado la superioridad de telmisartán en comparación con otros ARA con respecto a la eficacia de reducción de la PA durante 24 horas, particularmente en el período temprano por la mañana. Cuando se utilizó un índice de suavidad para evaluar la eficacia antihipertensiva de 24 horas de varios agentes, telmisartán 80 mg tuvo un índice de suavidad significativamente más alto que los ARB losartán y valsartán y el inhibidor de la ECA, ramipril, y fue comparable con amlodipino. Telmisartan reduce eficazmente la PA cuando se usa solo o en combinación con HCTZ o amlodipino. Telmisartan / HCTZ ha demostrado superioridad sobre losartán / HCTZ en pacientes con hipertensión esencial en términos de PA ambulatoria de 24 horas, incluido un efecto reductor de PA durante las últimas 6 horas del intervalo de dosificación. En el estudio de Micardis® en diabéticos tipo II obesos / con sobrepeso con hipertensión (SMOOTH®), telmisartan / HCTZ demostró reducciones significativamente mayores en la PA ambulatoria media durante todo el intervalo de administración de 24 horas y durante las últimas 6 horas en comparación con valsartán / HCTZ. En dos grandes ensayos controlados con placebo, telmisartán / HCTZ también demostró superioridad antihipertensiva sobre valsartán / HCTZ en pacientes con hipertensión en etapas 1 y 2.

En pacientes con insuficiencia renal, existen datos limitados sobre la eficacia de telmisartán / HCTZ en comparación con placebo, telmisartán en monoterapia u otras combinaciones basadas en ARB. El estudio Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL®), en el que más del 80% de los pacientes incluidos tenían microalbuminuria, confirmó la eficacia de telmisartan en combinación con un diurético. El cambio de pacientes con hipertensión mal controlada y enfermedad renal crónica leve a moderada de ARA en dosis altas a telmisartán 40 mg / HCTZ 12,5 mg proporcionó reducciones adicionales de la PA y una reducción de la excreción de proteínas urinarias, lo que sugiere que la combinación es eficaz en esta población de pacientes. Telmisartan / HCTZ también ha demostrado una excelente tolerabilidad. Un análisis de seguridad retrospectivo de 50 estudios que evaluaron telmisartán como monoterapia o combinado con HCTZ confirmó que la adición de HCTZ no tuvo un impacto negativo en el excelente perfil de tolerabilidad de telmisartán, que es comparable con placebo. Se han informado perfiles de tolerabilidad similares para otras combinaciones de ARB / HCTZ.

Los estudios también han confirmado las ventajas terapéuticas de la terapia combinada de telmisartán y amlodipino frente a las monoterapias para alcanzar y mantener los objetivos de PA en pacientes hipertensos. El análisis de subgrupos de un ensayo realizado en pacientes con hipertensión moderada a grave demostró que la combinación de telmisartán / amlodipino produjo reducciones en la PA sistólica mínima (PAS) / PA diastólica en posición sentada de hasta -25,7 / -19,5 mmHg en pacientes con insuficiencia renal leve. alteración (tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 ml / min / 1.73 m2) y -26,5 / -20,8 mmHg en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (TFG estimada < 60 ml / min / 1,73 m2). El objetivo de PA de < 140/90 mmHg se logró en hasta el 76,6% de los pacientes con insuficiencia renal leve y en hasta el 75,0% de los que tenían insuficiencia renal de moderada a grave. En un ensayo aleatorizado doble ciego de 8 semanas en pacientes con DM2 e hipertensión en estadios 1 o 2 (PAS > 150 mmHg), la combinación de telmisartán / amlodipino fue superior al inicio terapia en comparación con amlodipino 10 mg. El objetivo de PA de 140/90 mmHg fue alcanzado por el 71,4% de los pacientes tratados con el RCP de telmisartán / amlodipino en comparación con el 53,8% de los tratados con 10 mg de amlodipino solo. Para el objetivo de PA más estricto de ≤ 130/80 mmHg, estas tasas fueron del 36,4% y del 17,9% para los grupos de telmisartán / amlodipino y amlodipino 10 mg, respectivamente.

