Quase 15% de todos os casais que tentam engravidar são afetados pela infertilidade e, em quase metade desses casos, a infertilidade masculina é a única ou um fator contribuinte. O declínio da fertilidade masculina não é uma ameaça vazia: as evidências apontam para um declínio progressivo da concentração de espermatozoides nos últimos 35 anos. Esses relatos reacenderam o interesse pelo potencial impacto dos fatores ambientais e do estilo de vida na fertilidade: para diminuir os custos sociais da infertilidade masculina e os encargos decorrentes para a saúde pública, identificar os fatores evitáveis é de extrema importância. O comportamento sedentário e a obesidade têm sido associados à fertilidade masculina prejudicada e freqüentemente são considerados fatores potencialmente evitáveis; uma revisão mais detalhada sobre os efeitos dos esportes e da atividade física na fertilidade masculina está incluída nesta edição especial. O papel de outros estilos de vida prejudiciais à saúde, como tabagismo e consumo de álcool, e estressores ambientais na saúde geral é universalmente reconhecido, mas seus efeitos na fertilidade masculina são menos conhecidos. Na verdade, a saúde reprodutiva masculina pode ser um marcador sensível de poluição e exposições ambientais. Por razões éticas, estudos de intervenção sobre os efeitos do uso do tabaco, tabagismo passivo, abuso de drogas recreativas e consumo de álcool geralmente não são viáveis em humanos. A grande maioria dos estudos sobre esses tópicos são, portanto, retrospectivos. Infelizmente, isso leva a uma grande variedade de fatores de confusão, para os quais o controle é limitado. Uma solução parcial vem de estudos com animais; no entanto, a exposição nesses modelos é significativamente maior do que em humanos, e como tais resultados devem ser interpretados com cautela.

Para fornecer uma referência atualizada e confiável em relação ao possível papel de álcool, tabaco e drogas recreativas na fertilidade masculina, realizamos uma revisão completa da literatura existente e reunimos todos os dados necessários.

Causas da infertilidade masculina

A infertilidade de casais é definida pela falha em engravidar após pelo menos 12 meses de relação sexual normal e desprotegida. Por outro lado, fornecer uma definição adequada para infertilidade masculina é uma tarefa mais difícil: o diagnóstico é tradicionalmente baseado nos resultados da análise do sêmen, em comparação com os valores de referência da Organização Mundial de Saúde.

A espermatogênese bem-sucedida é o resultado do interação complexa entre fatores endócrinos, parácrinos e autócrinos. Não é novidade que várias condições adquiridas e congênitas podem prejudicar os mecanismos finos envolvidos na espermatogênese (Tabela 1). A insuficiência testicular adquirida, como frequentemente observada após torção testicular, orquite ou administração de tratamento citotóxico, está frequentemente associada à azoospermia. Varicocele, trauma testicular e medicamentos podem afetar a fertilidade, embora na maioria das circunstâncias a espermatogênese seja prejudicada em menor grau. Anormalidades genéticas, como Síndrome de Klinefelter ou microdeleções na região AZF (fator azoospermia) no cromossomo Y masculino humano, geralmente se manifestam com azoospermia; no entanto, pequenos polimorfismos de nucleotídeos estão sendo investigados como uma possível causa de oligo-azoospermia “idiopática”. No entanto, apesar das recentes descobertas em relação à genética da infertilidade masculina, até o presente momento, a maioria das causas de oligozoospermia permanece desconhecida.

