KLINISK FARMAKOLOGI

Handlingsmekanisme

XARELTO er en selektiv hæmmer af FXa. Det kræver ikke en cofaktor (såsom Anti-thrombin III) for aktivitet. Rivaroxaban hæmmer fri FXa- og protrombinaseaktivitet. Rivaroxaban har ingen direkte virkning på blodpladeaggregering, men hæmmer indirekte blodpladeaggregering induceret af thrombin. Ved at hæmme FXa nedsætter rivaroxaban thrombingenerering.

Farmakodynamik

Dosisafhængig hæmning af FXa-aktivitet blev observeret hos mennesker. Neoplastin®-protrombintid (PT), aktiveret delvis tromboplastintid (aPTT) og HepTest® forlænges også dosisafhængigt. Anti-faktor Xa-aktivitet påvirkes også af rivaroxaban.

Specifikke populationer

Nedsat nyrefunktion

Forholdet mellem systemisk eksponering og farmakodynamisk aktivitet af rivaroxaban blev ændret hos forsøgspersoner. med nedsat nyrefunktion i forhold til raske kontrolpersoner.

Tabel 9: Procentvis stigning i PK- og PD-måling af Rivaroxaban hos forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion i forhold til raske forsøgspersoner fra kliniske farmakologiske studier

Mål	Parameter	Kreatinin-clearance (ml / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (ved dialyse) *	ESRD (post-dialyse) *
Eksponering	AUC	44	52	64	47	56
FXa-hæmning	AUEC	50	86	100	49	33
PT-forlængelse	AUEC	33	116	144	112	158
* Separat enkeltstående undersøgelse. PT = protrombintid; FXa = Koagulationsfaktor Xa; AUC = Areal under plasmakoncentration-tidskurven; AUEC = Areal under effekt-tidskurven

Nedsat leverfunktion

Anti-faktor Xa-aktivitet var ens hos forsøgspersoner med normal leverfunktion og i let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A-klasse). Der er ingen klar forståelse af virkningen af nedsat leverfunktion ud over denne grad på koagulationskaskaden og dens forhold til effektivitet og sikkerhed.

Farmakokinetik

Absorption

absolut biotilgængelighed af rivaroxaban er dosisafhængig. For dosis på 2,5 mg og 10 mg anslås det at være 80% til 100% og påvirkes ikke af mad. XARELTO 2,5 mg og 10 mg tabletter kan tages med eller uden mad. For 20 mg dosis i fastende tilstand er den absolutte biotilgængelighed ca. 66%. Samtidig administration af XARELTO med mad øger biotilgængeligheden af 20 mg dosis (gennemsnitlig AUC og Cmax øges med henholdsvis 39% og 76% med mad). XARELTO 15 mg og 20 mg tabletter skal tages sammen med mad.

De maksimale koncentrationer (Cmax) af rivaroxaban vises 2 til 4 timer efter tabletindtagelse. Farmakokinetikken for rivaroxaban blev ikke påvirket af lægemidler, der ændrede gastrisk pH. Samtidig administration af XARELTO (30 mg enkeltdosis) med H2-receptorantagonisten ranitidin (150 mg to gange dagligt), antacida aluminiumhydroxid / magnesiumhydroxid (10 ml) eller XARELTO (20 mg enkeltdosis) med PPI omeprazol (40 mg en gang dagligt) viste ingen effekt på biotilgængeligheden og eksponeringen af rivaroxaban (se figur 4).

Absorption af rivaroxaban er afhængig af stedet for lægemiddelfrigivelse i mave-tarmkanalen. Et 29% og 56% fald i AUC og Cmax sammenlignet med tablet blev rapporteret, når rivaroxaban-granulat frigives i den proximale tyndtarm. Eksponeringen reduceres yderligere, når lægemiddel frigives i den distale tyndtarm eller stigende tyktarm. Undgå administration af rivaroxaban distalt til maven, hvilket kan resultere i nedsat absorption og beslægtet lægemiddeleksponering.

