In de schijnwerpers

Het verhoogde risico op coronaire hartziekten (CHZ) bij patiënten met diabetes type 2 kan worden toegeschreven aan een gecombineerde dyslipidemie die wordt gekenmerkt door verhoogde triglyceriden, verlaagd HDL-cholesterol, kleine dichte LDL-deeltjes (onafhankelijk van het LDL-cholesterolgehalte), verhoogde triglyceridenrijke restlipoproteïnen (TGRL’s) en / of verhoogde apolipoproteïne B (apoB) -spiegels (1). Al deze kenmerken zijn afzonderlijk geïmpliceerd als bijdragers aan CHD. Sommige rapporten suggereren dat de gecombineerde dyslipidemie een groter risico kan opleveren dan alleen een verhoogd LDL-cholesterol (2).

De rol van triglyceriden als risicofactor is controversieel. Een groot deel van het risico kan worden toegeschreven aan het bijbehorende lage HDL-cholesterolgehalte, samen met bijdragen van alle andere gerelateerde variabelen. Hoewel triglyceriden een onafhankelijke risicofactor lijken te zijn (3), werken ze waarschijnlijk alleen als een marker voor deze bijbehorende kenmerken. De meting van apoB wordt aanbevolen als alternatieve index (4). Aangezien elk LDL-deeltje een enkel apoB-molecuul bevat, weerspiegelt het apoB-niveau het deeltjesaantal, dus niet alleen voor zowel de restanten als de LDL-deeltjes, maar ook de dichtheid van de deeltjes uitgedrukt in relatie tot het cholesterolgehalte van het deeltje. Ondanks deze voordelen heeft zelfs de wereldwijde standaardisatie van apoB-assays (5) het niet routinematig beschikbaar gemaakt voor de clinicus. Dit kan gedeeltelijk te wijten zijn aan een algemene onbekendheid met de interpretatie ervan buiten de onderzoekssetting en omdat bestaande richtlijnen geen gebruik maken van de informatie die deze verstrekt. De kosten ervan in verhouding tot de mogelijke voordelen voor klinische besluitvorming zijn ook niet voldoende onderzocht.

Bestaande richtlijnen maken echter gebruik van niet-HDL-cholesterol als een index van het risico dat samenhangt met deze gecombineerde dyslipidemie. De erkenning van deze index is niet nieuw; deze ‘bèta’-lipoproteïnecholesterolfractie is in verband gebracht met verhoogde sterfte door hart- en vaatziekten in populatiestudies die begonnen in de jaren 1950 (6). op alle potentieel proatherogene apoB-bevattende deeltjes. Veel rapporten bevestigen een sterke correlatie tussen niet-HDL-cholesterol en apoB (7). Bij het beoordelen van de waarde van niet-HDL-cholesterol moet in gedachten worden gehouden dat onze routinematige bepaling van LDL-cholesterol geen meting, maar eerder een berekening op basis van een meting van triglyceriden, totaal cholesterol en HDL-cholesterol, met behulp van de formule van Friedewald (8). Het berekende LDL-cholesterolgehalte blijkt significant te verschillen van een directe LDL-cholesterolmeting door ultracentrifugatie bij type 2 diabetespatiënten (9). Het is in feite de aard ervan om het cholesterol van TGRL’s, die proatherogeen zijn, uit te sluiten. of diabetespatiënten met de gecombineerde dyslipidemie, is het berekende LDL-cholesterol niet voldoende om het algemene lipidengerelateerde risico te bepalen.

