Introduktion

Kemoterapiinduceret perifer neuropati (CIPN) er en almindelig negativ effekt af mange lægemidler mod kræft, såsom platinanaloger, antitubuliner (f.eks. taxaner og vincaalkaloider), bortezomib og thalidomid.1 Det kan præsentere som sensoriske symptomer i hænder og / eller fødder, typisk i en “strømpehandske” mønster; smerte, følelsesløshed eller prikken; eller motoriske symptomer, der manifesteres som svaghed, kraniale nerveunderskud eller autonom neuropati.2 I en nylig metaanalyse af 31 CIPN-studier, der involverede 4179 patienter, var den samlede prævalens af CIPN 48% .3 Inden for den første måned efter afslutning af kemoterapi var forekomsten af CIPN 68,1%; efter 6 eller flere måneder efter afslutning af kemoterapi faldt forekomsten af CIPN til 30,0% .3 Forløbet af CIPN kan være uforudsigelig, og selvom nogle symptomer kan forbedres med tid, kan andre fortsætte eller forværres som et resultat af permanent nerveskade. 1 Der er begrænsede data om CIPNs naturlige historie hos langvarige kræftoverlevende, der er over 1 år efter at have afsluttet kemoterapi. Patienter med brystkræft, som fik taxanbaseret adjuverende kemoterapi, havde neuropatisymptomer op til 2 år efter afslutning af behandlingen, 4 og patienter med tyktarmskræft, der fik oxaliplatin-baseret adjuverende kemoterapi, havde følelsesløshed eller prikken i hænder og fødder op til 6 år fra start behandling.5

En af udfordringerne ved styring og forebyggelse af CIPN er, at den nøjagtige patofysiologi ikke forstås godt. De hypotetiske mekanismer for taxaninduceret neuropati inkluderer afbrydelse af den aksonale mikrotubulusstruktur og et underskud i axonal energiforsyning fra den toksiske effekt af kemoterapi på mitokondrier i primære afferente neuroner.2,6 CIPN på grund af vinca alkaloidbehandling menes at være skyld til ændringer i det neuronale cytoskelet, der forårsager axonal degeneration.2,6 Platinmidler menes at forårsage CIPN ved at udøve skade i den dorsale rodganglion gennem mitokondrie dysfunktion og neuronal apoptose, enten ved DNA-tværbinding eller oxidativ stress.2,6

På trods af undersøgelser, der førte til hypoteser om flere mekanismer for CIPN, har ingen resulteret i klinisk relevante terapeutiske indgreb.7 Flere undersøgelser har forsøgt at identificere risikofaktorer for CIPN-udvikling, som også varierer med forskellige kemoterapeutiske midler. Nogle af de kliniske faktorer, der er impliceret i udviklingen af CIPN, inkluderer baseline-neuropati, 8,9 tilstedeværelsen af diabetes, 9 rygehistorik, 10 og nedsat kreatininclearance.10 Derudover er der interesse for farmakogenomik og identificering af gener, der kan spille en rolle i udviklingen af CIPN. Selvom adskillige gener er blevet undersøgt, såsom GSTP1, CYP2C8 og AGXT, har der ikke været nogen afgørende fund.11

En af de kliniske implikationer af CIPN er, at symptomerne kan resultere i behandlingsdosisreduktion eller seponering , som i sidste ende kan påvirke den samlede overlevelse.2 I et retrospektivt enkeltinstitutionsstudie med 123 patienter med brystkræft, der fik taxanbaseret adjuvans eller neoadjuverende kemoterapiregimer, fik 17% kemoterapidosisreduktioner specifikt på grund af CIPN, der udviklede sig under behandling.12 {Argyriou , 2012 # 2306} {Argyriou, 2012 # 2306} For kræftoverlevende kan CIPN-symptomer desuden påvirke livskvaliteten væsentligt.1,7,13

Denne gennemgangsartikel vil diskutere de metoder, der anvendes til at vurdere CIPN og gennemgå forsøgene, der undersøger dets ledelse. American Society of Clinical Oncology (ASCO) offentliggjorde for nylig en systematisk gennemgang af 48 randomiserede kontrollerede forsøg med retningslinjer for forebyggelse af og behandlingsmetoder til CIPN, som vil blive sammenfattet her.14

Vurdering af CIPN

Der findes flere metoder til vurdering af CIPN; der er dog ingen konsensus om den bedste metode. Der er objektive vurderinger såsom kliniske eller neurofysiologiske undersøgelser og subjektive vurderinger såsom National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) klassificeringsskala og patientrapporterede resultatmål. Andre årsager til neuropati (dvs. diabetisk neuropati) bør også underholdes hos en patient med symptomer.