I en undersøgelse med 44 raske forsøgspersoner betyder både gennemsnitlige AUC- og Cmax-værdier for 20 mg rivaroxaban indgivet oralt som en knust tablet blandet i æblemos var sammenlignelige med det efter hele tabletten. For den knuste tablet suspenderet i vand og administreret via et NG-rør efterfulgt af et flydende måltid var kun gennemsnitlig AUC imidlertid sammenlignelig med den efter hele tabletten, og Cmax var 18% lavere.

Fordeling

Plasmaproteinbinding af rivaroxaban i humant plasma er ca. 92% til 95%, hvor albumin er den vigtigste bindende komponent. Distributionsvolumenet i steady state hos raske forsøgspersoner er ca. 50 L.

Metabolisme

Ca. 51% af en oralt administreret -rivaroxaban-dosis blev udvundet som inaktive metabolitter i urinen (30% ) og afføring (21%).Oxidativ nedbrydning katalyseret af CYP3A4 / 5 og CYP2J2 og hydrolyse er de vigtigste steder for biotransformation. Uændret rivaroxaban var den overvejende del i plasma uden større eller aktive cirkulerende metabolitter.

Udskillelse

I en fase 1-undersøgelse efter administration af -rivaroxaban var ca. en tredjedel (36 %) blev genvundet som uændret lægemiddel i urinen, og 7% blev genvundet som uændret lægemiddel i afføring. Uændret lægemiddel udskilles i urinen, hovedsageligt via aktiv tubulær sekretion og i mindre grad via glomerulær filtrering (ca. 5: 1-forhold). Rivaroxaban er et substrat for efflux-transportproteinerne P-gp og ABCG2 (også forkortet Bcrp). Rivaroxabans affinitet for tilstrømningstransportørproteiner er ukendt.

Rivaroxaban er et lægemiddel med lav clearance og med en systemisk clearance på ca. 10 l / time hos raske frivillige efter intravenøs administration. Den terminale eliminationshalveringstid for rivaroxaban er 5 til 9 timer hos raske forsøgspersoner i alderen 20 til 45 år.

Specifikke populationer

Virkningerne af niveauet af nedsat nyrefunktion, alder, kropsvægt og niveauet af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af rivaroxaban er opsummeret i figur 3.

Figur 3: Effekt af specifikke populationer på farmakokinetikken for Rivaroxaban

Køn

Køn påvirkede ikke XARELTOs farmakokinetik eller farmakodynamik.

Race

Sunde japanske forsøgspersoner viste sig at have 20 til 40% i gennemsnit højere eksponeringer sammenlignet med andre etniciteter inklusive kinesiske . Disse forskelle i eksponering reduceres imidlertid, når værdier korrigeres for kropsvægt.

Ældre

Den terminale eliminationshalveringstid er 11 til 13 timer hos ældre i alderen 60 til 76 år år.

Nedsat nyrefunktion

Sikkerhed og farmakokinetik af enkeltdosis XARELTO (10 mg) blev evalueret i en undersøgelse hos raske forsøgspersoner og hos forsøgspersoner med varierende grad af nedsat nyrefunktion (se Figur 3). Sammenlignet med raske forsøgspersoner med normal kreatininclearance steg eksponeringen for rivaroxaban hos personer med nedsat nyrefunktion. Stigninger i farmakodynamiske effekter blev også observeret.

Hæmodialyse hos ESRD-forsøgspersoner

Systemisk eksponering for rivaroxaban administreret som en enkelt dosis på 15 mg til ESRD-personer doseret 3 timer efter afslutningen af en 4- timers hæmodialysesession (postdialyse) er 56% højere sammenlignet med personer med normal nyrefunktion (se tabel 9). Den systemiske eksponering for rivaroxaban administreret 2 timer før en 4-timers hæmodialysesession med en dialysatstrømningshastighed på 600 ml / min og en blodgennemstrømningshastighed i intervallet 320 til 400 ml / min er 47% højere sammenlignet med dem med normal nyrefunktion. Omfanget af stigningen svarer til stigningen hos patienter med CrCl 15 til 50 ml / min, der tager XARELTO 15 mg. Hæmodialyse havde ingen signifikant indvirkning på eksponeringen for rivaroxaban. Proteinbinding var ens (86% til 89%) hos raske kontroller og ESRD-forsøgspersoner i denne undersøgelse.

