Ruhm: Es geschah eines Nachts, Meuterei auf dem Kopfgeld und San Francisco

1930 trat Gable in einer Bühnenproduktion in Los Angeles auf of The Last Mile machte Hollywood-Produzenten auf ihn aufmerksam. Obwohl er seinen ersten Screen-Test bei Metro-Goldwyn-Mayer nicht bestand – auch weil die Produzenten Gables Ohren für zu groß für einen führenden Mann hielten -, überzeugte seine unterstützende Leistung im Low-Budget-Western The Painted Desert (1931) MGM-Manager von Gables Talent und Bildschirmpräsenz. Der Schauspieler erregte mit seinen aggressiven männlichen Auftritten in Filmen wie A Free Soul und Night Nurse (beide 1931) öffentliche Aufmerksamkeit. Diese kraftvolle Person – zu gleichen Teilen „Mann des Mannes“ und „Mann der Damen“ – machte ihn innerhalb eines Jahres zu einem der Topstars Hollywoods.

Zu Gables erfolgreichsten Filmen für MGM in dieser Zeit gehörten Red Dust (1932), Strange Interlude (1932), Dancing Lady (1933), Hold Your Man (1933), Manhattan Melodrama (1934) und Men in Weiß (1934). Trotz seiner Macho-Persönlichkeit in solchen Filmen war Gables Leinwandpräsenz weitgehend nicht bedrohlich: Sein magnetisches Lächeln und sein spielerisches Zwinkern machten ihn zu einem charmanten Schurken, der sich selbst nicht zu ernst nahm. Obwohl Gable selbst im Laufe der Jahre eine selbstironische Haltung gegenüber seinem eigenen Talent bewahrte, erwies er sich oft als am kompetentesten in anspruchsvollen Rollen und war ebenso geschickt in romantischer Komödie und epischem Drama.

Als Strafe für die Ablehnung einer Rolle verlieh MGM Columbia Pictures – einem Studio, das damals spöttisch als „Armutsreihe“ bekannt war – Gable für die Frank Capra-Komödie „It Happened One Night“ (1934). Die Bestrafung stellte sich als Coup für Gable heraus, da der Film – die Geschichte einer verwöhnten außer Kontrolle geratenen Erbin (dargestellt von Claudette Colbert) und des Zeitungsreporters (Gable), der versucht, ihre Geschichte auszunutzen – die Oscar-Verleihung in allen fünf Filmen gewann Hauptkategorien: bestes Bild, beste Schauspielerin, Regisseurin und Drehbuch sowie bester Schauspieler für Gable. Viele der besten Filme von Gable dieser Zeit waren entweder diejenigen, gegen die er sich weigerte, oder solche, die an andere Studios ausgeliehen wurden. Er fühlte sich nicht Recht für die Rolle des Meuterers Fletcher Christian in Mutiny on the Bounty (1935), doch der Film erwies sich als äußerst beliebt und brachte Gable eine weitere Oscar-Nominierung ein. Ebenfalls 1935 spielte er Jack Londons Helden in Call of the Wild für Twentieth Century Fox während der Dreharbeiten er hatte eine Affäre mit Loretta Young, und sie h später in diesem Jahr eine Tochter, obwohl Gable erst lange nach seinem Tod öffentlich als Vater bekannt wurde. Er akzeptierte widerwillig die Rolle des rakischen politischen Chefs Blackie Norton in San Francisco (1936), einem der am meisten gelobten und beliebtesten Filme in Gables Karriere. Es war auch der erste Film, in dem er mit Spencer Tracy spielte. Sie würden auch in den Erfolgsfilmen Test Pilot (1938) und Boom Town (1940) mitspielen.