De objektive vurderinger kan enten være invasive eller ikke-invasive. Ikke-invasive metoder til vurdering af CIPN inkluderer neurologisk vurdering ved fysisk undersøgelse for at identificere sensoriske og motoriske underskud og vibrationssensationsmåling.1 Nerveledningsundersøgelser er en invasiv metode og vil typisk afsløre en reduktion i amplituden af de sensoriske nervehandlingspotentialer (SNAP’er) .2 Denne procedure kan imidlertid forårsage ubehag for patienten uden at give yderligere klinisk information.1 Derudover opdager nerveledningsundersøgelser abnormiteter i nervefibre med stor diameter, ikke de små fibre, der er involveret i smertefuld CIPN.1

NCI-CTCAE version 4.03 er en subjektiv metode til evaluering af CIPN: den udføres af en sundhedsperson, der klassificerer bivirkninger, der inkluderer perifer sensorisk eller motorisk neuropati, dysæstesi, paræstesi og neuralgi på en skala fra 1 til 5 afhængigt af sværhedsgraden.15 fordelen ved NCI-CTCAE er, at vurderingen er hurtig og nem for udbydere at udføre.16 Den er dog begrænset af subjektivitetens fortolkning; manglende detaljer om placering, type og sværhedsgrad af forringelsen og et snævert scoringsinterval.1

Der er flere patientrapporterede resultatmål, der kan bruges til at vurdere CIPN, og der er bevis for, at disse mål er mere nøjagtige og følsomme ved rapportering af patienters symptomer sammenlignet med sådanne læge-rapporterede tiltag som NCI-CTCAE.4,17 Postma et al18 udviklede en CIPN-underskala som en del af Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Kræft (EORTC) Livskvalitet Spørgeskema 30 (QLQ-30), QLQ-CIPN20 modul. Instrumentet indeholder 20 spørgsmål, der evaluerer sensoriske, motoriske og autonome symptomer, og er blevet valideret som et vurderingsværktøj til CIPN.19 En anden patientundersøgelse, der blev brugt til at vurdere CIPN, er den funktionelle vurdering

Praktisk anvendelse

• CIPN er en almindelig bivirkning af flere kemoterapimidler, der kan påvirke patientens livskvalitet og overholdelse af kræftbehandling.
• Selv om der er mange metoder til vurdering og klassificering af CIPN, er der ikke etableret en standardiseret metode.
• Duloxetin er den eneste intervention med effekt til behandling af CIPN, der er vist fra en randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg.

af spørgeskema om kræftterapi / gynækologisk onkologi-gruppe-neurotoksicitet (FACT / GOG-Ntx ).20 Dette validerede og pålidelige værktøj bruger 11 spørgsmål at evaluere sværhedsgraden af neuropati og dens indvirkning på patientens livskvalitet.

Sammensatte skalaer, der kombinerer i nvasive og ikke-invasive objektive mål såvel som subjektive målinger er også tilgængelige, hvor den hyppigst anvendte skala er Total Neuropathy Score (TNS) .1,21 TNS inkluderer subjektive udbyder-scorede sensoriske, motoriske og autonome symptommål; ikke-invasive objektive mål for stiftfølsomhed, vibrationsfølsomhed, styrke, senereflekser og kvantitativ sensorisk testning; og invasive objektive mål for surale og peroneale nerveledningsundersøgelser.21 I en enkeltinstitutionsundersøgelse af 60 kvinder med CIPN sekundært til cisplatin og paclitaxel korrelerede TNS-resultaterne godt med dem opnået fra NCI-CTCAE-skalaerne.21 Ulemperne TNS er, at det er tidskrævende at administrere, hvilket kræver ca. 1 time, og kræver specialiseret instrumentering.16,21 Der er en version af TNS, der ikke bruger kvantitativ sensorisk test, kendt som TNS-reduceret (TNSr) skala, og en version, der kun bruger den kliniske evaluering af symptomer og tegn, kendt som TNS-klinisk (TNSc) -skala.16 En undersøgelse foretaget af Cavaletti et al22 viste, at TNS og TNSc er mere følsomme end NCI-CTCAE og giver en mere nøjagtig klassificering af CIPN. Udfordringen er, hvordan man indarbejder disse CIPN-målinger i klinisk praksis og standardiserer denne tilgang på tværs af flere centre.