Nedsat leverfunktion

Sikkerhed og farmakokinetik ved enkeltdosis XARELTO (10 mg) blev evalueret i en undersøgelse hos raske forsøgspersoner (n = 16) og forsøgspersoner med varierende grad af nedsat leverfunktion (se figur 3). Ingen patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) blev undersøgt. Sammenlignet med raske forsøgspersoner med normal leverfunktion blev der observeret signifikante stigninger i eksponering for rivaroxaban hos personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) (se figur 3). Der blev også observeret stigninger i farmakodynamiske effekter.

Lægemiddelinteraktioner

In vitro-studier indikerer, at rivaroxaban hverken hæmmer de vigtigste cytokrom P450-enzymer CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 og 3A eller inducerer CYP1A2, 2B6, 2C19 eller 3A. In vitro-data indikerer også et lavt rivaroxaban-hæmmende potentiale for P-gp- og ABCG2-transportører.

Virkningerne af samtidig administrerede lægemidler på farmakokinetikken af eksponering for rivaroxaban er opsummeret i figur 4.

Figur 4: Virkning af samtidig administrerede lægemidler på Rivaroxabans farmakokinetik

Antikoagulantia

I et lægemiddelinteraktionsstudie blev der givet enkeltdoser af enoxaparin (40 mg subkutan) og XARELTO (10 mg) resulterede samtidig i en additiv virkning på anti-faktor Xa-aktivitet. I en anden undersøgelse resulterede enkeltdoser warfarin (15 mg) og XARELTO (5 mg) i en additiv effekt på faktor Xa-hæmning og PT. Hverken enoxaparin eller warfarin påvirkede rivaroxabans farmakokinetik (se figur 4).

NSAID’er / aspirin

I ROCKET AF anvendte samtidig aspirin (næsten udelukkende i en dosis på 100 mg eller mindre ) under den dobbeltblinde fase blev identificeret som en uafhængig risikofaktor for større blødninger.NSAID’er vides at øge blødningen, og blødningsrisikoen kan øges, når NSAID’er anvendes samtidigt med XARELTO. Hverken naproxen eller aspirin påvirkede rivaroxabans farmakokinetik (se figur 4).

Clopidogrel

I to lægemiddelinteraktionsundersøgelser, hvor clopidogrel (300 mg belastningsdosis efterfulgt af 75 mg daglig vedligeholdelsesdosis) og XARELTO (15 mg enkeltdosis) blev administreret sammen til raske forsøgspersoner, blev der observeret en stigning i blødningstid til 45 minutter hos henholdsvis ca. 45% og 30% af forsøgspersonerne. Ændringen i blødningstid var ca. det dobbelte af den maksimale stigning, der blev set med begge lægemidler alene. Der var ingen ændring i farmakokinetikken for begge lægemidler.

Interaktioner mellem lægemidler og lægemidler med lægemidler, der hæmmer cytochrom P450 3A-enzymer og lægemiddeltransportsystemer

I et farmakokinetisk forsøg blev XARELTO administreret som en enkelt dosis til forsøgspersoner med mild (CrCl = 50 til 79 ml / min) eller moderat nedsat nyrefunktion (CrCl = 30 til 49 ml / min), der fik flere doser erythromycin (en kombineret P-gp og moderat CYP3A-hæmmer). Sammenlignet med XARELTO administreret alene til forsøgspersoner med normal nyrefunktion (CrCl > 80 ml / min) rapporterede forsøgspersoner med mild og moderat nedsat nyrefunktion samtidig med erythromycin en stigning på 76% og 99% af AUCinf og en stigning på henholdsvis 56% og 64% i Cmax. Lignende tendenser i farmakodynamiske effekter blev også observeret.