A idade está significativamente associada ao declínio na qualidade do sêmen, supostamente como resultado de replicações contínuas de células-tronco espermatogoniais mutantes. A fragmentação do DNA e a condensação da cromatina também podem desempenhar um papel na patogênese da infertilidade masculina. Entre as causas não genéticas da infertilidade masculina, oxidativo estresse resultante da produção exagerada de espécies reativas de oxigênio (ROS) é talvez o fator mais conhecido. ROS são necessários para a capacitação, a reação acrossômica e, por fim, fertilização; no entanto, depuração reduzida e produção excessivai são ambos capazes de induzir danos ao DNA e integridade da membrana defeituosa em células de esperma, resultando, portanto, em potencial de fertilidade reduzido. O sêmen de homens férteis tem uma capacidade antioxidante mais eficaz do que o de homens inférteis; além disso, as formas teratozoospérmicas imaturas produzem relativamente mais ROS do que espermatozoides maduros normais. Processos inflamatórios e doenças vasculares, incluindo varicocele, podem supostamente aumentar a produção de ERO: uma avaliação minuciosa com o objetivo de avaliar a presença de condições predisponentes é obrigatória na avaliação de qualquer homem infértil.

Tabagismo e fertilidade masculina

Mais de 60% das doenças não transmissíveis listam o tabagismo entre seus fatores de risco e, a cada ano, mais de seis milhões de mortes resultam do consumo de tabaco e do fumo passivo . Apesar do crescente corpo de evidências que apóia seus efeitos deletérios, fumar ainda é um fenômeno generalizado, como comprovado por relatórios recentes da Organização Mundial da Saúde. Mais de um terço de todos os homens adultos em todo o mundo usam tabaco; da mesma forma, aproximadamente 30% das mulheres em idade reprodutiva fumam cigarros. A Europa ainda é o continente líder em relação ao uso de tabaco, enquanto as taxas de tabagismo diminuíram gradualmente nos Estados Unidos nos últimos anos.

Estudos clínicos

Os efeitos deletérios do tabagismo na fertilidade têm foi descrito desde 1983: Olsen e colegas identificaram o uso do tabaco como uma das causas de infertilidade inexplicada em mais de 1000 mulheres. Até o momento, mais de 4700 produtos químicos diferentes foram identificados na fumaça do tabaco, variando de metais pesados a hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e produtos químicos mutagênicos. Foi relatada uma associação significativa entre os níveis de chumbo no plasma seminal e a estimativa de tabagismo ao longo da vida; da mesma forma, fumar é considerado a fonte mais comum de exposição ao chumbo e ao cádmio. Alguns micronutrientes metálicos envolvidos na patogênese do estresse oxidativo e da infertilidade masculina, incluindo o arsênio e os já mencionados cádmio e chumbo, são inalados rotineiramente durante a combustão do tabaco ou papel de cigarro. Todos esses metais têm propriedades mutagênicas e estão igualmente associados ao aumento do risco de infertilidade masculina, apesar de não haver diferenças significativas no volume, concentração e motilidade do sêmen. Por outro lado, alterações nos parâmetros espermáticos têm sido observadas em muitos estudos nas últimas décadas: na maioria deles, alterações na morfologia e diminuição da concentração, motilidade e viabilidade têm sido observadas em fumantes. Uma diminuição significativa nas concentrações de esperma dos fumantes atuais em comparação com aqueles que nunca fumaram foi observada em uma meta-análise de mais de 2.500 homens de cinco estudos separados. Da mesma forma, Kunzle e colegas encontraram uma associação significativa entre tabagismo e concentração reduzida de espermatozóides em 2.100 homens que se apresentaram para avaliação de fertilidade.

Mecanismos que resultam em parâmetros de esperma prejudicados foram investigados, mas ainda faltam evidências definitivas. Anormalidades ultra-estruturais, afetando principalmente microtúbulos axonemais e alterações na cauda, foram relatadas em fumantes inveterados; da mesma forma, fumar prejudica a reação acrossômica e a capacitação, dois processos necessários para a fertilização. O aumento do estresse oxidativo foi sugerido como um possível mecanismo que resulta em funções prejudicadas dos espermatozoides. A hipóxia resultante do tabagismo também pode ser responsável pelo comprometimento da espermatogênese, ainda mais dramaticamente em pacientes com varicocele. A atividade mitocondrial e a estrutura da cromatina no espermatozóide humano podem ser prejudicadas por várias toxinas, afetando negativamente a capacidade de fertilização tanto in vivo quanto in vitro.

