임상 약리학

작용 메커니즘

XARELTO는 FXa의 선택적 억제제입니다. 활동을 위해 보조 인자 (예 : 안티 트롬빈 III)가 필요하지 않습니다. 리바 록 사반은 유리 FXa 및 프로 트롬 비나 제 활성을 억제합니다. 리바 록 사반은 혈소판 응집에 직접적인 영향을 미치지 않지만 트롬빈에 의해 유도 된 혈소판 응집을 간접적으로 억제합니다. FXa를 억제함으로써 rivaroxaban은 트롬빈 생성을 감소시킵니다.

약력학

용량에 따른 FXa 활성 억제가 인간에게서 관찰되었습니다. Neoplastin® 프로트롬빈 시간 (PT), 활성화 된 부분 트롬 보 플라 스틴 시간 (aPTT) 및 HepTest®도 용량에 따라 연장됩니다. 항 인자 Xa 활성은 또한 리바 록 사반의 영향을받습니다.

특정 집단

신장 장애

리바 록 사반의 전신 노출과 약력 학적 활동 간의 관계가 피험자에서 변경되었습니다. 건강한 대조군에 비해 신장 장애가있는 경우.

표 9 : 임상 약리학 연구에서 건강한 대상에 비해 신장 장애가있는 대상에서 리바 록 사반 PK 및 PD 측정의 백분율 증가

측정	매개 변수	크레아티닌 클리어런스 (mL / 분)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (투석시) *	ESRD (투석 후) *
노출	AUC	44	52	64	47	56
FXa 억제	AUEC	50	86	100	49	33
PT 연장	AUEC	33	116	144	112	158
* 별도의 독립형 연구. PT = 프로트롬빈 시간; FXa = 응고 인자 Xa; AUC = 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적; AUEC = 효과 시간 곡선 아래 영역

간성 장애

Anti-Factor Xa 활성은 정상 간 기능 및 경증 간 장애 (Child-Pugh A 클래스)를 가진 대상에서 유사했습니다. 이 정도 이상의 간 장애가 응고 단계에 미치는 영향과 그 효능 및 안전성과의 관계에 대한 명확한 이해는 없습니다.

약동학

흡수

리바 록 사반의 절대 생체 이용률은 용량에 따라 다릅니다. 2.5mg 및 10mg 용량의 경우 80 % ~ 100 %로 추정되며 음식에 영향을받지 않습니다. XARELTO 2.5mg 및 10mg 정제는 음식과 함께 또는 음식없이 복용 할 수 있습니다. 금식 상태의 20mg 용량의 경우 절대 생체 이용률은 약 66 %입니다. XARELTO를 음식과 함께 투여하면 20mg 용량의 생체 이용률이 증가합니다 (평균 AUC 및 Cmax는 음식과 함께 각각 39 % 및 76 % 증가). XARELTO 15mg 및 20mg 정제는 음식과 함께 복용해야합니다.

리바 록 사반의 최대 농도 (Cmax)는 정제 섭취 후 2 ~ 4 시간 후에 나타납니다. rivaroxaban의 약동학은 위 pH를 변경하는 약물의 영향을받지 않았습니다. XARELTO (30mg 단일 용량)와 H2- 수용체 길항제 라니티딘 (150mg 1 일 2 회), 제 산성 수산화 알루미늄 / 수산화 마그네슘 (10mL) 또는 XARELTO (20mg 단일 용량)와 PPI 오메프라졸 (1 회 40mg)의 병용 투여 매일) 리바 록 사반의 생체 이용률과 노출에 영향을 미치지 않았습니다 (그림 4 참조).

리바 록 사반의 흡수는 위장관에서 약물 방출 부위에 따라 다릅니다. 리바 록 사반 과립이 근위 소장에서 방출 될 때 정제에 비해 AUC 및 Cmax가 29 % 및 56 % 감소한 것으로보고되었습니다. 약물이 말단 소장 또는 상행 결장에서 방출되면 노출이 더욱 감소합니다. 흡수 및 관련 약물 노출을 감소시킬 수있는 위 말단에 리바 록 사반을 투여하지 마십시오.