Además de los resultados beneficiosos sobre la PA, el Se ha demostrado que la adición de telmisartán reduce la incidencia de edema periférico inducido por amlodipino. Se cree que este efecto está mediado por la reducción de la hiperfiltración renal y la proteinuria inducidas por CCB, en un estudio clínico reciente, donde se observó una disminución del 70% en la proporción de albúmina / creatinina en orina (UACR) en los pacientes tratados con un combinación de telmisartán y amlodipino en comparación con la monoterapia de amlodipino (Figura 1).

¿Cuál es la terapia de combinación preferida para pacientes con insuficiencia renal?

RAS Los bloqueadores son la opción de tratamiento recomendada para pacientes con insuficiencia renal. Cuando se enfrenta a pacientes hipertensos con evidencia de daño renal, el médico debe considerar el uso de un SPC basado en ARB, por razones de tolerabilidad. Las opciones son numerosas pero a menudo resultan en una elección entre ARB / CCB y ARB / HCTZ, por lo que es prudente considerar la evidencia de estos dos tipos de combinación en pacientes con insuficiencia renal.

En un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta que comparó la excreción urinaria de albúmina en 207 pacientes hipertensos durante el tratamiento con el BRA, olmesartán, en peine La inación con HCTZ o CCB, azelnidipino, ARB / HCTZ disminuyó significativamente más el UACR. Esto se asoció claramente con mayores reducciones de la PAS nocturna, lo que sugiere que los efectos renales diferenciales se debieron a diferencias en la disminución de la PA. En el ensayo Evitar eventos cardiovasculares mediante terapia combinada en pacientes que viven con hipertensión sistólica (ACCOMPLISH) en el que participaron 11.506 pacientes, el tratamiento con el inhibidor de la ECA, benazepril, combinado con amlodipino, se asoció con una reducción significativa del riesgo de progresión de la enfermedad renal, así como de enfermedad CV. eventos, en comparación con benazepril / HCTZ en pacientes hipertensos con alto riesgo de eventos CV. De hecho, el 2,0% de los pacientes experimentaron progresión de la enfermedad renal crónica en el grupo de benazepril / amlodipino en comparación con el 3,7% en el grupo de benazepril / HCTZ (HR, 0,52; IC del 95%, 0,41-0,65; p < 0,0001). Alrededor del 18% de los pacientes inscritos en el ensayo ACCOMPLISH tenían una TFG estimada de < 60 ml / min / 1,73 m2, indicativo de enfermedad renal y el 6,1% se definió como portador de enfermedad renal según niveles de creatinina sérica o presencia de macroalbuminuria. Es poco probable que las diferencias en los efectos renoprotectores de las dos combinaciones se deban a diferencias en el nivel de control de la PA porque el control ambulatorio de PA durante 24 horas fue comparable en los dos brazos de tratamiento. Los efectos renoprotectores significativamente mayores proporcionados por el bloqueador de RAS combinado con amlodipino en lugar de HCTZ se deben más probablemente a las propiedades metabólicas o hemodinámicas de la combinación específica.

La opinión de que los diuréticos tiazídicos reducen la TFG y tienen menor eficacia en la la insuficiencia renal también puede afectar la eficacia y el resultado renoprotector de la terapia combinada. En consecuencia, los diuréticos de asa en lugar de los diuréticos tiazídicos se recomiendan específicamente en pacientes con ESRD / proteinuria porque aumentan más fácilmente la diuresis con TFG más bajas.

Estos hallazgos sugieren que un bloqueador de RAS, combinado con un CCB en lugar de HCTZ, puede ser la combinación de elección para pacientes hipertensos de alto riesgo CV, como aquellos con enfermedad de las arterias coronarias con o sin angina estable, pacientes con un perfil de riesgo metabólico (por ejemplo, diabetes, obesidad o síndrome metabólico) y, en particular, aquellos con enfermedad renal .Además, debe tenerse en cuenta que algunos datos sugieren que los diuréticos tiazídicos pueden alterar la homeostasis de la glucosa y que el tratamiento se asocia con una mayor incidencia de diabetes en comparación con otros antihipertensivos. Además, en comparación con olmesartán / HCTZ, el tratamiento con olmesartán / amlodipino se asoció con efectos metabólicos e inflamatorios beneficiosos y un menor riesgo de diabetes de nueva aparición en pacientes no diabéticos con síndrome metabólico. Estos datos refuerzan la sugerencia de que las combinaciones de ARB / CCB pueden ser una combinación de tratamiento preferida, especialmente en pacientes con trastornos metabólicos concomitantes, como diabetes.

