Horne rzuciła szkołę w wieku 16 lat, aby pomóc swojej chorej matce i została tancerką w Cotton Club w Harlemie w Nowym Jorku. W ciągu dwóch lat w Cotton Club występowała z takimi artystami jak Cab Calloway i ostatecznie zagrała w swoich własnych programach. W 1935 roku dołączyła do orkiestry Noble Sissle pod imieniem Helena Horne. Horne był żonaty od 1937 do 1944 roku z Louisem J. Jonesem. Na początku lat czterdziestych została zatrudniona do śpiewania w orkiestrze Charliego Barneta. Została odkryta przez producenta Johna Hammonda i wkrótce po tym, jak wystąpiła w solowym przedstawieniu w Carnegie Hall w Nowym Jorku.

W 1942 roku Horne przeniosła się do Los Angeles, po czym wystąpiła w takich filmach jak Cabin The Sky (1943), Meet Me in Las Vegas (1956) i The Wiz (1978). Jej rola w filmie Stormy Weather (1943) obejmowała wykonanie tytułu piosenki, która stała się jej znakiem rozpoznawczym. Niezwykle charyzmatyczna artystka estradowa, Horne była jedną z najpopularniejszych piosenkarek swoich czasów. Jeden z jej albumów, Lena Horne at the Waldorf-Astoria (1957), był od dawna bestsellerem, a jej pierwszy występ na Broadwayu – w musicalu Jamaica (1957) – przyniósł jej nagrodę New York Drama Critics 'Poll Award w 1958 .

Choć znana głównie jako artystka, Horne była również znana ze swojej pracy na rzecz praw obywatelskich i organizacje polityczne; jako aktorka odmawiała grania ról, które były stereotypowe dla Afroamerykanek. Była żoną Lenniego Haytona od 1947 do jego śmierci w 1971. Jej jednoosobowy program Lena Horne: The Lady and Her Music (1981) , zdobył wiele nagród, w tym nagrodę Drama Critics 'C ircle Award i specjalne osiągnięcie Tony Award. W 1984 roku Horne otrzymała nagrodę Kennedy Center za całokształt twórczości artystycznej, aw 1989 roku otrzymała nagrodę Grammy za całokształt twórczości.