QT / QTc-forlængelse

I en grundig QT-undersøgelse hos raske mænd og kvinder i alderen 50 år og derover blev der ikke observeret nogen QTc-forlængende virkning for XARELTO (15 mg og 45 mg, enkeltdosis).

Kliniske studier

Strokeforebyggelse ved ikke-valvær atrieflimmer

Beviset for effektiviteten og sikkerheden ved XARELTO blev afledt af Rivaroxaban-hæmning af oral direkte faktor Xa en gang dagligt sammenlignet med vitamin K-antagonist til forebyggelse af slagtilfælde og embolismetest ved atrieflimmer (ROCKET AF), et multinationalt, dobbeltblindt studie, der sammenlignede XARELTO (i en dosis på 20 mg en gang dagligt med aftenmåltidet hos patienter med CrCl > 50 ml / min og 15 mg en gang dagligt med aftenmåltidet hos patienter med CrCl 30 til 50 ml / min) til warfarin (titreret til INR 2,0 til 3,0) for at reducere risikoen for slagtilfælde og ikke-centralnervesystemet (CNS) systemisk emboli hos patienter med nonvalvular ved rialfibrillering (AF). Patienterne måtte have en eller flere af følgende yderligere risikofaktorer for slagtilfælde:

• et tidligere slagtilfælde (iskæmisk eller ukendt type), forbigående iskæmisk angreb (TIA) eller systemisk emboli uden CNS eller
• 2 eller flere af følgende risikofaktorer:
  • alder ≥75 år,
  • hypertension,
  • hjertesvigt eller fraktion fra venstre ventrikel ≤35% eller
  • diabetes mellitus

ROCKET AF var en non-inferioritetsundersøgelse designet til at demonstrere, at XARELTO bevarede mere end 50 % af warfarins virkning på slagtilfælde og ikke-CNS systemisk emboli som fastlagt i tidligere placebokontrollerede studier af warfarin ved atrieflimren.

I alt 14264 patienter blev randomiseret og fulgt efter studiebehandling til en median på 590 dage. Den gennemsnitlige alder var 71 år, og den gennemsnitlige CHADS2-score var 3,5. Befolkningen var 60% mænd, 83% kaukasiske, 13% asiatiske og 1,3% sorte. Der var en historie med slagtilfælde, TIA eller ikke-CNS systemisk emboli hos 55% af patienterne, og 38% af patienterne havde ikke taget en vitamin K-antagonist (VKA) inden for 6 uger på tidspunktet for screening. Samtidige sygdomme hos patienter i denne undersøgelse omfattede hypertension 91%, diabetes 40%, kongestiv hjertesvigt 63% og tidligere hjerteinfarkt 17%. Ved baseline var 37% af patienterne på aspirin (næsten udelukkende i en dosis på 100 mg eller mindre), og få patienter var på clopidogrel. Patienter blev indskrevet i Østeuropa (39%); Nordamerika (19%) Asien, Australien og New Zealand (15%); Vesteuropa (15%) og Latinamerika (13%). Patienter, der var randomiseret til warfarin, havde en gennemsnitlig procentdel af tiden i INR-målområdet på 2,0 til 3,0 på 55%, lavere i løbet af de første par måneder af undersøgelsen.

I ROCKET AF blev XARELTO påvist ikke-ringere til warfarin for det primære sammensatte endepunkt tid til første forekomst af slagtilfælde (enhver type) eller ikke-CNS systemisk emboli, men overlegenhed over for warfarin blev ikke påvist. Der er ikke tilstrækkelig erfaring til at bestemme, hvordan XARELTO og warfarin sammenlignes, når warfarinbehandling er velkontrolleret.

Tabel 10 viser de samlede resultater for det primære sammensatte endepunkt og dets komponenter.