44 명의 건강한 피험자를 대상으로 한 연구에서, 둘 다 분쇄 된 정제로 경구 투여 된 리바 록 사반 20mg에 대한 AUC 및 Cmax 값을 의미합니다. 사과 소스에 섞인 것은 전체 정제 후의 것과 비슷했습니다. 그러나 분쇄 된 정제를 물에 현탁하고 NG 튜브를 통해 액상 식사로 투여 한 경우 AUC는 전체 정제 후의 AUC와 비슷했고 Cmax는 18 % 더 낮았습니다.

분포

인간 혈장에서 리바 록 사반의 혈장 단백질 결합은 약 92 % ~ 95 %이며 알부민이 주요 결합 성분입니다. 건강한 피험자의 정상 상태 분포 부피는 약 50L입니다.

대사

경구 투여 된 리바 록 사반 용량의 약 51 %가 소변에서 비활성 대사 산물로 회복되었습니다 (30 % ) 및 대변 (21 %).CYP3A4 / 5 및 CYP2J2에 의해 촉매되는 산화 분해 및 가수 분해는 생체 변환의 주요 부위입니다. 변하지 않은 리바 록 사반은 주요 또는 활성 순환 대사 산물이없는 혈장에서 우세한 부분이었습니다.

배설

1 상 연구에서-리바 록 사반 투여 후 약 1/3 (36 %)는 소변에서 변하지 않은 약물로 회수되었고 7 %는 대변에서 변하지 않은 약물로 회수되었습니다. 변경되지 않은 약물은 주로 활성 세뇨관 분비를 통해 소변으로 배설되며 사구체 여과 (약 5 : 1 비율)를 통해 더 적은 양으로 배설됩니다. 리바 록 사반은 유출 수송 단백질 P-gp 및 ABCG2 (또한 Bcrp로 약칭 됨)의 기질입니다. 유입 수송 단백질에 대한 Rivaroxaban의 친화 성은 알려져 있지 않습니다.

Rivaroxaban은 정맥 투여 후 건강한 지원자에게 약 10L / hr의 전신 청소율을 가진 저 클리어런스 약물입니다. 리바 록 사반의 최종 제거 반감기는 20 ~ 45 세의 건강한 피험자에서 5 ~ 9 시간입니다.

특정 집단

신장 장애 수준, 연령, 체중의 영향 , 리바 록 사반의 약동학에 대한 간 손상 수준은 그림 3에 요약되어 있습니다.

그림 3 : 특정 집단이 Rivaroxaban의 약동학에 미치는 영향

성별

성별은 XARELTO의 약동학 또는 약력학에 영향을 미치지 않았습니다.

인종

건강한 일본인은 중국인을 포함한 다른 민족에 비해 평균 20 ~ 40 % 더 높은 노출을 보이는 것으로 나타났습니다. . 그러나 이러한 노출 차이는 체중 값을 보정하면 감소됩니다.

노인

60 ~ 76 세 노인 피험자의 말기 제거 반감기는 11 ~ 13 시간입니다. 년.

신장 장애

단회 용량 XARELTO (10mg)의 안전성 및 약동학은 건강한 피험자와 다양한 정도의 신장애가있는 피험자를 대상으로 한 연구에서 평가되었습니다 (참조 : 그림 3). 크레아티닌 청소율이 정상인 건강한 피험자와 비교하여, 신장애 피험자에서 리바 록 사반 노출이 증가했습니다. 약력 학적 효과의 증가도 관찰되었습니다.

ESRD 피험자의 혈액 투석

4를 완료 한 후 3 시간에 투여 된 ESRD 피험자에게 단일 15mg 용량으로 투여 된 리바 록 사반에 대한 전신 노출 시간 혈액 투석 세션 (투석 후)은 정상적인 신기능을 가진 피험자와 비교할 때 56 % 더 높습니다 (표 9 참조). 투석액 유속이 600 mL / min이고 혈류 속도가 320 ~ 400 mL / min 인 4 시간 혈액 투석 세션 2 시간 전에 투여 된 리바 록 사반에 대한 전신 노출은 정상 환자에 비해 47 % 더 높습니다. 신장 기능. 증가 정도는 XARELTO 15 mg을 복용하는 CrCl 15 ~ 50 mL / min 환자의 증가와 유사합니다. 혈액 투석은 리바 록 사반 노출에 큰 영향을 미치지 않았습니다. 단백질 결합은이 연구에서 건강한 대조군과 ESRD 피험자에서 유사했습니다 (86 %에서 89 %).

