FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de ação

XARELTO é um inibidor seletivo do FXa. Não requer um cofator (como o antitrombina III) para sua atividade. A rivaroxabana inibe a atividade do FXa livre e da protrombinase. A rivaroxabana não tem efeito direto na agregação plaquetária, mas inibe indiretamente a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o FXa, o rivaroxaban diminui a geração de trombina.

Farmacodinâmica

A inibição da atividade do FXa dependente da dose foi observada em humanos. O tempo de protrombina (PT) de Neoplastin®, o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e o HepTest® também são prolongados de forma dose-dependente. A atividade do antifator Xa também é influenciada pelo rivaroxaban.

Populações específicas

Insuficiência renal

A relação entre a exposição sistêmica e a atividade farmacodinâmica do rivaroxaban foi alterada nos indivíduos com insuficiência renal em relação a indivíduos saudáveis de controle.

Tabela 9: Aumento percentual em medidas de PK e PD de rivaroxabana em indivíduos com insuficiência renal em relação a indivíduos saudáveis de estudos de farmacologia clínica

Medida	Parâmetro	Depuração de creatinina (mL / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (em diálise) *	ESRD (pós-diálise) *
Exposição	AUC	44	52	64	47	56
Inibição de FXa	AUEC	50	86	100	49	33
Prolongamento do PT	AUEC	33	116	144	112	158
* Estudo independente separado. PT = tempo de protrombina; FXa = fator de coagulação Xa; AUC = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo; AUEC = Área sob a curva de efeito-tempo

Deficiência hepática

A atividade do anti-fator Xa foi semelhante em indivíduos com função hepática normal e insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh). Não há um entendimento claro do impacto do comprometimento hepático além deste grau na cascata de coagulação e sua relação com a eficácia e segurança.

Farmacocinética

Absorção

O A biodisponibilidade absoluta do rivaroxaban é dependente da dose. Para as doses de 2,5 mg e 10 mg, estima-se que seja de 80% a 100% e não é afetado pelos alimentos. Os comprimidos de XARELTO 2,5 mg e 10 mg podem ser tomados com ou sem alimentos. Para a dose de 20 mg em jejum, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 66%. A co-administração de XARELTO com alimentos aumenta a biodisponibilidade da dose de 20 mg (AUC e Cmax médias aumentam 39% e 76%, respetivamente, com alimentos). Os comprimidos de XARELTO 15 mg e 20 mg devem ser tomados com alimentos.

As concentrações máximas (Cmax) de rivaroxabano aparecem 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A farmacocinética da rivaroxabana não foi afetada por drogas que alteram o pH gástrico. Coadministração de XARELTO (dose única de 30 mg) com o antagonista do receptor H2 ranitidina (150 mg duas vezes ao dia), o antiácido hidróxido de alumínio / hidróxido de magnésio (10 mL) ou XARELTO (dose única de 20 mg) com omeprazol PPI (40 mg uma vez diariamente) não mostrou um efeito na biodisponibilidade e exposição do rivaroxaban (ver Figura 4).

A absorção do rivaroxaban depende do local de liberação do medicamento no trato gastrointestinal. Foi notificada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmax em comparação com o comprimido quando o granulado de rivaroxabano é libertado no intestino delgado proximal. A exposição é ainda mais reduzida quando o medicamento é liberado no intestino delgado distal ou cólon ascendente. Evite a administração de rivaroxabana distal ao estômago, que pode resultar em absorção reduzida e exposição relacionada ao medicamento.

Em um estudo com 44 indivíduos saudáveis, os valores médios de AUC e Cmax para 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como um comprimido esmagado misturados com compota de maçã foram comparáveis aos que se encontram após o comprimido inteiro No entanto, para o comprimido triturado suspenso em água e administrado através de um tubo NG seguido por uma refeição líquida, apenas a AUC média foi comparável àquela após o comprimido inteiro, e Cmax foi 18% menor.

Distribuição

A ligação do rivaroxabano às proteínas plasmáticas no plasma humano é de aproximadamente 92% a 95%, sendo a albumina o principal componente de ligação. O volume de distribuição no estado estacionário em indivíduos saudáveis é de aproximadamente 50 L.