Tabel 10 : Resultater af primære sammensatte endepunkter i ROCKET AF-undersøgelse (Intent-to-Treat Population)

Figur 5 er et plot af tiden fra randomisering til forekomsten af den første primære endepunkthændelse i de to behandlinger arme.

Figur 5: Tid til første forekomst af slagtilfælde (enhver type) eller ikke-CNS systemisk emboli efter behandlingsgruppe (Intent-to-Treat Population)

Figur 6 viser risiko for slagtilfælde eller ikke-CNS systemisk emboli på tværs af større undergrupper.

Figur 6: Risiko for slagtilfælde eller ikke-CNS systemisk emboli efter baseline-egenskaber i ROCKET AF * (Intent-to-Treat Population)

* Data vises for alle randomiserede patienter fulgte med på stedet, at undersøgelsen ville ende. Bemærk: Figuren ovenfor viser effekter i forskellige undergrupper, som alle er baseline-egenskaber, og som alle var forud specificeret (diabetisk status var ikke forud specificeret i undergruppen, men var et kriterium for CHADS2-score). De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for, hvor mange sammenligninger der blev foretaget, og de afspejler heller ikke effekten af en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke fortolkes for højt.

Effektiviteten af XARELTO var generelt ensartet på tværs af større undergrupper.

Protokollen for ROCKET AF foreskrev ikke antikoagulation efter seponering af lægemiddelstudie, men warfarinpatienter, der afsluttede undersøgelsen, blev generelt opretholdt på warfarin. XARELTO-patienter blev generelt skiftet til warfarin uden en periode med samtidig administration af warfarin og XARELTO, så de ikke blev tilstrækkeligt antikoaguleret efter at have stoppet XARELTO, før de opnåede en terapeutisk INR. I løbet af de 28 dage efter afslutningen af undersøgelsen var der 22 slagtilfælde hos de 4637 patienter, der tog XARELTO mod 6 hos de 4691 patienter, der tog warfarin.

Få patienter i ROCKET AF gennemgik elektrisk kardioversion til atrieflimren. Nytten af XARELTO til forebyggelse af slagtilfælde efter kardioversion og systemisk emboli er ukendt.

Behandling af dyb venetrombose (DVT) og / eller lungeemboli (PE)

EINSTEIN dyb venetrombose Og EINSTEIN lungeemboliundersøgelser

XARELTO til behandling af DVT og / eller PE blev undersøgt i EINSTEIN DVT og EINSTEIN PE, multinationale, åbne, ikke-mindreværdstudier, der sammenlignede XARELTO (ved en indledende dosis på 15 mg to gange dagligt med mad i de første tre uger efterfulgt af XARELTO 20 mg en gang dagligt sammen med mad) til enoxaparin 1 mg / kg to gange dagligt i mindst fem dage med VKA og fortsatte derefter med VKA kun efter målet INR (2,0 -3,0) blev nået. Patienter, der krævede trombektomi, indsættelse af et kavalfilter eller brug af et fibrinolytisk middel og patienter med kreatininclearance < 30 ml / min, signifikant leversygdom eller aktiv blødning blev ekskluderet fra undersøgelser. Den påtænkte behandlingsvarighed var 3, 6 eller 12 måneder baseret på undersøgelsens vurdering inden randomisering.

I alt blev 8281 (3449 i EINSTEIN DVT og 4832 i EINSTEIN PE) patienter randomiseret og fulgt op undersøgelsesbehandling i gennemsnit 208 dage i XARELTO-gruppen og 204 dage i enoxaparin / VKA-gruppen. Gennemsnitsalderen var ca. 57 år. Befolkningen var 55% mand, 70% kaukasisk, 9% asiatisk og ca. 3% sort. Ca. 73% og 92% af de XARELTO-behandlede patienter i henholdsvis EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studierne fik initial parenteral antikoagulantbehandling i en median varighed på 2 dage Enoxaparin / VKA-behandlede patienter i EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studierne modtog indledende parenteral antikoagulantbehandling i en medianvarighed på 8 dage. Aspirin blev taget som ved behandling samtidig med antitrombotisk medicin af ca. 12% af patienterne i begge behandlingsgrupper. Patienter randomiseret til VKA havde en ujusteret gennemsnitlig procentdel af tid i I NR-målinterval på 2,0 til 3,0 på 58% i EINSTEIN DVT-undersøgelse og 60% i EINSTEIN PE-undersøgelse, hvor de lavere værdier forekom i den første måned af undersøgelsen.

I EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studier XARELTO blev påvist at være ikke-ringere end enoxaparin / VKA for det primære sammensatte endepunkt tid til første forekomst af tilbagevendende DVT eller ikke-fatal eller dødelig PE. I hver undersøgelse blev konklusionen om ikke-mindreværd baseret på, at den øvre grænse for 95% konfidensintervallet for fareforholdet var mindre end 2,0.

Tabel 11 viser de samlede resultater for det primære sammensatte endepunkt og dets komponenter til EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-undersøgelser.

Tabel 11: Primære sammensatte endepunktsresultater * i EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studier – Intent-to-Treat-population

Figur 7 og 8 er tidsintervaller fra randomisering til forekomsten af den første primære effektendepunkthændelse i de to behandlingsgrupper i henholdsvis EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studier.

Figur 7: Tid til første forekomst af sammensætningen af tilbagevendende DVT eller ikke-dødelig eller dødelig PE efter behandlingsgruppe (Intent-to-Treat Population) – EINSTEIN DVT-undersøgelse

Figur 8: Tid til første forekomst af sammensætningen af tilbagevendende DVT eller ikke-dødelig eller dødelig PE efter behandlingsgruppe (Intent-to-Treat Population) – EINSTEIN PE-undersøgelse

Reduktion i risikoen for Gentagelse af DVT og / eller PE

EINSTEIN VALG Undersøgelse

XARELTO for reduktion i risikoen for gentagelse af DVT og PE blev evalueret i EINSTEIN CHOICE-studiet, en multinationalt dobbeltblind, superioritetsundersøgelse, der sammenlignede XARELTO (10 eller 20 mg en gang dagligt med mad) med 100 mg acetylsalicylsyre (aspirin) en gang dagligt hos patienter, der havde afsluttet 6 til 12 måneders antikoagulant behandling for DVT og / eller PE f tillader den akutte hændelse. Den tilsigtede behandlingsvarighed i undersøgelsen var op til 12 måneder. Patienter med indikation for fortsat terapeutisk dosisantikoagulation blev ekskluderet.

Fordi fordelen / risikovurderingen favoriserede 10 mg dosis versus aspirin sammenlignet med 20 mg dosis versus aspirin, var kun data vedrørende 10 mg dosis diskuteres nedenfor.

I EINSTEIN CHOICE-studiet blev XARELTO 10 mg vist at være bedre end aspirin 100 mg for det primære sammensatte endepunkt af tid til første forekomst af tilbagevendende DVT eller ikke-dødelig eller dødelig PE.

Tabel 12 viser de samlede resultater for det primære sammensatte endepunkt og dets komponenter.

Tabel 12: Primært sammensat slutpunkt og dets komponenter * i EINSTEIN CHOICE-undersøgelse – Fuldt analysesæt

Figur 9 er et plot af tiden fra randomisering til forekomsten af den første primære effektendepunkthændelse i de to behandlingsgrupper.

Figur 9: Tid til første forekomst af kompositten af Tilbagevendende DVT eller ikke-dødelig eller dødelig PE efter behandlingsgruppe (komplet analysesæt) – EINSTEIN VALG Undersøgelse

Forebyggelse af dyb venetrombose efter hofte- eller knæudskiftningskirurgi

XARELTO blev undersøgt hos 9011 patienter (4487 XARELTO-behandlede, 4524 enoxaparin-behandlede patienter) i REgulationen af koagulation i ortopædkirurgi til forebyggelse af DVT og PE, kontrolleret, dobbeltblind, randomiseret undersøgelse af BAY 59-7939 i den udvidede forebyggelse af VTE hos patienter, der gennemgår valgfri total hofte- eller knæudskiftning (RECORD 1, 2 og 3) studier.