간 장애

단회 투여 XARELTO (10mg)의 안전성 및 약동학 건강한 피험자 (n = 16)와 다양한 정도의 간 장애를 가진 피험자를 대상으로 한 연구에서 평가되었습니다 (그림 3 참조). 중증 간 장애 (Child-Pugh C)를 가진 환자는 연구되지 않았습니다. 간 기능이 정상인 건강한 피험자와 비교하여 중등도 간 장애가있는 피험자 (Child-Pugh B)에서 리바 록 사반 노출이 현저하게 증가했습니다 (그림 3 참조). 약력 학적 효과의 증가도 관찰되었습니다.

약물 상호 작용

체외 연구에 따르면 리바 록 사반은 주요 사이토 크롬 P450 효소 인 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 및 3A는 CYP1A2, 2B6, 2C19 또는 3A를 유도하지 않습니다. 시험관 내 데이터는 또한 P-gp 및 ABCG2 수송 체에 대한 낮은 리바 록 사반 억제 가능성을 나타냅니다.

리바 록 사반 노출의 약동학에 대한 공동 투여 약물의 효과는 그림 4에 요약되어 있습니다.

그림 4 : 리바 록 사반의 약동학에 대한 공동 투여 약물의 효과

항응고제

약물 상호 작용 연구에서 단일 용량의 enoxaparin (40mg 피하) 및 XARELTO (10mg) 투여 동시에 항 인자 Xa 활성에 대한 추가 효과를 초래했습니다. 또 다른 연구에서, 와파린 (15mg) 및 XARELTO (5mg)의 단일 용량은 인자 Xa 억제 및 PT에 대한 추가 효과를 초래했습니다. 에녹 사파 린과 와파린 모두 리바 록 사반의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다 (그림 4 참조).

NSAID / 아스피린

ROCKET AF에서 동시 아스피린 사용 (거의 독점적으로 100mg 이하의 용량으로 ) 이중 맹검 단계에서 주요 출혈에 대한 독립적 인 위험 인자로 확인되었습니다.NSAID는 출혈을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, NSAID를 XARELTO와 함께 사용하면 출혈 위험이 증가 할 수 있습니다. 나프록센도 아스피린도 리바 록 사반의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다 (그림 4 참조).

클로피도그렐

클로피도그렐 (300mg 로딩 용량에 이어 75mg의 일일 유지 용량)을 사용한 두 가지 약물 상호 작용 연구에서 및 XARELTO (15mg 단일 용량)는 건강한 피험자에게 공동 투여되었으며,이 연구에서 피험자의 약 45 % 및 30 %에서 각각 45 분으로의 출혈 시간 증가가 관찰되었습니다. 출혈 시간의 변화는 두 약물 단독으로 볼 수있는 최대 증가의 약 두 배였습니다. 두 약물의 약동학에는 변화가 없었습니다.

시토크롬 P450 3A 효소 및 약물 수송 시스템을 억제하는 약물과의 약물-질병 상호 작용

약동학 시험에서 XARELTO는 다음과 같이 투여되었습니다. 경증 (CrCl = 50 ~ 79 mL / 분) 또는 중등도 신장 장애 (CrCl = 30 ~ 49 mL / 분)가있는 피험자에서 여러 용량의 에리트로 마이신 (결합 된 P-gp 및 중등도 CYP3A 억제제)을받는 단일 용량. 정상 신장 기능 (CrCl > 80 mL / min)을 가진 대상체에게 단독으로 투여 된 XARELTO와 비교하여, 에리트로 마이신을 동시에 투여받은 경증 및 중등도 신장 장애가있는 대상체는 다음과 같은 수치가 76 % 및 99 % 증가했다고보고했습니다. AUCinf 및 Cmax가 각각 56 % 및 64 % 증가했습니다. 약력 학적 효과에서도 유사한 경향이 관찰되었습니다.