Metabolismo

Aproximadamente 51% de uma dose de rivaroxabana administrada por via oral foi recuperada como metabólitos inativos na urina (30% ) e fezes (21%).A degradação oxidativa catalisada por CYP3A4 / 5 e CYP2J2 e a hidrólise são os principais locais de biotransformação. A rivaroxabana inalterada foi a fração predominante no plasma sem metabólitos circulantes principais ou ativos.

Excreção

Em um estudo de Fase 1, após a administração de -rivaroxabana, aproximadamente um terço (36 %) foi recuperado como medicamento inalterado na urina e 7% foi recuperado como medicamento inalterado nas fezes. O fármaco inalterado é excretado na urina, principalmente por secreção tubular ativa e, em menor extensão, por filtração glomerular (proporção aproximada de 5: 1). A rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras de efluxo P-gp e ABCG2 (também abreviada como Bcrp). A afinidade do rivaroxaban para proteínas transportadoras de influxo é desconhecida.

O rivaroxaban é um medicamento de baixa depuração, com depuração sistêmica de aproximadamente 10 l / h em voluntários saudáveis após administração intravenosa. A meia-vida de eliminação terminal da rivaroxabana é de 5 a 9 horas em indivíduos saudáveis com idade entre 20 e 45 anos.

Populações específicas

Os efeitos do nível de insuficiência renal, idade, peso corporal , e o nível de insuficiência hepática na farmacocinética do rivaroxaban estão resumidos na Figura 3.

Figura 3: Efeito de populações específicas na farmacocinética do rivaroxaban

Sexo

O gênero não influenciou a farmacocinética ou farmacodinâmica do XARELTO.

Raça

Descobriu-se que os japoneses saudáveis tinham exposições de 20 a 40% em média mais altas em comparação com outras etnias, incluindo chineses . No entanto, essas diferenças na exposição são reduzidas quando os valores são corrigidos para o peso corporal.

Idosos

A meia-vida de eliminação terminal é de 11 a 13 horas em idosos com 60 a 76 anos anos.

Insuficiência renal

A segurança e a farmacocinética de XARELTO em dose única (10 mg) foram avaliadas em um estudo em indivíduos saudáveis e em indivíduos com vários graus de insuficiência renal (ver Figura 3). Em comparação com indivíduos saudáveis com depuração de creatinina normal, a exposição ao rivaroxaban aumentou em indivíduos com insuficiência renal. Aumentos nos efeitos farmacodinâmicos também foram observados.

Hemodiálise em indivíduos com ESRD

Exposição sistêmica ao rivaroxaban administrado como uma dose única de 15 mg em indivíduos com ESRD administrados 3 horas após a conclusão de 4 sessão de hemodiálise de horas (pós-diálise) é 56% maior quando comparada a indivíduos com função renal normal (ver Tabela 9). A exposição sistêmica à rivaroxabana administrada 2 horas antes de uma sessão de hemodiálise de 4 horas com uma taxa de fluxo de dialisato de 600 mL / min e uma taxa de fluxo sanguíneo na faixa de 320 a 400 mL / min é 47% maior em comparação com aqueles com fluxo normal função renal. A extensão do aumento é semelhante ao aumento em pacientes com CrCl 15 a 50 mL / min tomando XARELTO 15 mg. A hemodiálise não teve impacto significativo na exposição à rivaroxabana. A ligação às proteínas foi semelhante (86% a 89%) em controles saudáveis e indivíduos com ESRD neste estudo.

Insuficiência hepática

A segurança e farmacocinética do XARELTO em dose única (10 mg) foram avaliados em um estudo em indivíduos saudáveis (n = 16) e indivíduos com vários graus de insuficiência hepática (ver Figura 3). Nenhum paciente com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi estudado. Em comparação com indivíduos saudáveis com função hepática normal, aumentos significativos na exposição ao rivaroxabano foram observados em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) (ver Figura 3). Aumentos nos efeitos farmacodinâmicos também foram observados.

Interações medicamentosas

Estudos in vitro indicam que a rivaroxabana não inibe as principais enzimas do citocromo P450 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 e 3A nem induz CYP1A2, 2B6, 2C19 ou 3A. Os dados in vitro também indicam um baixo potencial inibidor do rivaroxaban para os transportadores P-gp e ABCG2.