De to randomiserede, dobbeltblindede, kliniske undersøgelser (RECORD 1 og 2) hos patienter, der gennemgik valgfri total hofteudskiftningskirurgi, sammenlignede XARELTO 10 mg en gang dagligt med mindst 6 til 8 timer (ca. 90% af patienterne) doseret 6 til 10 timer) efter sårlukning versus 40 mg enoxaparin en gang dagligt startede 12 timer præoperativt. I RECORD 1 og 2 blev i alt 6727 patienter randomiseret, og 6579 fik studiemedicin. Gennemsnitsalderen var 63 ± 12,2 (interval 18 til 93) år med 49% af patienterne ≥65 år, og 55% af patienterne var kvinder. Mere end 82% af patienterne var hvide, 7% var asiatiske og mindre end 2% var sorte. Undersøgelserne ekskluderede patienter, der gennemgik iscenesat bilateral total hofteudskiftning, patienter med svært nedsat nyrefunktion defineret som en estimeret kreatininclearance < 30 ml / min eller patienter med signifikant leversygdom (hepatitis eller cirrose) . I RECORD 1 var den gennemsnitlige eksponeringsvarighed (± SD) for aktiv XARELTO og enoxaparin henholdsvis 33,3 ± 7,0 og 33,6 ± 8,3 dage. I RECORD 2 var den gennemsnitlige eksponeringsvarighed for aktiv XARELTO og enoxaparin henholdsvis 33,5 ± 6,9 og 12,4 ± 2,9 dage. Efter dag 13 blev oral placebo fortsat i enoxaparin-gruppen resten af den dobbeltblindede studietid. Effektivitetsdata for RECORD 1 og 2 er angivet i tabel 13.

Tabel 13: Resumé af nøgleeffektanalyseresultater for patienter, der gennemgår total hofteudskiftningskirurgi – Modificeret intensivbehandlingspopulation

En randomiseret, dobbeltblind, klinisk undersøgelse (RECORD 3) hos patienter, der gennemgik elektiv total knæudskiftningskirurgi, sammenlignede XARELTO 10 mg en gang dagligt startede mindst 6 til 8 timer (ca. 90% af patienterne fik doseret 6 til 10 timer ) efter sårlukning versus enoxaparin. I RECORD 3 var enoxaparin-regimet 40 mg en gang dagligt startet 12 timer præoperativt. Gennemsnitsalderen (± SD) for patienterne i undersøgelsen var 68 ± 9,0 (interval 28 til 91) år med 66% af patienterne ≥65 år. Otteogtres procent (68%) af patienterne var kvinder. 81 procent (81%) af patienterne var hvide, mindre end 7% var asiatiske og mindre end 2% var sorte. Undersøgelsen ekskluderede patienter med svært nedsat nyrefunktion defineret som en estimeret kreatininclearance < 30 ml / min eller patienter med signifikant leversygdom (hepatitis eller cirrose).Den gennemsnitlige eksponeringsvarighed (± SD) for aktivXARELTO og enoxaparin var henholdsvis 11,9 ± 2,3 og 12,5 ± 3,0 dage. Effektdataene er angivet i tabel 14.

Tabel 14: Resumé af de vigtigste resultater af effektivitetsanalyseresultater for patienter, der gennemgår total knæudskiftningskirurgi – Modificeret intensiv-til-behandlingspopulation

Reduktion af risikoen for større kardiovaskulære hændelser hos patienter med kronisk CAD eller PAD

Beviset for effektiviteten og sikkerheden af XARELTO til reduktion i risikoen for slagtilfælde, hjerteinfarkt eller kardiovaskulær død hos patienter med kranspulsår sygdom (CAD) eller perifer arteriesygdom (PAD) blev afledt af de dobbeltblinde kardiovaskulære OutcoMes for People ved hjælp af Anticoagulation StrategieS-forsøg (COMPASS). I alt 27.395 patienter blev jævnt randomiseret til rivaroxaban 2,5 mg oralt to gange dagligt plus aspirin 100 mg en gang dagligt, rivaroxaban 5 mg oralt to gange dagligt alene eller aspirin 100 mg en gang dagligt alene. Da 5 mg dosis alene ikke var bedre end aspirin alene, er kun data vedrørende dosis på 2,5 mg plus aspirin beskrevet nedenfor.