Hipoteticamente, o tabagismo crônico aumenta o metabolismo hepático da testosterona, enquanto ao mesmo tempo induzindo disfunção secretora das células de Leydig e Sertoli. No entanto, parece não haver um consenso geral sobre os efeitos do tabagismo na produção de FSH e LH: alguns estudos mostraram níveis mais baixos de ambas as gonadotrofinas entre fumantes, enquanto diferentes pesquisadores observaram aumento da concentração de LH e / ou FSH após o consumo de tabaco. Considerando todos os possíveis fatores de confusão, a concentração de testosterona é extremamente difícil de determinar entre fumantes: alguns estudos relataram níveis elevados de testosterona sérica e dehidroepiandrosterona em fumantes, enquanto outros sugeriram que os níveis médios de testosterona não são significativamente diferentes entre fumantes e não fumantes.

A Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva em 2012 afirmou que “os parâmetros do sêmen e os resultados dos testes de função do esperma são 22% mais pobres em fumantes do que em não fumantes e os efeitos são dependentes da dose”. Mais recentemente, um meta- estudo de análise em um total de 5.865 indivíduos concluiu que fumantes moderados e pesados têm maior probabilidade de reduzir a contagem e motilidade de esperma. As evidências sugerem um papel significativo do tabagismo na espermatogênese, mas, por outro lado, o impacto do tabagismo na fertilidade masculina ainda não foi totalmente elucidado. Uma abordagem preventiva para a infertilidade, sugerindo a cessação e redução do tabagismo de tabagismo passivo em mulheres e homens, deve ser sugerido.

Estudos experimentais

Estudos em animais

O tabagismo resulta no acúmulo de benzo (a) pireno (BP) e cotinina, levando a danos no DNA e citotoxicidade testicular em modelos de roedores.Em um estudo recente, Esakky e colegas relataram uma redução significativa da expressão do receptor de hidrocarboneto aril (Ahr) e aumento da expressão das proteínas Fas, FasL, BCL2 e caspase-3 ativada em testículos expostos ao condensado de fumaça de cigarro. A expressão reduzida de Ahr aumenta a suscetibilidade das células germinativas aos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, enquanto as proteínas restantes induzem apoptose por meio de processos extrínsecos (FAS, FASL) ou mitocondriais (BCL, caspase-3). O uso do tabaco também está intimamente associado à redução da atividade antioxidante, agravando, portanto, os efeitos do estresse oxidativo.

A exposição à fumaça do cigarro também prejudica a atividade da sorbitol desidrogenase e da lactato desidrogenase, refletindo os efeitos na espermatogênese e maturação do esperma em ratos. Mais importante ainda, foram observadas alterações histomorfológicas dos testículos, anormalidades significativamente aumentadas nos espermatozóides epididimal e danos ao DNA do esperma em ratos expostos à fumaça de cigarro. Em estudos in vitro e in vivo, a nicotina resultou envolvida no comprometimento direto da motilidade do esperma e na indução de apoptose em células de Leydig de rato. Os camundongos expostos à fumaça do cigarro também sofreram alterações nas redes das vias de sinal celular, incluindo ERK1 / 2, fator nuclear-κB e várias proteínas quinases envolvidas na espermatogênese; além disso, os padrões de metilação do DNA modificados foram observados perto dos locais de início da transcrição para o gene PEBP1. A expressão de PEBP1 resulta na produção da proteína 1 de ligação à fosfatidiletanolamina, uma proteína que em humanos demonstrou interagir com C-Raf, MAP2K1 e MAPK1.

Altas doses de nicotina induzem uma diminuição significativa na contagem de espermatozoides e motilidade em ratos pré-púberes e adultos expostos a concentrações progressivamente crescentes de nicotina. A função testicular prejudicada também se reflete na diminuição significativa dos níveis de testosterona, embora, como sugerido anteriormente, ainda não esteja claro se esses achados são válidos para humanos e também para roedores.