Forebyggelse af CIPN

Den nyligt offentliggjorte ASCO retningslinjer for forebyggelse af CIPN, baseret på en systematisk gennemgang af 42 randomiserede kontrollerede forsøg, der undersøgte 18 stoffer, viste, at der ikke er nogen stoffer, der har vist konsistente, klinisk meningsfulde fordele for CIPN-forebyggelse.14 Undersøgelser af intravenøs calcium / magnesium for oxaliplatin-induceret neuropati23 og oralt vitamin E24 har ikke vist nogen fordel ved forebyggelse af CIPN. To agenter har faktisk vist sig at forværre CIPN sammenlignet med placebo: acetyl-L-carnitin (ALC) og nimodipin. 25,26 ALC er en naturlig forbindelse, der har vist sig at forbedre sensorisk neuropati og reducere sværhedsgraden af neuropatiudvikling hos en rotte. model.27 I en enkeltarmsundersøgelse foretaget af Bianchi et al28 på 25 patienter med etableret CIPN på grund af paclitaxel eller cisplatin, var der forbedring i sensorisk og motorisk neuropati med 3 gange daglig dosering af 1 g ALC i 8 uger med lidt toksicitet.

Men når det blev undersøgt i et stort randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 409 patienter med brystkræft, der startede adjuverende taxanbaseret kemoterapi, viste det sig, at ALC signifikant øgede CIPN.25 Også nimodipin viste sig at have en neurobeskyttende virkning mod cisplatin i en rotte-model 29, og når det blev undersøgt i et lille randomiseret, placebokontrolleret forsøg med 51 patienter, forværrede det neurotoksicitet hos patienter, der fik cisplatin til behandling af kræft i æggestokkene.26

Glutathion er en naturlig forbindelse sammensat af de 3 aminosyrer glutaminsyre, cystein og glycin, der er blevet grundigt undersøgt for CIPN-forebyggelse – men med blandede resultater.30 I musestudier, da glutathion blev givet med cisplatin, var platinakoncentrationen i den dorsale rodganglier lavere, og sensorisk nerveledningshastighed faldt mindre sammenlignet med mus, der kun fik cisplatin.31 Og der har været flere små placebokontrollerede forsøg, som har viste, at intravenøs administration af glutathion med platinbaserede kemoterapiregimer kan mindske forekomsten af neurotoksicitet uden at mindske virkningen af kemoterapi.32-35 Leal et al30 undersøgte brugen af glutathion med carboplatin og paclitaxel og fandt ingen forbedring i neurotoksicitetssymptomer, hvilket tyder på at glutathion hjælper måske ikke med taxan-induceret CIPN.

Behandling af CIPN

Otte stoffer er blevet undersøgt i randomiserede kontrollerede forsøg til behandling af CIPN , men der har været begrænset succes. Karakteristika og resultater af disse undersøgelser er opsummeret i tabellen. Kliniske forsøg med de antiepileptiske midler gabapentin36 og lamotrigin37 og antidepressiva nortriptylin38 og amitriptylin39 har alle været negative.

I EFFOX-undersøgelsen undersøgte 40 Durand et al EFFicacy af venlafaxin til forebyggelse og lindring af OXaliplatin-induceret akut neurotoksicitet. I dette lille placebokontrollerede forsøg med 48 patienter blev venlafaxin vist at give lindring af tilbagevendende akut neurotoksicitet og nedsætte forekomsten af kumulativ permanent neurosensorisk toksicitet efter afsluttet behandling med oxaliplatin. Virkningsmekanismen for venlafaxin blev anset for at være gennem en beskyttende virkning mod oxaliplatin-induceret oxidativ stress.40