Os efeitos dos fármacos co-administrados na farmacocinética da exposição ao rivaroxabano estão resumidos na Figura 4.

Figura 4: Efeito dos medicamentos co-administrados na farmacocinética do rivaroxabano

Anticoagulantes

Em um estudo de interação medicamentosa, doses únicas de enoxaparina (40 mg por via subcutânea) e XARELTO (10 mg) administradas concomitantemente resultou em um efeito aditivo na atividade anti-fator Xa. Em outro estudo, doses únicas de varfarina (15 mg) e XARELTO (5 mg) resultaram em um efeito aditivo na inibição do fator Xa e TP. Nem a enoxaparina nem a varfarina afetaram a farmacocinética da rivaroxabana (ver Figura 4).

AINEs / Aspirina

No ROCKET AF, o uso concomitante de aspirina (quase exclusivamente em uma dose de 100 mg ou menos ) durante a fase duplo-cego foi identificado como um fator de risco independente para sangramento maior.Sabe-se que os AINEs aumentam o sangramento e o risco de sangramento pode aumentar quando os AINEs são usados concomitantemente com XARELTO. Nem o naproxeno nem a aspirina afetaram a farmacocinética da rivaroxabana (ver Figura 4).

Clopidogrel

Em dois estudos de interação medicamentosa em que o clopidogrel (dose de ataque de 300 mg seguida por dose de manutenção diária de 75 mg) e XARELTO (dose única de 15 mg) foram coadministrados em indivíduos saudáveis, um aumento no tempo de sangramento para 45 minutos foi observado em aproximadamente 45% e 30% dos indivíduos nestes estudos, respectivamente. A mudança no tempo de sangramento foi aproximadamente duas vezes o aumento máximo observado com qualquer um dos medicamentos isoladamente. Não houve alteração na farmacocinética de nenhum dos medicamentos.

Interações entre drogas e doenças com medicamentos que inibem o citocromo P450 3A, enzimas e sistemas de transporte de medicamentos

Em um ensaio farmacocinético, o XARELTO foi administrado como uma dose única em indivíduos com insuficiência renal leve (CrCl = 50 a 79 mL / min) ou moderada (CrCl = 30 a 49 mL / min) recebendo doses múltiplas de eritromicina (um inibidor combinado da gp-P e moderado do CYP3A). Em comparação com o XARELTO administrado sozinho em indivíduos com função renal normal (CrCl > 80 mL / min), os indivíduos com insuficiência renal leve e moderada recebendo eritromicina concomitantemente relataram um aumento de 76% e 99% em AUCinf e um aumento de 56% e 64% na Cmax, respectivamente. Tendências semelhantes nos efeitos farmacodinâmicos também foram observadas.

Prolongamento do QT / QTc

Em um estudo QT completo em homens e mulheres saudáveis com 50 anos ou mais, nenhum efeito de prolongamento do QTc foi observado para XARELTO (15 mg e 45 mg, dose única).

Estudos clínicos

Prevenção de AVC em fibrilação atrial não valvar

A evidência para a eficácia e segurança de XARELTO foi derivado de Rivaroxaban, uma vez ao dia, inibição direta oral do fator Xa em comparação com o antagonista da vitamina K para a prevenção de acidente vascular cerebral e Ensaio de Embolia em Fibrilação Atrial (ROCKET AF), um estudo multinacional duplo-cego comparando XARELTO (em uma dose de 20 mg uma vez ao dia com a refeição noturna em pacientes com CrCl > 50 mL / min e 15 mg uma vez ao dia com a refeição noturna em pacientes com CrCl 30 a 50 mL / min) para varfarina (titulado para INR 2,0 a 3,0) para reduzir o risco de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica do sistema nervoso não central (SNC) em pacientes com doença não valvar em fibrilação arterial (AF). Os pacientes tiveram que ter um ou mais dos seguintes fatores de risco adicionais para acidente vascular cerebral:

• um acidente vascular cerebral anterior (isquêmico ou tipo desconhecido), ataque isquêmico transitório (AIT) ou embolia sistêmica não SNC, ou
• 2 ou mais dos seguintes fatores de risco:
  • idade ≥75 anos,
  • hipertensão,
  • insuficiência cardíaca ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤35%, ou
  • diabetes mellitus

ROCKET AF foi um estudo de não inferioridade desenvolvido para demonstrar que o XARELTO preservou mais de 50 % do efeito da varfarina no AVC e embolia sistêmica não CNS, conforme estabelecido por estudos anteriores controlados por placebo de varfarina na fibrilação atrial.