A cessação do tabagismo, por outro lado, melhora os índices de sexualidade saúde para fumantes de longo prazo do sexo masculino e, com base em descobertas em modelos animais, pode melhorar os parâmetros do esperma. No entanto, até o momento, nenhuma evidência conclusiva sobre as melhorias reais na fertilidade masculina após a cessação do tabagismo foi obtida.

Estudos em humanos

Estudos recentes em todo o genoma identificaram alterações em o perfil de metilação de 95 locais em fumantes. Danos no DNA relacionados ao fumo e padrões de metilação são observados em vários tecidos humanos – mesmo naqueles que não estão diretamente expostos a ele por causa da exposição sistêmica indireta. Adutos de DNA e danos ao DNA estão inversamente associados aos parâmetros do esperma, principalmente concentração e motilidade, e ambos são transmitidos para o zigoto com pouca chance de reparo pelo óvulo. A fragmentação do DNA do esperma também está associada ao aumento das taxas de aborto espontâneo e, portanto, deve ser cuidadosamente avaliada em indivíduos submetidos a técnicas de reprodução assistida. Danos oxidativos ao DNA e níveis mais altos de cádmio resultantes do consumo de tabaco estão igualmente associados à fertilidade prejudicada, resultando em maior tempo de gravidez para os casais.

Fumar também reduz a atividade da creatina quinase do esperma, portanto, prejudicando a motilidade do esperma e a homeostase energética. Estudos in vitro demonstraram que a nicotina, a cotinina e o cádmio são os possíveis culpados; in vivo, tanto a duração do tabagismo quanto a quantidade de cigarros fumados por dia parecem capazes de reduzir a atividade da creatina quinase no esperma.

Consumo de álcool e fertilidade masculina

Estudos clínicos e experimentais examinaram o consumo de álcool como um fator de risco potencial para infertilidade masculina, exercendo um efeito direto no metabolismo da testosterona e na espermatogênese.

Estudos clínicos

A ligação entre álcool e fertilidade foi investigada em 1985 pela primeira vez . A análise de amostras de fluido seminal e a avaliação hormonal de 20 homens com síndrome de dependência de álcool revelaram uma diminuição significativa nos níveis de testosterona, volume de fluido seminal e concentração de espermatozoides em alcoólatras crônicos do que em controles. Posteriormente, um estudo de autópsia prospectivo mostrou que uma porcentagem significativa de bebedores pesados (52,3%) teve parada espermatogênica parcial ou completa e que o peso testicular médio dos bebedores pesados foi leve, mas significativamente menor, em comparação com os controles. Muthusami et al., Em 2005, encontraram em alcoólatras crônicos um aumento significativo dos níveis de FSH, LH e E2, enquanto a testosterona diminuiu significativamente. O volume do sêmen, a contagem de espermatozoides, a motilidade e o número de espermatozoides morfologicamente normais diminuíram significativamente. Em 2011, uma meta-análise incluindo 57 estudos e 29.914 indivíduos encontrou uma associação significativa entre álcool, volume do sêmen, morfologia do esperma e motilidade do esperma.

Portanto, a ingestão crônica e excessiva de álcool parece ter um efeito prejudicial no sexo masculino hormônios reprodutivos e na qualidade do sêmen.Por outro lado, o efeito da ingestão moderada de álcool ainda está em debate.