QT / QTc 연장

50 세 이상의 건강한 남성과 여성을 대상으로 한 철저한 QT 연구에서 QTc 연장 효과는 관찰되지 않았습니다. XARELTO (15mg 및 45mg, 단일 용량).

임상 연구

비판 막성 심방 세동의 뇌졸중 예방

의 효능 및 안전성에 대한 증거 XARELTO는 Rivaroxaban에서 파생 된 1 일 1 회 경구 직접 인자 Xa 저해제와 비교하여 뇌졸중 예방 및 심방 세동의 색전증 시험 (ROCKET AF), XARELTO를 비교하는 다국적 이중 맹검 연구 (용량 CrCl > 50 mL / min 환자의 저녁 식사와 함께 매일 20mg, CrCl 30-50 mL / min 환자의 저녁 식사와 함께 매일 15mg) 와파린 (INR 2.0 ~ 3.0으로 적정) 뇌졸중 및 비 중심 신경계 (CNS) 전신 색전증의 위험을 줄이기 위해 리얼 세동 (AF). 환자는 뇌졸중에 대한 다음과 같은 추가 위험 요소 중 하나 이상을 가져야했습니다.

• 이전 뇌졸중 (허혈성 또는 알 수없는 유형), 일과성 허혈 발작 (TIA) 또는 비 CNS 전신 색전증, 또는
• 다음 위험 요소 중 2 개 이상 :
  • 75 세 이상,
  • 고혈압,
  • 심부전 또는 좌심실 박 출률 ≤35 % 또는
  • 당뇨병

ROCKET AF는 XARELTO가 50 개 이상을 보존했음을 입증하기 위해 고안된 비열 등성 연구였습니다. 심방 세동에서 와파린에 대한 이전 위약 대조 연구에서 확립 된 바와 같이 뇌졸중 및 비 CNS 전신 색전증에 대한 와파린의 효과 %.

총 14264 명의 환자가 무작위 배정되었고 연구 치료에 따라 중앙값 590 명을 기록했습니다. 일. 평균 연령은 71 세 였고 평균 CHADS2 점수는 3.5였습니다. 인구는 남성 60 %, 백인 83 %, 아시아 인 13 %, 흑인 1.3 %였습니다. 55 %의 환자에서 뇌졸중, TIA 또는 비 CNS 전신 색전증의 병력이 있었고 환자의 38 %는 스크리닝 시점에서 6 주 이내에 비타민 K 길항제 (VKA)를 복용하지 않았습니다. 이 연구에서 환자의 수반되는 질병에는 고혈압 91 %, 당뇨병 40 %, 울혈 성 심부전 63 %, 이전 심근 경색 17 %가 포함되었습니다. 기준선에서 환자의 37 %는 아스피린 (거의 독점적으로 100mg 이하의 용량)을 사용했으며 클로피도그렐을 사용하는 환자는 거의 없었습니다. 환자는 동유럽 (39 %)에 등록되었습니다. 북미 (19 %); 아시아, 호주 및 뉴질랜드 (15 %); 서유럽 (15 %); 및 라틴 아메리카 (13 %). 와파린에 무작위 배정 된 환자는 INR 목표 범위에서 평균 시간 비율이 55 % 중 2.0 ~ 3.0으로 연구 초기 몇 개월 동안 더 낮았습니다.

ROCKET AF에서 XARELTO는 열등하지 않은 것으로 나타났습니다. 뇌졸중 (모든 유형) 또는 비 -CNS 전신 색전증의 최초 발생까지 시간의 1 차 복합 평가 변수에 대해 와파린에 대한 영향을 받았지만 와파린에 대한 우월성은 입증되지 않았습니다. 와파린 요법이 잘 통제되었을 때 XARELTO와 와파린을 비교하는 방법을 결정하기에는 경험이 충분하지 않습니다.

표 10은 1 차 복합 평가 변수와 그 성분에 대한 전체 결과를 보여줍니다.