Um total de 14.264 pacientes foram randomizados e acompanhados no tratamento do estudo por uma mediana de 590 dias. A idade média foi de 71 anos e o escore CHADS2 médio foi de 3,5. A população era 60% masculina, 83% caucasiana, 13% asiática e 1,3% negra. Havia uma história de acidente vascular cerebral, AIT ou embolia sistêmica não relacionada ao SNC em 55% dos pacientes, e 38% dos pacientes não haviam tomado um antagonista da vitamina K (AVK) dentro de 6 semanas no momento da triagem. As doenças concomitantes dos pacientes neste estudo incluíram hipertensão 91%, diabetes 40%, insuficiência cardíaca congestiva 63% e infarto do miocárdio prévio 17%. No início do estudo, 37% dos pacientes estavam em uso de aspirina (quase exclusivamente em uma dose de 100 mg ou menos) e poucos pacientes estavam em clopidogrel. Os pacientes foram inscritos na Europa Oriental (39%); América do Norte (19%); Ásia, Austrália e Nova Zelândia (15%); Europa Ocidental (15%); e América Latina (13%). Os pacientes randomizados para varfarina tiveram uma porcentagem média de tempo no intervalo alvo de INR de 2,0 a 3,0 de 55%, menor durante os primeiros meses do estudo.

No ROCKET AF, o XARELTO foi demonstrado não inferior a varfarina para o desfecho composto primário de tempo até a primeira ocorrência de AVC (qualquer tipo) ou embolia sistêmica não relacionada ao SNC, mas a superioridade à varfarina não foi demonstrada. Não há experiência suficiente para determinar como o XARELTO e a varfarina se comparam quando a terapia com varfarina é bem controlada.

A Tabela 10 exibe os resultados gerais para o desfecho composto primário e seus componentes.

Tabela 10 : Resultados do endpoint composto primário no estudo ROCKET AF (população com intenção de tratar)

A Figura 5 é um gráfico do tempo desde a randomização até a ocorrência do primeiro endpoint primário nos dois tratamentos braços.

Figura 5: Tempo para a primeira ocorrência de AVC (qualquer tipo) ou embolia sistêmica não CNS por grupo de tratamento (população com intenção de tratar)

A Figura 6 mostra o risco de acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica não CNS em subgrupos principais.

Figura 6: Risco de acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica não CNS por características basais em ROCKET AF * (população com intenção de tratar)

* Os dados são exibidos para todos pacientes randomizados seguiram para notificação do local de que o estudo seria encerrado. Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, todos os quais são características basais e todos os quais foram pré-especificados (o status diabético não foi pré-especificado no subgrupo, mas foi um critério para a pontuação CHADS2). Os limites de confiança de 95% que são mostrados não levam em consideração quantas comparações foram feitas, nem refletem o efeito de um fator específico após o ajuste de todos os outros fatores. A homogeneidade ou heterogeneidade aparente entre os grupos não deve ser superinterpretada.

A eficácia do XARELTO foi geralmente consistente nos subgrupos principais.

O protocolo para ROCKET AF não estipulou anticoagulação após a descontinuação do medicamento do estudo, mas os pacientes com varfarina que completaram o estudo foram geralmente mantidos com varfarina. Os pacientes com XARELTO geralmente eram trocados para varfarina sem um período de coadministração de varfarina e XARELTO, de modo que não eram anticoagulados adequadamente após interromperem o XARELTO até atingirem um INR terapêutico. Durante os 28 dias após o final do estudo, ocorreram 22 acidentes vasculares cerebrais em 4637 pacientes tomando XARELTO versus 6 em 4691 pacientes tomando varfarina.