En topisk blanding af baclofen, amitriptylin og ketamin (BAK) blev udviklet af Barton et al41 til behandling af CIPN i en gruppe patienter, der havde følelsesløshed, prikken eller smerter forbundet med perifer neuropati, mens de modtog eller efter at have modtaget neurotoksisk kemoterapi. Efterforskerne antog, at da der kan være flere komplekse veje, der resulterer i CIPN, kan en kombination af lægemidler med unikke, men komplementære virkningsmekanismer være gavnlig i behandlingen. Patienterne anvendte den aktuelle behandling to gange dagligt i 4 uger. Sammenlignet med placebo resulterede den topiske behandling i en forbedring af motorisk neuropati og en tendens mod forbedring af sensorisk neuropati; den samlede effekt var imidlertid beskeden.41 Gewandter42 undersøgte brugen af topisk amitriptylin og ketamin to gange dagligt i 6 uger og fandt ingen signifikant reduktion i smerte, følelsesløshed eller prikkende score ved afslutningen af topisk behandling.

Duloxetin er en neuronal serotonin- og norepinephrin-genoptagelsesinhibitor, der har vist sig at være effektiv til behandling af diabetisk neuropati.43-45 En fase 3, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret crossover-undersøgelse evaluerede brugen af duloxetin i behandlingen af smertefuld CIPN.46 Fyrre procent af patienterne i denne undersøgelse modtog paclitaxel, og 59% af patienterne fik oxaliplatin som det neurotoksiske middel. Undersøgelsen anvendte kort smerteopgørelse-kort form (BPI-SF) som det primære resultatmål hos patienter med etableret CIPN og fandt, at brug af duloxetin resulterede i en større gennemsnitlig reduktion i smerte (skala, 0-10) på 1,06 sammenlignet med 0,34 i placebo-armen (effektstørrelse, 0,513; P = .003) .46 Baseret på resultaterne af denne undersøgelse giver ASCO-retningslinjerne for klinisk praksis en moderat anbefaling til brug af duloxetin til patienter med kræft, der oplever CIPN.22

Fremtidige anvisninger til behandling af CIPN

Kliniske forsøg, der undersøger komplementær og alternativ medicin til behandling af CIPN, såsom akupunktur (NCT02129686) og massageterapi ( NCT02221700), er i gang. Et par små forsøg har undersøgt brugen af Scrambler-terapi, en enhed, der giver ikke-invasiv kutan elektrostimulation, til behandling af CIPN og fundet effekt uden toksicitet.47-49 Et randomiseret, dobbeltblindt forsøg til evaluering af Scrambler-terapi er i gang (NCT02111174) nu. Anvendelsen af topisk menthol til CIPN undersøges også i et placebokontrolleret, randomiseret forsøg (NCT01855607) efter de opmuntrende resultater af en fase 1-undersøgelse, der viser forbedring i CIPN-smerte og -funktion med et 6-ugers forløb med to gange daglig anvendelse af 1% topisk menthol til berørte områder.50

Konklusioner

CIPN er en hyppig komplikation af kræftbehandling, der ikke kun kan påvirke en patients reaktion på behandling på grund af behovet for dosisreduktion eller seponering, men også livskvalitet. Selvom behandlings- og forebyggelsesmuligheder for CIPN i øjeblikket er begrænsede, kan brugen af duloxetin til smertefuld CIPN anbefales på baggrund af resultaterne af et positivt fase 3-forsøg. Det er også rimeligt at prøve tricykliske antidepressiva, gabapentin eller topisk BAK efter at have diskuteret patientens begrænsede beviser, risici og fordele.Patienter, der gennemgår behandling med forårsagende stoffer, bør dog gennemgå en vurdering af deres behandlende læge for CIPN-symptomer ved hjælp af NCI-CTCAE-kriterier og klinisk undersøgelse og måske validerede patientrapporterede resultatmål. At forstå patofysiologien af CIPN og evnen til nøjagtigt og konsekvent at vurdere CIPN er 2 store udfordringer i behandlingen af CIPN. Der er stor interesse for ikke kun undersøgelsen af interventioner til behandling af CIPN, men også for undersøgelser for bedre at forstå og karakterisere denne behandlingsrelaterede bivirkning.

Tilknytninger: Dr. Trivedi, Hershman og Crew er fra Institut for Medicin, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY. Drs Hershman og Crew er fra Department of Epidemiology, Mailman School of Public Health og Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University.
Oplysninger: Drs Trivedi, Hershman og Crew rapporterer ingen relevante økonomiske interessekonflikter, der skal afsløres.
Adressekorrespondance til: Katherine D. Crew, MD, MS, assisterende professor i medicin og epidemiologi, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University, 161 Fort Washington Ave, 10-1072, New York, NY 10032. Telefon: 212 -305-1732; fax: 212-305-0178; e-mail: [email protected].