표 10 : ROCKET AF 연구의 1 차 복합 종점 결과 (치료 의도 집단)

그림 5는 두 치료에서 무작위 화부터 첫 번째 1 차 종점 이벤트 발생까지의 시간 플롯입니다. 무기.

그림 5 : 치료 그룹 별 뇌졸중 (모든 유형) 또는 비 CNS 전신 색전증의 최초 발생 시간 (치료 의도 집단)

그림 6은 주요 하위 그룹에서 뇌졸중 또는 비 CNS 전신 색전증의 위험.

그림 6 : ROCKET AF *에서 기준 특성에 따른 뇌졸중 또는 비 CNS 전신 색전증의 위험 (치료 의도 집단)

* 모든 데이터가 표시됩니다. 무작위 배정 된 환자는 연구가 종료 될 것이라는 사이트 통지를 따랐다. 참고 : 위의 그림은 모두 기준 특성이고 모두 미리 지정된 다양한 하위 그룹의 효과를 나타냅니다 (당뇨병 상태는 하위 그룹에 사전 지정되지 않았지만 CHADS2 점수의 기준이었습니다). 표시된 95 % 신뢰 한계는 비교 횟수를 고려하지 않으며
다른 모든 요인에 대한 조정 후 특정 요인의 효과를 반영하지도 않습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성은 과도하게 해석되어서는 안됩니다.

XARELTO의 효과는 일반적으로 주요 하위 그룹에서 일관되었습니다.

ROCKET AF에 대한 프로토콜은 연구 약물 중단 후 항응고제를 규정하지 않았지만 연구를 완료 한 와파린 환자는 일반적으로 와파린을 유지했습니다. XARELTO 환자는 일반적으로 와파린과 XARELTO의 병용 기간없이 와파린으로 전환 되었기 때문에 치료 INR에 도달 할 때까지 XARELTO를 중단 한 후 적절히 항 응고되지 않았습니다. 연구 종료 후 28 일 동안 XARELTO를 복용 한 4637 명의 환자 중 22 건이 뇌졸중이었고 와파린을 복용 한 4691 명의 환자 중 6 명이있었습니다.

ROCKET AF 환자 중 심방 세동을 위해 전기 심전도를받은 환자는 거의 없었습니다. 심 부정맥 혈전증 (DVT) 및 / 또는 폐색전증 (PE) 치료

EINSTEIN 심 부정맥 혈전증을 예방하기위한 XARELTO의 유용성은 알려져 있지 않습니다.

그리고 DVT 및 / 또는 PE 치료를위한 EINSTEIN 폐색전증 연구

XARELTO는 EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE, 다국적, 공개 라벨, 비열 등성 연구에서 XARELTO (초기 용량 처음 3 주 동안 음식과 함께 15mg을 매일 두 번, 그다음에 XARELTO 20mg을 음식과 함께 매일 두 번) 에녹 사파 린 1mg / kg을 VKA로 최소 5 일 동안 매일 두 번, 그다음 목표 INR (2.0 -3.0)에 도달했습니다. 혈전 절제술, 기병 필터 삽입 또는 섬유소 용해제 사용이 필요한 환자와 크레아티닌 청소율 < 30 mL / min, 심각한 간 질환 또는 활동성 출혈이있는 환자는 연구. 의도 된 치료 기간은 무작위 화 전 조사자의 평가를 기준으로 3, 6 또는 12 개월이었습니다.

총 8281 명 (EINSTEIN DVT에서 3449 명, EINSTEIN PE에서 4832 명) 환자를 무작위로 선정하여 추적했습니다. XARELTO 그룹에서 평균 208 일, enoxaparin / VKA 그룹에서 204 일 동안 연구 치료를 받았습니다. 평균 연령은 약 57 세였습니다. 인구는 남성 55 %, 백인 70 %, 아시아 인 9 %, 흑인 약 3 %였습니다. EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 XARELTO 치료 환자의 약 73 % 및 92 %는 각각 중앙값 2 일 동안 초기 비경 구 항응고제 치료를 받았습니다. EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 Enoxaparin / VKA 치료 환자는 받았습니다. 중앙값 8 일 동안 초기 비경 구 항응고제 치료. 아스피린은 두 치료군 환자의 약 12 %가 항 혈전 제 병용 치료와 마찬가지로 복용했습니다. VKA로 무작위 배정 된 환자는 I에서 조정되지 않은 평균 시간 비율을 보였습니다. NR 목표 범위는 EINSTEIN DVT 연구에서 58 %, EINSTEIN PE 연구에서 60 % 중 2.0 ~ 3.0이며, 연구 첫 달 동안 낮은 값이 발생했습니다.

EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 , XARELTO는 재발 성 DVT 또는 치명적이지 않거나 치명적이지 않은 PE의 최초 발생까지 시간의 1 차 복합 평가 변수에 대해 enoxaparin / VKA보다 열등하지 않은 것으로 입증되었습니다. 각 연구에서 비열 등 성의 결론은 위험 비율이 2.0 미만인 95 % 신뢰 구간의 상한을 기반으로했습니다.

표 11은 1 차 복합 평가 변수와 그에 대한 전체 결과를 보여줍니다. EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구를위한 구성 요소.

표 11 : EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구의 주요 복합 평가 변수 결과 * – 치료 의도 집단

그림 7 및 8은 각각 EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 2 개의 치료 그룹에서 무작위 화로부터 첫 번째 1 차 효능 종말점 사건의 발생까지의 시간의 플롯이다.

그림 7 : 치료 그룹 별 재발 성 DVT 또는 치명적이지 않거나 치명적 PE의 합성이 처음 발생하는 시간 (치료 의향 집단) – EINSTEIN DVT 연구

그림 8 : 치료 그룹 별 재발 성 DVT 또는 치명적이지 않거나 치명적이지 않은 PE의 합성이 처음 발생하는 시간 (치료 의향 집단) – EINSTEIN PE 연구

위험 감소 DVT 및 / 또는 PE의 재발

EINSTEIN CHOICE 연구

DVT 및 PE의 재발 위험 감소를위한 XARELTO는 다국적 기업인 EINSTEIN CHOICE 연구에서 평가되었습니다. DVT 및 / 또는 PE에 대한 항응고제 치료를 6 ~ 12 개월 완료 한 환자를 대상으로 XARELTO (1 일 1 회 10 또는 20mg)와 100mg 아세틸 살리실산 (아스피린)을 1 일 1 회 비교하는 이중 맹검, 우월성 연구 f 급성 사건 후. 연구에서 의도 한 치료 기간은 최대 12 개월이었습니다. 지속적인 치료 용량 항 응고에 대한 징후가있는 환자는 제외되었습니다.

혜택 위험 평가에서 아스피린 대비 20mg 용량에 비해 아스피린 대비 10mg 용량을 선호했기 때문에 10mg 용량에 관한 데이터 만 EINSTEIN CHOICE 연구에서 XARELTO 10mg은 재발 성 DVT 또는 치명적이지 않거나 치명적 PE가 처음 발생하는 시간의 1 차 복합 종점에서 아스피린 100mg보다 우수한 것으로 입증되었습니다.

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표 12는 1 차 복합 평가 변수 및 구성 요소에 대한 전체 결과를 표시합니다.

표 12 : EINSTEIN CHOICE 연구 – 전체 분석 세트에서 1 차 복합 평가 변수 및 구성 요소 결과 *

그림 9는 두 치료 그룹에서 무작위 화부터 첫 번째 1 차 유효성 평가 변수 이벤트 발생까지의 시간을 나타낸 도표입니다.

그림 9 : 복합물의 첫 번째 발생까지의 시간 치료 그룹 별 재발 성 DVT 또는 치명적이지 않거나 치명적 PE (전체 분석 세트) – EINSTEIN CHOICE 연구

고관절 또는 무릎 교체 수술 후 심부 정맥 혈전증 예방

XARELTO는 9011 명의 환자 (XARELTO 치료 4,524 명, 에녹 사파 린 치료 환자 4524 명)를 대상으로 연구되었습니다. 고관절 또는 무릎 교체 (RECORD 1, 2, 3)를 받고있는 환자에서 VTE의 확장 된 예방에서 DVT 및 PE를 예방하기위한 정형 외과 수술의 응고, BAY 59-7939의 통제, 이중 맹검, 무작위 연구.