Poucos pacientes em ROCKET AF foram submetidos a cardioversão elétrica para fibrilação atrial. A utilidade do XARELTO para prevenir acidente vascular cerebral pós-cardioversão e embolia sistêmica é desconhecida.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e / ou embolia pulmonar (EP)

EINSTEIN Trombose venosa profunda E estudos de embolia pulmonar com EINSTEIN

XARELTO para o tratamento de TVP e / ou EP foi estudado em EINSTEIN TVP e EINSTEIN PE, estudos multinacionais, abertos, de não inferioridade comparando XARELTO (em uma dose inicial de 15 mg duas vezes ao dia com alimentos durante as primeiras três semanas, seguido por XARELTO 20 mg uma vez ao dia com alimentos) para enoxaparina 1 mg / kg duas vezes ao dia por pelo menos cinco dias com AVK e então continuou com AVK somente após o INR alvo (2,0 -3,0) foi alcançado. Pacientes que necessitaram de trombectomia, inserção de um filtro de cava ou uso de um agente fibrinolítico e pacientes com depuração de creatinina < 30 mL / min, doença hepática significativa ou sangramento ativo foram excluídos do estudos. A duração pretendida do tratamento era de 3, 6 ou 12 meses com base na avaliação do investigador antes da randomização.

Um total de 8281 (3449 em EINSTEIN TVP e 4832 em EINSTEIN PE) pacientes foram randomizados e acompanhados tratamento do estudo por uma média de 208 dias no grupo XARELTO e 204 dias no grupo enoxaparina / AVK. A idade média foi de aproximadamente 57 anos. A população era 55% masculina, 70% caucasiana, 9% asiática e cerca de 3% negra. Cerca de 73% e 92% dos pacientes tratados com XARELTO nos estudos EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE, respectivamente, receberam tratamento anticoagulante parenteral inicial por uma duração média de 2 dias. Pacientes tratados com enoxaparina / VKA nos estudos EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE receberam tratamento anticoagulante parenteral inicial por uma duração média de 8 dias. A aspirina foi administrada como medicação antitrombótica concomitante por aproximadamente 12% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento. Os pacientes randomizados para AVK tiveram uma porcentagem média não ajustada de tempo no I Intervalo alvo NR de 2,0 a 3,0 de 58% no estudo EINSTEIN DVT e 60% no estudo EINSTEIN PE, com os valores mais baixos ocorrendo durante o primeiro mês do estudo.

Nos estudos EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE , XARELTO demonstrou ser não inferior à enoxaparina / VKA para o desfecho composto primário de tempo até a primeira ocorrência de TVP recorrente ou EP não fatal ou fatal. Em cada estudo, a conclusão de não inferioridade foi baseada no limite superior do intervalo de confiança de 95% para a taxa de risco sendo inferior a 2,0.

A Tabela 11 exibe os resultados gerais para o desfecho composto primário e seus componentes para estudos EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE.

Tabela 11: Resultados do parâmetro de avaliação composto primário * em estudos EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE – População com intenção de tratar

Figuras 7 e 8 são gráficos do tempo desde a randomização até a ocorrência do primeiro evento de desfecho de eficácia primária nos dois grupos de tratamento nos estudos EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE, respectivamente.

Figura 7: Tempo para a primeira ocorrência do composto de TVP recorrente ou EP não fatal ou fatal por grupo de tratamento (população com intenção de tratar) – Estudo de TVP EINSTEIN

Figura 8: Tempo para a primeira ocorrência do composto de TVP recorrente ou EP não fatal ou fatal por grupo de tratamento (população com intenção de tratar) – Estudo EINSTEIN PE

Redução do risco de Recorrência de TVP e / ou EP

EINSTEIN CHOICE Study

O XARELTO para redução do risco de recorrência de TVP e de EP foi avaliado no estudo EINSTEIN CHOICE, um estudo multinacional, estudo duplo-cego de superioridade comparando XARELTO (10 ou 20 mg uma vez ao dia com alimentos) a 100 mg de ácido acetilsalicílico (aspirina) uma vez ao dia em pacientes que completaram 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante para TVP e / ou PE f após o evento agudo. A duração pretendida do tratamento no estudo era de até 12 meses. Pacientes com indicação de anticoagulação de dose terapêutica contínua foram excluídos.

Como a avaliação risco-benefício favoreceu a dose de 10 mg versus aspirina em comparação com a dose de 20 mg versus aspirina, apenas os dados relativos à dose de 10 mg é discutido abaixo.