1. Cavaletti G, Marmiroli P. Kemoterapi-induceret perifer neurotoksicitet. Nat Rev Neurol. 2010; 6 (12): 657-666.
2. Miltenburg NC, Boogerd W. Kemoterapi-induceret neuropati: en omfattende undersøgelse. Cancer Treat Rev. 2014; 40 (7): 872-882.
3. Seretny M, Currie GL, Sena ES, et al. Forekomst, prævalens og forudsigere af kemoterapi-induceret perifer neuropati: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Smerte. 2014; 155 (12): 2461-2470.
4. Hershman DL, Weimer LH, Wang A, et al. Forbindelse mellem patientrapporterede resultater og kvantitative sensoriske tests til måling af langvarig neurotoksicitet hos overlevende hos brystkræft behandlet med adjuverende paclitaxel-kemoterapi. Brystkræft Res-behandling. 2011; 125 (3): 767-774.
5. Kidwell KM, Yothers G, Ganz PA, et al. Langsigtede neurotoksiske virkninger af oxaliplatin tilsat fluorouracil og leucovorin som adjuverende terapi til tyktarmskræft: resultater fra National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project studier C-07 og LTS-01. Kræft. 2012; 118 (22): 5614-5622.
6. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G.Cemoterapi-induceret perifer neurotoksicitet (CIPN): en opdatering. Kritpræst Oncol Hematol. 2012; 82 (1): 51-77.
7. Cavaletti G. Kemoterapi-induceret perifer neurotoksicitet (CIPN): hvad vi har brug for, og hvad vi ved. J Periph Nerv Syst. 2014; 19 (2): 66-76.
8. Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG, et al. Risikofaktorer for og reversibilitet af perifer neuropati forbundet med bortezomib-melphalan-prednison hos nydiagnosticerede patienter med multipelt myelom: subanalyse af fase 3 VISTA-undersøgelsen. Eur J Haematol. 2011; 86 (1): 23-31.
9. Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, et al. Neurotoksicitet af bortezomib-behandling i multipelt myelom: en enkelt-center oplevelse og gennemgang af litteraturen. Kræft. 2007; 110 (5): 1042-1049.
10. Kawakami K, Tunoda T, Takiguchi T, et al. Faktorer, der forværrer perifer neuropati induceret af paclitaxel plus carboplatin i ikke-småcellet lungecancer. Oncol Res. 2012; 20 (4): 179-185.
11. Alberti P, Cavaletti G. Håndtering af bivirkninger i den personaliserede medicin æra: kemoterapi-induceret perifer neuropati. Metoder Mol Biol. 2014; 1175: 301-322.
12. Bhatnagar B, Gilmore S, Goloubeva O, et al. Kemoterapidosisreduktion på grund af kemoterapi-induceret perifer neuropati hos brystkræftpatienter, der får kemoterapi i neoadjuvant eller adjuverende indstilling: en single-center oplevelse SpringerPlus. 2014; 3: 366.
13. Markman M. Kemoterapi-associeret neurotoksicitet: en vigtig bivirkning – der påvirker livskvalitet snarere end kvantitet. J Cancer Res Clin Oncol. 1996; 122 (9): 511-512.
14. Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, et al. Forebyggelse og styring af kemoterapi-induceret perifer neuropati hos overlevende af kræft hos voksne: American Society of Clinical Oncology retningslinje for klinisk praksis. J Clin Oncol. 2014; 32 (18): 1941-1967.
15. US Department of Health and Human Services. Fælles terminologikriterier for uønskede hændelser (CTCAE). Version 4.0. Offentliggjort 28. maj 2009. http://www.hrc.govt.nz/sites/default/files/CTCAE%20manual%20-%20DMCC.pdf. Adgang til 16. december 2014.
16. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, et al. Kemoterapi-induceret perifer neurotoksicitetsvurdering: en kritisk revision af de aktuelt tilgængelige værktøjer. Eur J kræft. 2010; 46 (3): 479-494.
17. Shimozuma K, Ohashi Y, Takeuchi A, et al. Gennemførelighed og validitet af patientneurotoksicitetsspørgeskemaet under taxan-kemoterapi i et randomiseret fase III-forsøg med patienter med brystkræft: N-SAS BC 02. Support Care Cancer. 2009; 17 (12): 1483-1491.
18. Postma TJ, Aaronson NK, Heimans JJ, et al.Udviklingen af et EORTC-livskvalitetsspørgeskema til vurdering af kemoterapi-induceret perifer neuropati: QLQ-CIPN20. Eur J kræft. 2005; 41 (8): 1135-1139.