Het Third Adult Treatment Panel (ATP III) van het National Cholesterol Education Program (NCEP) heeft adviseerde het gebruik van niet-HDL-cholesterol als een secundair doelwit voor lipidenverlaging, nadat een adequate controle van het LDL-cholesterol was bereikt en als de triglyceriden verhoogd zijn (≥200 mg / dl) (10). Vanwege de eenvoudige berekening is het niet-HDL-cholesterolniveau gemakkelijk beschikbaar voor de clinicus met elk besteld lipidenprofiel, waardoor extra kosten worden geëlimineerd. Omdat het de meting van triglyceriden omzeilt, vermijdt het de mogelijke beperking van triglyceriden als loutere marker van CHD-risico en geeft het in plaats daarvan direct het cholesterolgehalte weer van alle deeltjes die proatherogeen kunnen zijn. Ook vereist de afleiding ervan geen lipidenprofiel dat in nuchtere toestand moet worden uitgevoerd, en het vermijdt de mogelijke onnauwkeurigheid die wordt veroorzaakt door de inherente intra-individuele variabiliteit van de triglyceridemetingen. Een routinematig berekend LDL-cholesterolgehalte kan de meeste van deze beperkingen niet omzeilen. De Friedewald-vergelijking vereist een nuchtere triglyceridenpiegel < 400 mg / dl om het LDL-cholesterol nauwkeurig te berekenen. Dus in veel gevallen van hypertriglyceridemie bij vasten die vaak voorkomt bij diabetes, heeft de arts geen betrouwbare schatting van het LDL-cholesterol en daarom geen objectieve index van het lipidengerelateerde CHD-risico, tenzij ultracentrifugatie wordt uitgevoerd. Onlangs is een immunoseparatietechniek voor een directe LDL-cholesterolbepaling voorgesteld als alternatief voor de arbeidsintensieve ultracentrifugatiereferentiemethode. Vergelijkende onderzoeken tonen echter aan dat in sommige hypertriglyceridemische monsters nog steeds een significante vertekening (meestal een overschatting) bestaat bij deze methode (11,12). Whiting et al.(13) hebben gemeld dat de fout van deze methode als functie van hypertriglyceridemie bij diabetespatiënten groter is dan die van de Friedewald-berekening. Daarentegen zou het niet-HDL-cholesterolgehalte van een hypertriglyceridemische patiënt nog steeds beschikbaar zijn voor de clinicus en mogelijk nauwkeuriger zijn dan het direct gemeten of het berekende LDL-cholesterolgehalte (14). Niet-HDL-cholesterol vertegenwoordigt dus een gemakkelijk verkrijgbare, goedkope en gemakkelijke maatstaf voor CHD-risico dat in veel opzichten superieur kan zijn aan LDL-cholesterol. Het enige dat overblijft, is dat de betrouwbaarheid ervan als voorspeller van het risico op hart- en vaatziekten wordt vastgesteld. Het artikel van Lu et al. (15) benadrukt in dit nummer van Diabetes Care de voorspellende waarde van niet-HDL-cholesterol voor CHD en de rol die het kan spelen bij de behandeling van diabetische dyslipidemie.

Veel cross-sectionele en prospectieve onderzoeken hebben aangetoond de waarde van niet-HDL-cholesterol als een index van CHZ-risico in verschillende populaties, waaronder Europeanen (6,16,17), Hawaiianen (18) en cohorten in de VS (19-21). Niet-HDL-cholesterol lijkt te worden gevolgd met meerdere CHD-risicofactoren bij Amerikaanse etnische minderheden die onevenredig worden getroffen door diabetes (22-24). Eerdere studies bij diabetici gebruikten ook surrogaatindexen zoals de dikte van de intima-media (25,26). In deze opzichten is het artikel van Lu et al. (15) draagt bij aan de literatuur door in een prospectieve studie de voorspellende waarde vast te stellen van niet-HDL-cholesterol voor klinische eindpunten in een hoog-risico, etnische diabetespopulatie. Er zijn maar weinig andere rapporten die tegelijkertijd de voorspellende waarde van niet-HDL-cholesterol en LDL-cholesterol voor CHD hebben onderzocht. Het Honolulu Heart Program vond dat het multivariate relatieve risico van niet-HDL-cholesterol niet anders is dan dat van totaal- of LDL-cholesterol bij oudere mannen van Japanse afkomst (18). In het SHEP Study-cohort was LDL-cholesterol een onafhankelijke voorspeller van CHD als triglyceriden < 400 mg / dl waren, terwijl niet-HDL-cholesterol een onafhankelijke voorspeller was, ongeacht het triglycerideniveau (20 ). Uit de vervolgstudie van het Lipid Research Clinics (LRC) -programma bleek dat het hoogste kwartiel van niet-HDL-cholesterol CHD-gebeurtenissen voorspelde, terwijl dat van LDL-cholesterol dit niet deed bij vrouwen. Ook voorspelde het hoogste kwartiel van niet-HDL-cholesterol sterfte door alle oorzaken, terwijl dat van LDL-cholesterol dit niet deed bij beide geslachten (21). Het rapport van Lu et al. (15) vertoonden hogere hazard ratio’s voor het hoogste tertiel van niet-HDL-cholesterol dan dat van LDL-cholesterol, hoewel de respectievelijke betrouwbaarheidsintervallen significant overlappen. Het verschil tussen de bevindingen van deze laatste twee onderzoeken kan te wijten zijn aan het grotere aantal deelnemers, een langere follow-up en de hogere baseline LDL- en niet-HDL-cholesterolwaarden in het LRC-onderzoek. Zelfs als niet-HDL-cholesterol en LDL-cholesterol gelijkwaardig zijn in hun voorspellende kracht, zou het relatieve gemak en de grotere betrouwbaarheid van niet-HDL-cholesterol het de voorkeursindex moeten maken voor gebruik in de klinische praktijk.