No estudo EINSTEIN CHOICE, XARELTO 10 mg demonstrou ser superior à aspirina 100 mg para o desfecho composto primário de tempo até a primeira ocorrência de TVP recorrente ou EP não fatal ou fatal.

A Tabela 12 exibe os resultados gerais para o endpoint composto primário e seus componentes.

Tabela 12: Endpoint composto primário e seus resultados de componentes * no estudo EINSTEIN CHOICE – Conjunto de análise completo

A Figura 9 é um gráfico do tempo desde a randomização até a ocorrência do primeiro evento de desfecho de eficácia primário nos dois grupos de tratamento.

Figura 9: Tempo para a primeira ocorrência do composto de TVP recorrente ou EP não fatal ou fatal por grupo de tratamento (conjunto de análise completo) – EINSTEIN Estudo ESCOLHA

Profilaxia de trombose venosa profunda após cirurgia de substituição de quadril ou joelho

XARELTO foi estudado em 9011 pacientes (4.487 tratados com XARELTO, 4.524 pacientes tratados com enoxaparina) na REgulação de coagulação em cirurgia ortopédica para prevenir TVP e EP, estudo controlado, duplo-cego, randomizado de BAY 59-7939 na prevenção estendida de TEV em pacientes submetidos à substituição eletiva total de quadril ou joelho (RECORD 1, 2 e 3).

Os dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos (RECORD 1 e 2) em pacientes submetidos à cirurgia de artroplastia total do quadril eletiva compararam XARELTO 10 mg uma vez ao dia começando pelo menos 6 a 8 horas (cerca de 90% dos pacientes administrado de 6 a 10 horas) após o fechamento da ferida versus enoxaparina 40 mg uma vez ao dia, iniciado 12 horas no pré-operatório. No RECORD 1 e 2, um total de 6.727 pacientes foram randomizados e 6.579 receberam o medicamento do estudo. A idade média foi de 63 ± 12,2 (variação de 18 a 93) anos com 49% dos pacientes ≥65 anos e 55% dos pacientes eram mulheres. Mais de 82% dos pacientes eram brancos, 7% eram asiáticos e menos de 2% eram negros. Os estudos excluíram pacientes submetidos à artroplastia total de quadril bilateral, pacientes com insuficiência renal grave definida como uma depuração de creatinina estimada < 30 mL / min ou pacientes com doença hepática significativa (hepatite ou cirrose) . No RECORD 1, a duração média da exposição (± DP) ao XARELTO ativo e à enoxaparina foi de 33,3 ± 7,0 e 33,6 ± 8,3 dias, respectivamente. No RECORD 2, a duração média da exposição ao XARELTO ativo e à enoxaparina foi de 33,5 ± 6,9 e 12,4 ± 2,9 dias, respectivamente. Após o Dia 13, o placebo oral foi continuado no grupo da enoxaparina pelo restante da duração do estudo duplo-cego. Os dados de eficácia para RECORD 1 e 2 são fornecidos na Tabela 13.

Tabela 13: Resumo dos principais resultados da análise de eficácia para pacientes submetidos à cirurgia de substituição total do quadril – População com intenção de tratar modificada

Um estudo clínico duplo-cego randomizado (RECORD 3) em pacientes submetidos à cirurgia de substituição total do joelho eletiva em comparação com XARELTO 10 mg uma vez ao dia, iniciado por pelo menos 6 a 8 horas (cerca de 90% dos pacientes tratados de 6 a 10 horas ) após o fechamento da ferida versus enoxaparina. No RECORD 3, o regime de enoxaparina era de 40 mg uma vez ao dia, iniciado 12 horas no pré-operatório. A idade média (± DP) dos pacientes no estudo foi de 68 ± 9,0 (variação de 28 a 91) anos com 66% dos pacientes ≥65 anos. Sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes eram mulheres. Oitenta e um por cento (81%) dos pacientes eram brancos, menos de 7% eram asiáticos e menos de 2% eram negros. O estudo excluiu pacientes com insuficiência renal grave definida como uma depuração de creatinina estimada < 30 mL / min ou pacientes com doença hepática significativa (hepatite ou cirrose).A duração média da exposição (± DP) ao XARELTO ativo e à enoxaparina foi de 11,9 ± 2,3 e 12,5 ± 3,0 dias, respectivamente. Os dados de eficácia são fornecidos na Tabela 14.