선택적 고관절 교체 수술을받은 환자를 대상으로 한 무작위 이중 맹검 임상 연구 (RECORD 1 및 2)는 XARELTO 10mg을 매일 최소 6 ~ 8 시간 (환자의 약 90 % 상처 봉합 후 6 ~ 10 시간 투여) 대 에녹 사파 린 40mg은 1 일 1 회 수술 전 12 시간에 시작되었습니다. RECORD 1과 2에서는 총 6727 명의 환자가 무작위 배정되었고 6579 명이 연구 약물을 받았습니다. 평균 연령은 63 ± 12.2 세 (18 ~ 93 세)였으며 환자의 49 %가 65 세 이상이었고 55 %가 여성이었다. 환자의 82 % 이상이 백인, 7 %가 아시아 인, 2 % 미만이 흑인이었습니다. 이 연구에서는 단계적 양측 고관절 전 치환술을받은 환자, 추정 된 크레아티닌 청소율 < 30 mL / min으로 정의 된 중증 신장애 환자, 또는 심각한 간 질환 (간염 또는 간경변) 환자를 제외했습니다. . RECORD 1에서 활성 XARELTO 및 enoxaparin에 대한 평균 노출 기간 (± SD)은 각각 33.3 ± 7.0 및 33.6 ± 8.3 일이었습니다. RECORD 2에서 활성 XARELTO 및 enoxaparin에 대한 평균 노출 기간은 각각 33.5 ± 6.9 및 12.4 ± 2.9 일이었습니다. 13 일 후, 이중 맹검 연구 기간의 나머지 기간 동안 에녹 사파 린 그룹에서 경구 위약을 계속했습니다. RECORD 1 및 2에 대한 효능 데이터는 표 13에 제공됩니다.

표 13 : 고관절 전 치환 수술을받은 환자에 대한 주요 효능 분석 결과 요약-수정 된 치료 의도 집단

선택적 슬관절 교체 수술을받은 환자를 대상으로 한 무작위 이중 맹검 임상 연구 (기록 3)와 XARELTO 10mg은 매일 최소 6 ~ 8 시간 (6 ~ 10 시간 투여 된 환자의 약 90 %)이 시작되었습니다. ) 상처 봉합 후 대 에녹 사파 린. 기록 3에서, 에녹 사파 린 요법은 수술 전 12 시간에 시작된 1 일 1 회 40mg이었습니다. 연구에 참여한 환자의 평균 연령 (± SD)은 68 ± 9.0 (28-91 범위)이고 66 %의 환자가 65 세 이상이었습니다. 환자의 68 % (68 %)는 여성이었습니다. 환자의 81 % (81 %)는 백인, 7 % 미만은 아시아 인, 2 % 미만은 흑인이었습니다. 이 연구는 크레아티닌 청소율 추정치 < 30 mL / min로 정의 된 심각한 신장애 환자 또는 심각한 간 질환 (간염 또는 간경변) 환자를 제외했습니다.activeXARELTO 및 enoxaparin에 대한 평균 노출 기간 (± SD)은 각각 11.9 ± 2.3 및 12.5 ± 3.0 일이었습니다. 효능 데이터는 표 14에 제공됩니다.

표 14 : 무릎 전체 교체 수술을받은 환자에 대한 주요 효능 분석 결과 요약-수정 된 치료 의도 집단

만성 CAD 또는 PAD 환자의 주요 심혈관 질환 위험 감소

관상 동맥 환자의 뇌졸중, 심근 경색 또는 심혈관 사망 위험 감소에 대한 XARELTO의 효능 및 안전성에 대한 증거 질병 (CAD) 또는 말초 동맥 질환 (PAD)은 Anticoagulation StrategieS 시험 (COMPASS)을 사용하는 사람들을위한 이중 맹검 심혈관 OutcoMes에서 파생되었습니다. 총 27,395 명의 환자가 1 일 2 회 리바 록 사반 2.5mg과 1 일 1 회 아스피린 100mg, 1 일 2 회 리바 록 사반 5mg 또는 1 일 1 회 아스피린 100mg으로 균등하게 무작위 배정되었습니다. 5mg 용량만으로는 아스피린 단독보다 우수하지 않았기 때문에 2.5mg 용량과 아스피린에 대한 데이터 만 아래에서 설명합니다.