Um estudo transversal de Jensen et al. em 8344 homens saudáveis sugere que a ingestão moderada de álcool (ingestão média semanal de 8 unidades) não está adversamente associada à qualidade do sêmen em homens saudáveis, ao passo que foi associada a níveis mais elevados de testosterona no soro. Além disso, o consumo crônico de álcool parece influenciar a fertilidade mais do que o consumo agudo de álcool. Hansen et al. avaliaram a associação entre ingestão de álcool nos últimos 5 dias, qualidade do sêmen e hormônios reprodutivos em um estudo transversal com 347 homens. A ingestão de álcool foi associada ao comprometimento da maioria das características do sêmen, mas sem um padrão coerente de dose-resposta. Houve uma tendência para características de sêmen mais baixas com maior ingestão de álcool nos últimos 5 dias e uma mudança hormonal para uma relação estradiol / testosterona mais alta. A importância do momento do consumo de álcool também foi estabelecida por Condorelli et al. Os autores avaliaram retrospectivamente o sêmen e os parâmetros hormonais de usuários moderados de álcool, comparando bebedores ocasionais com bebedores diários. Dentro de cada grupo, uma comparação adicional foi feita entre os indivíduos férteis (gravidez nos últimos 12 meses) e os pacientes inférteis (nenhuma evidência de gravidez ou fertilização por pelo menos 12 meses). Os resultados mostraram que os pacientes inférteis pertencentes ao grupo de ‘bebedores diários’ têm uma qualidade de sêmen e características hormonais significativamente piores em comparação com os outros grupos. O tempo até a gravidez foi significativamente maior em casais em que o parceiro masculino consumia mais de 20 unidades de álcool por semana, mas a literatura é severamente insuficiente sobre o consumo mais moderado de bebidas alcoólicas.

Os mecanismos subjacentes aos danos do álcool na fertilidade ainda não estão totalmente esclarecidos. Close e colegas relataram que os atuais usuários pesados de álcool têm concentrações de leucócitos significativamente maiores no fluido seminal em comparação com os não usuários. Depois de controlar doenças sexualmente transmissíveis e exposições a múltiplas substâncias em um modelo multivariado, os usuários de álcool tiveram apenas uma tendência de aumento de leucócitos no fluido seminal. Alguns autores levantaram a hipótese de que também o consumo de álcool pela mãe durante a gravidez pode influenciar a qualidade do sêmen na prole masculina. De uma coorte de mulheres grávidas dinamarquesas estabelecida em 1984–1987, 347 filhos adultos jovens foram selecionados para um estudo de acompanhamento conduzido em 2005–2006. Os resultados deste estudo mostraram que a concentração de esperma diminuiu com o aumento da exposição pré-natal ao álcool. Nenhuma associação foi encontrada para motilidade espermática, morfologia espermática ou qualquer um dos hormônios reprodutivos, incluindo testosterona.

Estudos experimentais

Estudos em animais

O consumo de álcool tem frequentemente foi associada a um aumento nos níveis de β-endorfina que poderia estar envolvida em dano testicular, induzindo a apoptose dos espermatozoides. Em 1999, Yin e colegas mostraram que a morfina induz a expressão da proteína Fas (também conhecida como CD95 ou APO-1), um receptor na superfície celular que desencadeia o suicídio da célula por apoptose quando se liga ao seu ligante, FasL. Além disso, um estudo experimental demonstrou que o tratamento com naloxona e naltrexona em ratos machos adultos e púberes pode prevenir a inibição da testosterona induzida pelo álcool.

A apoptose é um dos fatores responsáveis pelos distúrbios da cromatina espermatozóide. Vários estudos mostraram que o consumo de etanol perturba a maturidade nuclear e a integridade do DNA dos espermatozóides. Talebi e colegas avaliaram o efeito do consumo de etanol sobre os parâmetros do esperma e a integridade da cromatina de espermatozóides aspirados da cauda do epidídimo de ratos. Os resultados revelaram que a motilidade progressiva e não progressiva dos espermatozoides de ratos consumidores de etanol foi significativamente reduzida em comparação com os animais de controle e uma alteração da maturidade nuclear e integridade do DNA.

Portanto, as células espermatogênicas sofrem apoptose quando tratadas com etanol, mas o mecanismo permanecem obscuros. No estudo de Jana e colaboradores, a injeção intra-peritoneal de etanol induziu morte celular espermatogênica apoptótica com diminuição do plasma e testosterona intra-testicular em camundongos machos adultos. Neste estudo, a análise de western blot revelou que o tratamento repetido com etanol diminuiu a expressão da proteína reguladora aguda esteroidogênica (StAR), 3b-hidroxiesteróide desidrogenase (3b-HSD) e 17b-hidroxiesteróide desidrogenase (17b-HSD); aumentou a expressão de caspase-3 ativa, p53, Fas e Fas-L; e levou à regulação positiva da razão Bax / Bcl-2 e translocação do citocromo c da mitocôndria para o citosol no testículo.Além disso, o tratamento repetido com etanol levou à regulação positiva dos transcritos de caspase-3, p53, Fas e Fas-L; aumento nas atividades da caspase-3 e caspase-8; diminuição das atividades 3b-HSD, 17b-HSD e GPx; diminuição no potencial da membrana mitocondrial junto com a geração de ROS e depleção do pool de glutationa no tecido testicular.