Tabela 14: Resumo dos principais resultados da análise de eficácia para pacientes submetidos à cirurgia de substituição total do joelho – população com intenção de tratar modificada

Redução do risco de eventos cardiovasculares maiores em pacientes com DAC crônica ou PAD

A evidência da eficácia e segurança do XARELTO para a redução do risco de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou morte cardiovascular em pacientes com artéria coronária doença (DAC) ou doença arterial periférica (PAD) foi derivada do estudo duplo-cego Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS (COMPASS). Um total de 27.395 pacientes foram randomizados uniformemente para rivaroxabana 2,5 mg por via oral duas vezes ao dia mais aspirina 100 mg uma vez ao dia, rivaroxabana 5 mg por via oral duas vezes ao dia sozinho ou aspirina 100 mg uma vez por dia sozinha. Como a dose de 5 mg sozinha não foi superior à aspirina sozinha, apenas os dados relativos à dose de 2,5 mg mais aspirina são discutidos abaixo.

Pacientes com DAC ou DAP estabelecidos eram elegíveis. Pacientes com DAC com menos de 65 anos de idade também deveriam apresentar documentação de aterosclerose envolvendo pelo menos dois leitos vasculares ou pelo menos dois fatores de risco cardiovascular adicionais (tabagismo atual, diabetes mellitus, taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL por minuto, insuficiência cardíaca ou acidente vascular cerebral isquêmico não lacunar ≥1 mês antes). Os pacientes com DAP eram sintomáticos com índice tornozelo-braquial < 0,90 ou tinham estenose da artéria carótida assintomática ≥50%, um procedimento prévio de revascularização da carótida ou doença isquêmica estabelecida de um ou de ambos os membros inferiores. Os pacientes foram excluídos para uso de antiplaquetário duplo, outro antiplaquetário sem aspirina ou terapias anticoagulantes orais, acidente vascular cerebral isquêmico, não lacunar em 1 mês, acidente vascular cerebral hemorrágico ou lacunar a qualquer momento, ou eGFR < 15 mL / min. .

A idade média era de 68 anos e 21% da população em questão tinha ≥75 anos. Dos pacientes incluídos, 91% tinham DAC, 27% tinham DAC e 18% tinham DAC e DAC. Dos pacientes com DAC, 69% tinham IM anterior, 60% tinham anterior angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) / aterectomia / intervenção coronária percutânea (ICP), e 26% tinham história de cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) antes do estudo. Dos pacientes com DAP, 49% tinham claudicação intermitente, 27% tinham cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia transluminal percutânea periférica, 26% tinham estenose da artéria carótida assintomática > 50% e 4% teve amputação de membro ou pé por doença vascular arterial.

A duração média de acompanhamento foi de 23 meses. Em relação à aspirina sozinha, o XARELTO mais aspirina reduziu a taxa do resultado composto primário de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou morte cardiovascular. O benefício foi observado no início com um efeito de tratamento constante ao longo de todo o período de tratamento (ver Tabela 15 e Figura 11).

Uma análise de risco-benefício dos dados do COMPASS foi realizada comparando o número de eventos CV (Mortes CV, infartos do miocárdio e derrames não hemorrágicos) prevenidos até o número de eventos hemorrágicos fatais ou com risco de vida (sangramentos fatais + sangramentos não fatais sintomáticos em um órgão crítico) no grupo XARELTO mais aspirina versus o grupo aspirina. Em comparação com a aspirina sozinha, durante 10.000 pacientes-ano de tratamento, seria esperado que XARELTO mais aspirina resultasse em 70 eventos CV a menos e 12 sangramentos adicionais com risco de vida, indicando um equilíbrio favorável de benefícios e riscos.

Os resultados em pacientes com PAD, CAD e CAD e PAD foram consistentes com os resultados gerais de eficácia e segurança (consulte a Figura 10).

A Figura 10 mostra o risco de resultado de eficácia primária nos principais subgrupos.

Figura 10: Risco de resultado de eficácia primária por características de linha de base no COMPASS (população com intenção de tratar)

Tabela 15: Resultados de eficácia do estudo COMPASS

Figura 11: Tempo para a primeira ocorrência do resultado de eficácia primário (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte cardiovascular) no COMPASS

CI: intervalo de confiança