Los efectos renoprotectores de los ARB y los inhibidores de la ECA están mediados por su capacidad para bloquear la actividad de RAS. Esto hace que los bloqueadores del RAS sean el tratamiento de elección en pacientes con enfermedad renal diabética y enfermedad renal no diabética con proteinuria. Para los ARA, la evidencia para las recomendaciones de las guías provino de una serie de ensayos clínicos (predominantemente en pacientes con enfermedad renal crónica) que mostraron que los ARA son renoprotectores, independientemente de sus efectos reductores de la PA (Tabla 4). Por ejemplo, el estudio IRbesartan en pacientes con diabetes tipo II y MicroAlbuminuria (IRMA2) demostró que irbesartan, agregado a otros agentes antihipertensivos, podría prevenir el desarrollo de nefropatía diabética en pacientes hipertensos con T2DM y microalbuminuria persistente. También en pacientes con DM2, el ensayo Irbesartan in Diabetic Nephropathy (IDNT) demostró que irbesartan redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración primario compuesto de una duplicación de la creatinina sérica, ERT o muerte en comparación con placebo y amlodipino. Losartán también demostró efectos renoprotectores en el estudio Losartán, antagonista de angiotensina II (RENAAL). Además, el estudio de reducción de microalbunuria con VALsartán (MARVAL) mostró una mayor reducción en la tasa de excreción de albúmina urinaria con valsartán que con amlodipino para la misma reducción de PA.

En pacientes hipertensos, telmisartán ha demostrado efectos renoprotectores. En el estudio DETAIL®, el telmisartán no fue inferior al inhibidor de la ECA, enalapril, en la provisión de renoprotección a largo plazo medida por el cambio en la TFG en pacientes con DM2. El estudio inVestigar la eficacia de telmIsartán frente a VALsartán en pacientes hipertensos diabéticos tipo II con nefropatía manifiesta (VIVALDI®) demostró que telmisartán y valsartán proporcionan niveles similares de renoprotección en pacientes con DM2 con nefropatía manifiesta, medido por los cambios en la excreción de proteínas en orina de 24 horas tasa, tasa de excreción de albúmina en orina de 24 horas y tasa de filtración glomerular estimada. Por el contrario, telmisartán demostró una eficacia superior en la reducción de la proteinuria en comparación con losartán, a pesar de reducciones similares de la PA en pacientes hipertensos con DMT2 con nefropatía manifiesta.

Telmisartán también ha demostrado eficacia en pacientes no hipertensos. Basado en los hallazgos de Telmisartan Solo en curso y en combinación con Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET®), que aleatorizó a 25.620 pacientes con enfermedad vascular o diabetes con daño en el órgano terminal, para recibir telmisartán o el inhibidor de la ECA estándar de referencia, ramipril, o una combinación de los dos agentes, telmisartán es el único BRA con indicación para la prevención CV independiente de la PA, incluidos los pacientes diabéticos con daño establecido en los órganos terminales, como la enfermedad renal. ONTARGET® demostró que los dos agentes eran igualmente efectivos para reducir el resultado compuesto primario de muerte CV, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización debido a insuficiencia cardíaca (riesgo relativo, 1.01; IC del 95%, 0.94-1.09), pero que telmisartán fue mejor tolerado que el ramipril. Anteriormente, ramipril había demostrado propiedades de prevención CV en el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE). La evidencia de los ensayos ONTARGET® y Telmisartan Randomized Assessment Study en sujetos intolerantes a ACE-I con enfermedad cardiovascular (TRANSCEND®) también respalda los efectos renoprotectores del telmisartan.

Las guías recomiendan bloqueadores de RAS, como ACE inhibidores y ARA II, como tratamiento de elección para pacientes con insuficiencia renal. Se pueden añadir otros antihipertensivos si no se controla la PA. Además, la cuestión de la tolerabilidad y los eventos adversos, en particular la aparición de tos inducida por inhibidores de la ECA, respalda el uso de ARB en lugar de inhibidores de la ECA en la terapia de combinación en pacientes con insuficiencia renal.