Estudos em humanos

Os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAH) são poluentes onipresentes no meio ambiente, que são capazes de formar adutos de DNA quando são ativados para metabólitos reativos ao DNA. A medição de adutos de DNA é um marcador amplamente utilizado de danos ao DNA induzidos por poluentes ambientais. Gaspari e colegas avaliaram dados sobre adutos de (PAH) -DNA em 182 homens com anormalidades morfológicas no esperma, encontrando uma associação negativa significativa entre o consumo diário de álcool e os adutos de PAH-DNA no esperma; da mesma forma, Rossi e colegas relataram que o aumento do consumo de álcool estava associado à falha na fertilização e à redução nas taxas de nascidos vivos, com um declínio de 21% nos casais em que ambos os parceiros bebiam mais de 4 unidades por semana. Ao contrário, no estudo de Horak et al., Nenhuma correlação entre álcool e adutos de DNA de esperma foi encontrada. Finalmente, Loft avaliou o nível de dano oxidativo ao DNA em termos de 7-hidro-8-oxo-20-desoxiguanosina (8-oxodG) no DNA do esperma entre 225 planejadores da primeira gravidez e o nível de 8-oxodG não foi significativamente associado ao consumo do álcool.

Finalmente, a base genética pode modular o impacto do álcool na espermatogênese. O genótipo da glutationa S-transferase (GST) -M1 pode estar associado a uma maior suscetibilidade para desenvolver, via mecanismo direto em nível testicular, distúrbios da espermatogênese induzida por álcool. Um estudo de autópsia envolvendo 271 indivíduos mostrou que entre 50 homens que bebiam moderadamente, 48% tiveram parada espermatogênica parcial e 10% completa. Entre os 21 homens com espermatogênese normal, 42,9% apresentavam genótipo GST M1 com frequência semelhante à encontrada em homens com parada espermatogênica parcial ou completa (44,8%). Entre os 212 homens que bebiam muito, 21,2% dos indivíduos tinham espermatogênese normal, 36,3% tiveram parada espermatogênica parcial, 38,2% apresentaram parada completa, parada espermatogênica e 4,2% apresentaram síndrome apenas das células de Sertoli. Curiosamente, 27 dos 45 bebedores pesados com espermatogênese normal (60%) homens tinham o genótipo GST M1. A descoberta de que > 20% dos bebedores pesados tinham espermatogênese normal sugere que o genótipo GST M1 exerce efeitos protetores nos distúrbios da espermatogênese induzida pelo álcool.

Dependência de drogas e fertilidade masculina

Quase um em cada quatro homens com menos de 35 anos usa drogas recreativas. Vários estudos sugeriram que essas drogas podem ter efeitos adversos na reprodução humana. O tabagismo de cannabis demonstrou ter um impacto negativo na fertilidade masculina, com um efeito no eixo hipotálamo-pituitária-gonadal, espermatogênese e função espermática, pois os receptores canabinoides são expressos na pituitária anterior, células de Leydig, células de Sertoli e nos tecidos testiculares. Da mesma forma, efeitos negativos na fertilidade masculina foram relatados em indivíduos que usam cocaína, MDMA (ecstasy) e opióides. O uso de cocaína foi associado a outros comportamentos de alto risco, como tabagismo e doenças sexualmente transmissíveis, podendo levar à apoptose das células testiculares; os opioides atuam no eixo HPG, possivelmente resultando em hipogonadismo hipogonadal; Danos no DNA e degeneração tubular foram descritos em ratos tratados com MDMA. A prevenção da infertilidade masculina pode ser alcançada identificando e abordando as consequências da “epidemia de drogas ilícitas”.