확정 된 CAD 또는 PAD를 가진 환자는 자격이 있습니다. 65 세 미만의 CAD 환자는 또한 최소 2 개의 혈관 병상을 포함하는 죽상 동맥 경화증에 대한 문서가 필요하거나 최소 2 개의 추가 심혈관 위험 인자 (현재 흡연, 당뇨병, 추정 사구체 여과율 < 분당 60mL, 심부전 또는 비간 위 허혈성 뇌졸중 ≥1 개월 전). PAD 환자는 발목 상완 지수 < 0.90으로 증상이 있거나 무증상 경동맥 협착 ≥50 %, 이전의 경동맥 혈관 재건술 시술 또는 한쪽 또는 양쪽하지에 이미 허혈성 질환이있었습니다. 환자는 이중 항 혈소판, 기타 비-아스피린 항 혈소판 또는 경구 항 응고 요법, 허혈성, 1 개월 이내 비간 위성 뇌졸중, 언제든지 출혈성 또는 눈물샘 뇌졸중 또는 eGFR < 15 mL / 분. .

평균 연령은 68 세 였고 대상 인구의 21 %가 ≥75 세였습니다. 포함 된 환자 중 91 %가 CAD, 27 %가 PAD, 18 %가 CAD와 PAD를 모두 가지고있었습니다. CAD 환자 중 69 %는 이전에 MI가 있었고 60 %는 이전에 경피적 관상 동맥 혈관 성형술 (PTCA) / 죽종 절제술 / 경피적 관상 동맥 중재술 (PCI)을 받았으며 26 %는 연구 전에 관상 동맥 우회술 (CABG) 이력이있었습니다. PAD 환자 중 49 %는 간헐적 파행, 27 %는 말초 동맥 우회술 또는 말초 경피 경막 혈관 성형술을, 26 %는 무증상 경동맥 협착증을 앓았습니다. > 50 %, 4 % 동맥 혈관 질환으로 사지 또는 발 절단 수술을 받았습니다.

평균 추적 기간은 23 개월이었습니다. 아스피린 단독에 비해 XARELTO와 아스피린은 뇌졸중, 심근 경색 또는 심혈관 사망의 1 차 복합 결과 비율을 줄였습니다. 혜택은 전체 치료 기간에 걸쳐 지속적인 치료 효과로 조기에 관찰되었습니다 (표 15 및 그림 11 참조).

CV 이벤트 수를 비교하여 COMPASS 데이터의 혜택 위험 분석을 수행했습니다. (CV 사망, 심근 경색 및 비 출혈성 뇌졸중)은 XARELTO + 아스피린 그룹 대 아스피린 그룹에서 치명적이거나 생명을 위협하는 출혈 사건 (치명적 출혈 + 증상이있는 중요 기관으로의 치명적이지 않은 출혈)의 수를 예방했습니다. 아스피린 단독 치료와 비교하여 10,000 년의 환자 치료 기간 동안 XARELTO와 아스피린은 70 건의 CV 사건과 12 건의 추가 생명을 위협하는 출혈을 초래할 것으로 예상되며, 이는 혜택과 위험의 균형을 잘 나타냅니다.

PAD, CAD, CAD 및 PAD를 모두 가진 환자의 결과는 전체적인 효능 및 안전성 결과와 일치했습니다 (그림 10 참조).

그림 10은 주요 하위 그룹에서 1 차 효능 결과의 위험을 보여줍니다.

그림 10 : COMPASS의 기본 특성에 따른 1 차 효능 결과의 위험 (치료 의사 집단)

표 15 : COMPASS 연구의 효능 결과

그림 11 : COMPASS에서 1 차 효능 결과 (뇌졸중, 심근 경색, 심혈관 사망)가 처음 발생하는 시간

CI : 신뢰 구간