De incidentie van type 2 diabetes groeit wereldwijd (27), en CHD is verantwoordelijk voor de meerderheid van type 2 diabetes-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Gegeven het feit dat niet-HDL-cholesterol een eenvoudige, betrouwbare en reproduceerbare index is van het algehele CHD-risico die equivalent, zo niet superieur, kan zijn aan LDL-cholesterol, moet dit dan ons primaire streefdoel voor lipidenbehandeling zijn voor patiënten met diabetes type 2?

Dergelijk gebruik van niet-HDL-cholesterol is zowel voor diabetespatiënten (1) als voor de algemene bevolking (14,21,28) voorgesteld. Grundy (29) wijst er echter op dat als niet-HDL-cholesterol LDL-cholesterol vervangt als het primaire lipidendoelwit voor de algemene bevolking, er sterk bewijs van zijn superioriteit nodig zal zijn. Op dit moment is dergelijk bewijs nog niet beschikbaar. Niettemin heeft de NCEP duidelijk het belang erkend van niet-HDL-cholesterol voor patiënten met hypertriglyceridemie, waaronder mogelijk diegenen met diabetes type 2. De bevindingen van Lu et al. (15) verschuif nu de bewijskracht verder ten gunste van het primaat van niet-HDL-cholesterol, specifiek voor patiënten met diabetes type 2.

Om niet-HDL-cholesterol beter toepasbaar te maken in de klinische praktijk, moeten aanvullende onderzoeken zijn nodig in andere populaties om de consistentie ervan als een onafhankelijke voorspeller van CHD te verifiëren. Ook is een effectieve risicovoorspelling vaak minder zinvol als er geen effectieve behandelingen beschikbaar zijn, en in dit opzicht moeten interventiestudies die een verlaging van niet-HDL-cholesterol (30-36) melden, worden ondersteund door aanvullende studies waarin klinische eindpunten worden onderzocht. De Helsinki Heart Study (37) meldde bijvoorbeeld een significante verlaging van niet-HDL-cholesterol samen met verminderde CHD-gebeurtenissen, hoewel de voordelen van gemfibrozil in deze baanbrekende studie duidelijk verder reiken dan alleen niet-HDL-cholesterol.Er is ook gesuggereerd dat het gebruik van niet-HDL-cholesterol de behoefte aan een nuchter triglycerideniveau niet volledig zal elimineren. Wanneer een verhoogd niet-HDL-cholesterol een medicamenteuze behandeling rechtvaardigt, moet de arts bepalen of hij als eerstelijnsbehandeling een middel wil gebruiken dat gericht is op LDL-cholesterol (HMG-CoA-reductaseremmer of galzuurbindend hars) of een middel dat zich richt op VLDL-cholesterol (fibrinezuur). derivaat of niacine). In dergelijke gevallen zal een meting van nuchtere triglyceriden en berekening van LDL-cholesterol nog steeds nodig zijn.

Lu et al. (15) melden ook dat de verhouding tussen totaal- en HDL-cholesterol (TC / HDL) een sterke voorspeller was van CHD, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen opnieuw significant overlapten. Een heranalyse van gegevens uit de LRC-cohorten (38) rapporteerde ook vergelijkbare bevindingen voor TC / HDL. Bij het zoeken naar de optimale risico-index moet TC / HDL dus ook worden vergeleken.

Ondanks deze obstakels moet er verder onderzoek worden gedaan naar niet-HDL-cholesterol. Als toekomstige studies bij diabetespatiënten de superioriteit ervan ten opzichte van LDL-cholesterol kunnen bevestigen, zal de NCEP of hun internationale tegenhangers in toekomstige consensusverklaringen misschien het gebruik van niet-HDL-cholesterol aanbevelen als het primaire lipidendoelwit voor patiënten met type 2-diabetes. Voorlopig is er echter voldoende bewijs voor niet-HDL-cholesterol om op zijn minst volledig in de schijnwerpers te komen te staan en nauwkeurig te worden onderzocht op het mogelijke nut ervan bij de behandeling van diabetische dyslipidemie.