Estudos clínicos

Na literatura, os dados humanos sobre os níveis hormonais após a exposição à maconha são conflitantes . Referindo-se a estudos em animais, pode ser possível que o consumo de cannabis diminua os níveis séricos de hormônio luteinizante e testosterona, mas em estudos clínicos falta uma interpretação unívoca.

Um estudo de Kolodny et al. Em 20 homens que usaram maconha mostrou cronicamente níveis significativamente mais baixos de testosterona plasmática neste grupo do que no grupo de controle. A diminuição da testosterona estava relacionada à dose. A abstenção do uso de maconha ou a estimulação com gonadotrofina coriônica humana durante o uso continuado de maconha produziu aumentos marcantes na testosterona. Esses resultados foram posteriormente em 66 homens, nem a ingestão crônica nem aguda de maconha teve um efeito significativo nos níveis de testosterona plasmática, mas também em indivíduos que bebeu cannabis como um chá foram incluídos. Em um estudo com 27 homens, não foram observadas alterações estatisticamente significativas nos níveis de testosterona no plasma durante e após o período de fumo, em comparação com os níveis basais antes do fumo. Em quatro indivíduos saudáveis do sexo masculino, fumar cannabis deprimiu significativamente o LH plasmático, enquanto o cortisol aumentou significativamente. Ao contrário, no estudo de Gundersen et al.em 1215 homens jovens saudáveis dinamarqueses, dos quais 45% fumaram maconha durante os últimos 3 meses, o uso de maconha foi associado ao aumento da testosterona sérica para o mesmo nível do tabagismo.

Por outro lado, em relação ao efeito da cannabis na espermatogênese, estudos clínicos mostraram um efeito no volume, morfologia numérica, motilidade e capacidade de fertilização.

No estudo de Gundersen et al. O uso regular de maconha está associado a um comprometimento da qualidade do sêmen, enquanto o uso irregular parece irrelevante. Um estudo de Hembree et al. mostraram uma associação entre o uso de maconha e a diminuição da contagem de esperma, que persistiu no período de recuperação de 4 semanas seguinte. Esses dados foram confirmados também por um estudo de caso em um viciado em múltiplas drogas, no qual anormalidades no sêmen foram detectadas antes e 2 anos após a cessação do abuso. Em um recente estudo caso-referente sem correspondência com 1700 participantes, foi claramente relatado que a exposição à cannabis é um fator de risco para a morfologia pobre do esperma. Apenas um estudo com 159 homens atendidos em uma clínica de infertilidade demonstrou uma correlação positiva entre o uso de maconha e a porcentagem de espermatozoides móveis.

Não há estudos sobre o efeito da cannabis nos órgãos reprodutivos dos homens. Apenas Kolodny et al. não relataram nenhuma mudança no tamanho e textura testicular em usuários crônicos de maconha. Os resultados divergentes desses relatórios podem ser em parte devido ao desenho do estudo, a ingestão de outros agentes farmacológicos, como narcóticos, álcool e tabagismo.

A ingestão de cocaína durante a gravidez afeta gravemente o desenvolvimento fetal; entretanto, pouco se sabe sobre seus efeitos na fertilidade masculina. O mesmo se aplica ao MDMA (Ecstasy): os modelos animais podem ajudar a compreender os efeitos específicos de ambas as substâncias na fertilidade masculina. Bracken et al. relataram aumento do uso de cocaína entre indivíduos com menor contagem de espermatozoides e motilidade; Samplaski et al. mais recentemente sugeriu que as taxas mais altas de abuso simultâneo de substâncias, uso de tabaco e infecções entre usuários de cocaína podem levar a resultados tendenciosos.