19. Lavoie Smith EM, Barton DL, Qin R, et al. Vurdering af patientrapporteret perifer neuropati: pålideligheden og gyldigheden af Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Kræft QLQ-CIPN20 Spørgeskema. Qual Life Res. 2013; 22 (10): 2787-2799.
20. Calhoun EA, walisisk EE, Chang CH, et al. Psykometrisk evaluering af den funktionelle vurdering af kræftterapi / gynækologisk onkologi gruppe-neurotoksicitet (Fact / GOG-Ntx) spørgeskema til patienter, der modtager systemisk kemoterapi. Int J Gynecol kræft. 2003; 13 (6): 741-748.
21. Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L, et al. Gradering af kemoterapi-induceret perifer neurotoksicitet ved hjælp af Total Neuropathy Scale. Neurologi. 2003; 61 (9): 1297-1300.
22. Cavaletti G, Frigeni B, Lanzani F, et al. Total neuropati-score som et vurderingsværktøj til vurdering af forløbet af kemoterapi-induceret perifer neurotoksicitet: sammenligning med National Cancer Institute-Common Toxicity Scale. J Periph Nerv Syst. 2007; 12 (3): 210-215.
23. Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, et al. Fase III randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet undersøgelse af intravenøs calcium og magnesium for at forhindre oxaliplatin-induceret sensorisk neurotoksicitet (N08CB / Alliance). J Clin Oncol. 2014; 32 (10): 997-1005.
24. Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA, et al. Anvendelsen af E-vitamin til forebyggelse af kemoterapi-induceret perifer neuropati: resultater af et randomiseret fase III klinisk forsøg. Support Care Cancer. 2011; 19 (11): 1769-1777.
25. Hershman DL, Unger JM, Crew KD, et al. Randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af acetyl-L-carnitin til forebyggelse af taxaninduceret neuropati hos kvinder, der gennemgår adjuverende brystkræftbehandling. J Clin Oncol. 2013; 31 (20): 2627-2633.
26. Cassidy J, Paul J, Soukop M, et al. Kliniske forsøg med nimodipin som en potentiel neurobeskyttelse hos patienter med kræft i æggestokkene behandlet med cisplatin. Kræftkemoter Pharmacol. 1998; 41 (2): 161-166.
27. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D, et al. Paclitaxel og cisplatin-induceret neurotoksicitet: en beskyttende rolle for acetyl-L-carnitin. Clin Cancer Res. 2003; 9 (15): 5756-5767.
28. Bianchi G, Vitali G, Caraceni A, et al. Symptomatiske og neurofysiologiske reaktioner af paclitaxel- eller cisplatin-induceret neuropati på oral acetyl-L-carnitin. Eur J kræft. 2005; 41 (12): 1746-1750.
29. Hamers FP, van der Hoop RG, Steerenburg PA, et al. Formodede neurotrofiske faktorer til beskyttelse af cisplatin-induceret perifer neuropati hos rotter. Toxicol Appl Pharmacol. 1991; 111 (3): 514-522.
30. Leal AD, Qin R, Atherton PJ, et al. North Central Cancer Treatment Group / Alliance-forsøg N08CA – brugen af glutathion til forebyggelse af paclitaxel / carboplatin-induceret perifer neuropati: en fase 3 randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse. Kræft. 2014; 120 (12): 1890-1897.
31. Cavaletti G, Minoia C, Schieppati M, Tredici G. Beskyttende virkninger af glutathion på neurotoksicitet af cisplatin hos rotter. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 29 (4): 771-776.
32. Cascinu S, Catalano V, Cordella L, et al. Neurobeskyttende virkning af reduceret glutathion på oxaliplatin-baseret kemoterapi i avanceret kolorektal cancer: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. J Clin Oncol. 2002; 20 (16): 3478-3483.
33. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E, et al. Neurobeskyttende virkning af reduceret glutathion på cisplatin-baseret kemoterapi i fremskreden mavekræft: et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg. J Clin Oncol. 1995; 13 (1): 26-32.