Patienter med etableret CAD eller PAD var kvalificerede. Patienter med CAD, der var yngre end 65 år, skulle også have dokumentation for aterosklerose, der involverede mindst to vaskulære senge eller have mindst to yderligere kardiovaskulære risikofaktorer (nuværende rygning, diabetes mellitus, en estimeret glomerulær filtreringshastighed < 60 ml pr. Minut, hjertesvigt eller ikke-lacunar iskæmisk slagtilfælde ≥1 måned tidligere). Patienter med PAD var enten symptomatiske med ankelbrakialindeks < 0,90 eller havde asymptomatisk halspulsårstenose ≥50%, en tidligere carotisrevaskulariseringsprocedure eller etableret iskæmisk sygdom i en eller begge underekstremiteter. Patienter blev ekskluderet til brug af dobbelt antiblodpladebehandling, anden ikke-aspirin antiblodpladebehandling eller oral antikoagulantbehandling, iskæmisk, ikke-lakunalt slagtilfælde inden for 1 måned, hæmoragisk eller lakunært slagtil enhver tid eller eGFR < 15 ml / min. .

Gennemsnitsalderen var 68 år, og 21% af patienten var ≥75 år. Af de inkluderede patienter havde 91% CAD, 27% havde PAD og 18% havde både CAD og PAD. Af patienterne med CAD havde 69% tidligere MI, 60% havde tidligere perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) / aterektomi / perkutan koronar intervention (PCI), og 26% havde tidligere koronar bypass-grafting (CABG) inden undersøgelse. Af patienterne med PAD havde 49% intermitterende claudicering, 27% havde perifer arterie-bypass-operation eller perifer perkutan transluminal angioplastik, 26% havde asymptomatisk halspulsårstenose > 50% og 4% havde amputation af lemmer eller fod for arteriel vaskulær sygdom.

Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 23 måneder. I forhold til aspirin alene reducerede XARELTO plus aspirin frekvensen af det primære sammensatte resultat af slagtilfælde, hjerteinfarkt eller kardiovaskulær død. Fordelen blev observeret tidligt med en konstant behandlingseffekt over hele behandlingsperioden (se tabel 15 og figur 11).

En fordel-risikoanalyse af data fra COMPASS blev udført ved at sammenligne antallet af CV-hændelser (CV-dødsfald, myokardieinfarkt og ikke-hæmoragisk slagtilfælde) forhindrede antallet af dødelige eller livstruende blødningshændelser (dødelig blødning + symptomatiske ikke-dødelige blødninger i et kritisk organ) i XARELTO plus aspirin-gruppen versus aspiringruppen. Sammenlignet med aspirin alene forventes XARELTO plus aspirin i løbet af 10.000 patientårs behandling at resultere i 70 færre CV-hændelser og 12 yderligere livstruende blødninger, hvilket indikerer en gunstig balance mellem fordele og risici.

Resultaterne hos patienter med PAD, CAD og både CAD og PAD var i overensstemmelse med de samlede effekt- og sikkerhedsresultater (se figur 10).

Figur 10 viser risikoen for primært effektresultat i store undergrupper.

Figur 10: Risiko for primær effektivitetsresultat efter baseline-karakteristika i COMPASS (Intent-to-Treat Population)

Tabel 15: Effektresultater fra COMPASS-undersøgelse

Figur 11: Tid til første forekomst af primært effektresultat (slagtilfælde, hjerteinfarkt, kardiovaskulær død) i COMPASS

CI: konfidensinterval