Os opioides agem no eixo hipotálamo-hipófise inibindo a pulsatilidade da secreção de GnRH: o resultado a supressão da liberação de FSH e LH, conseqüentemente, leva à espermatogênese prejudicada e às concentrações reduzidas de testosterona. Vuong et al. realizaram uma longa revisão dos efeitos dos opioides nos parâmetros endócrinos e concluíram que ainda há informações insuficientes sobre os efeitos de longo prazo dos opioides em relação à fertilidade, apesar das evidências concretas de hipogonadismo induzido por opioides. Relatórios recentes sugerem que tanto a concentração quanto a qualidade do esperma são prejudicadas em usuários de opióides: taxas aumentadas de fragmentação de DNA e expressão reduzida de atividade semelhante à catalase e superóxido dismutase foram observadas em homens viciados em comparação com voluntários saudáveis da mesma idade.

Estudos experimentais

Estudos em animais

Tratamentos agudos com canabinoides podem diminuir a capacidade de fertilização do esperma do ouriço-do-mar. Em estudos com roedores, altas doses de THC causaram um aumento modesto na formação anormal de espermatozoides. Além disso, a exposição de longo prazo ao canabinoide em camundongos machos interrompeu a espermatogênese e induziu aberrações na morfologia do esperma.

Wenger e colegas mostraram que o THC altera a liberação de LH hipofisária ao inibir a liberação de LHRH, injetando THC no terceiro ventrículo cerebral de ratos machos. Smith et al. encontraram uma diminuição significativa na concentração de testosterona sérica após doses agudas de THC em macacos rhesus. Um estudo em ratos machos adultos mostrou mudanças regressivas nos testículos e contagem de espermatozoides suprimidas, viabilidade e motilidade, causada pela ingestão crônica de bhang. A ingestão de Bhang também causou um declínio significativo no nível de testosterona circulante devido ao declínio na atividade da enzima 3b HSD testicular, uma variação significativa nos receptores CB1 e CB2 e os níveis de proteína FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) em testículos de camundongos expostos ao bhang. Finalmente, a administração subcutânea repetida de extrato de cannabis e delta-9-tetrahidrocanabinol reduziu significativamente o conteúdo de frutose e ácido cítrico dos órgãos reprodutivos masculinos de ratos albinos pré-púberes e adultos de uma maneira relacionada à dose no testículo, próstata e epidídimo .

Os efeitos da cocaína e do MDMA na fertilidade foram avaliados em modelos animais: em roedores, a cocaína é capaz de induzir vasoconstrição prolongada dos vasos sanguíneos testiculares, resultando em lesões de isquemia e reperfusão. Em 1996, George et al. relataram que, em ratos, a exposição de longo prazo à cocaína resultou na redução do diâmetro dos túbulos seminíferos e na diminuição do número total de células germinativas. Mais recentemente, o aumento do estresse oxidativo foi observado em camundongos após a administração crônica de cocaína, sugerindo um possível mecanismo de dano testicular. Achados semelhantes foram relatados para Ecstasy e opioides: Barenys et al.descreveram diminuição significativa da concentração de esperma e motilidade, juntamente com taxas aumentadas de dano ao DNA e degeneração tubular, em ratos tratados com doses variáveis de MDMA, e descobertas semelhantes foram descritas em ratos tratados com tramadol ou morfina.

Estudos em humanos

Whan et al. investigaram os efeitos do delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) na função do esperma humano in vitro. Os níveis terapêuticos e recreativos de THC determinaram uma redução dependente da dose da motilidade do esperma e das reações acrossômicas espontâneas. Estudos subsequentes confirmaram esses resultados, mas o mecanismo ainda não era totalmente compreendido. Morgan et al. investigaram os efeitos de WIN 55,212-2, um agonista do receptor canabinóide CB1, e D9-tetrahidracanabinol (D9-THC) nos níveis de ATP e motilidade de espermatozoides murinos in vitro. Altas concentrações de WIN 55.212-2 ou D9-THC inibem a produção de ATP no esperma; este efeito de WIN 55,212-2 é dependente do receptor CB1, enquanto que o de D9-THC não é.