34. Milla P, Airoldi M, Weber G, et al. Administration af reduceret glutathion i FOLFOX4-adjuverende behandling for kolorektal cancer: effekt på oxaliplatin farmakokinetik, Pt-DNA-adduktdannelse og neurotoksicitet. Lægemidler mod kræft. 2009; 20 (5): 396-402.
35. Smyth JF, Bowman A, Perren T, et al. Glutathion reducerer toksiciteten og forbedrer livskvaliteten for kvinder diagnosticeret med kræft i æggestokkene behandlet med cisplatin: resultaterne af et dobbeltblindt, randomiseret forsøg. Ann Oncol. 1997; 8 (6): 569-573.
36. Rao RD, Michalak JC, Sloan JA, et al. Effekt af gabapentin til behandling af kemoterapi-induceret perifer neuropati: et fase 3 randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, crossover-forsøg (N00C3). Kræft. 2007; 110 (9): 2110-2118.
37. Rao RD, Flynn PJ, Sloan JA, et al. Effekt af lamotrigin til behandling af kemoterapi-induceret perifer neuropati: et fase 3 randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, N01C3. Kræft. 2008; 112 (12): 2802-2808.
38. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, et al. Fase III evaluering af nortriptylin til lindring af symptomer på cis-platin-induceret perifer neuropati. Smerte. 2002; 98 (1-2): 195-203.
39. Kautio AL, Haanpaa M, Saarto T, Kalso E. Amitriptylin til behandling af kemoterapi-inducerede neuropatiske symptomer. J Pain Symptom Manage.2008; 35 (1): 31-39.
40. Durand JP, Deplanque G, Montheil V, et al. Effekt af venlafaxin til forebyggelse og lindring af oxaliplatininduceret akut neurotoksicitet: resultater af EFFOX, et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III-forsøg. Ann Oncol. 2012; 23 (1): 200-205.
41. Barton DL, Wos EJ, Qin R, et al. Et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med en topisk behandling for kemoterapi-induceret perifer neuropati: NCCTG-forsøg N06CA. Support Care Cancer. 2011; 19 (6): 833-841.
42. Gewandter JS, Mohile SG, Heckler CE, et al. En fase III randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af topisk amitriptylin og ketamin til kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN): en CCOP-undersøgelse fra University of Rochester med 462 kræftoverlevende. Support Care Cancer. 2014; 22 (7): 1807-1814.
43. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetin versus placebo hos patienter med smertefuld diabetisk neuropati. Smerte. 2005; 116 (1-2): 109-118.
44. Wernicke JF, Pritchett YL, D “Souza DN, et al. Et randomiseret kontrolleret forsøg med duloxetin i diabetisk perifer neuropatisk smerte. Neurologi. 2006; 67 (8): 1411-1420.
45. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. Et dobbeltblindet, randomiseret multicenterforsøg, der sammenligner duloxetin med placebo til behandling af diabetisk perifer neuropatisk smerte. 2005; 6 (5): 346-356.
46. Smith EM, Pang H, Cirrincione C, et al. Effekt af duloxetin på smerte, funktion og livskvalitet blandt patienter med kemoterapi-induceret smertefuld perifer neuropati: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2013; 309 (13): 1359-1367.
47. Coyne PJ, Wan W, Dodson P, et al. Et forsøg med Scrambler-terapi til behandling af kræft smerte syndromer og kronisk kemoterapi-induceret perifer neuropati. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2013; 27 (4): 359-364.
48. Smith TJ, Coyne PJ, Parker GL, et al. Pilotforsøg med en patientspecifik kutan elektrostimulationsanordning (MC5-A C almare®) til kemoterapi-induceret perifer neuropati. J Pain Symptom Manage. 2010; 40 (6): 883-891.
49. Pachman DR, Weisbrod BL, Seisler DK, et al. Pilotevaluering af Scrambler-terapi til behandling af kemoterapi-induceret perifer neuropati. Support Care Cancer. Udgivet online 24. september 2014.
50. Storey DJ, Colvin L, Scott AC, et al. Behandling af kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) med topisk menthol: en fase 1-undersøgelse. J Clin Oncol. 2010; 28 (15) (suppl): 9129.