KLINISK FARMAKOLOGI

Handlingsmekanisme

XARELTO er en selektiv hemmer av FXa. Det krever ikke en kofaktor (for eksempel Anti-trombin III) for aktivitet. Rivaroxaban hemmer fri FXa og protrombinase-aktivitet. Rivaroxaban har ingen direkte effekt på blodplateaggregering, men hemmer indirekte blodplateaggregering indusert av trombin. Ved å hemme FXa reduserer rivaroksaban trombingenerering.

Farmakodynamikk

Doseavhengig hemming av FXa-aktivitet ble observert hos mennesker. Neoplastin® protrombintid (PT), aktivert delvis tromboplastintid (aPTT) og HepTest® er også forlenget doseavhengig. Anti-faktor Xa-aktivitet påvirkes også av rivaroxaban.

Spesifikke populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Forholdet mellom systemisk eksponering og farmakodynamisk aktivitet av rivaroxaban ble endret hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon i forhold til friske kontrollpersoner.

Tabell 9: Prosentvis økning i PK og PD-tiltak for Rivaroxaban hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon i forhold til sunne personer fra kliniske farmakologiske studier

Tiltak	Parameter	Kreatinin-klarering (ml / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (ved dialyse) *	ESRD (post-dialyse) *
Eksponering	AUC	44	52	64	47	56
FXa-hemming	AUEC	50	86	100	49	33
PT Forlengelse	AUEC	33	116	144	112	158
* Separat frittstående studie. PT = protrombintid; FXa = Koagulasjonsfaktor Xa; AUC = Areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven; AUEC = Areal under effekt-tidskurven

Nedsatt leverfunksjon

Anti-Factor Xa-aktivitet var lik hos pasienter med normal leverfunksjon og i lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A-klasse). Det er ingen klar forståelse av effekten av nedsatt leverfunksjon utover denne graden på koagulasjonskaskaden og dens forhold til effekt og sikkerhet.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

The absolutt biotilgjengelighet av rivaroxaban er doseavhengig. For 2,5 mg og 10 mg dose er det anslått å være 80% til 100% og påvirkes ikke av mat. XARELTO 2,5 mg og 10 mg tabletter kan tas med eller uten mat. For 20 mg dosen i fastende tilstand er den absolutte biotilgjengeligheten omtrent 66%. Samtidig administrering av XARELTO med mat øker biotilgjengeligheten av 20 mg dosen (gjennomsnittlig AUC og Cmax øker med henholdsvis 39% og 76% med mat). XARELTO 15 mg og 20 mg tabletter bør tas sammen med mat.

Maksimal konsentrasjon (Cmax) av rivaroxaban vises 2 til 4 timer etter inntak av tablett. Farmakokinetikken til rivaroxaban ble ikke påvirket av medisiner som endret gastrisk pH. Samtidig administrering av XARELTO (30 mg enkeltdose) med H2-reseptorantagonisten ranitidin (150 mg to ganger daglig), antacida aluminiumhydroksid / magnesiumhydroksid (10 ml) eller XARELTO (20 mg enkeltdose) med PPI omeprazol (40 mg en gang) daglig) viste ingen effekt på biotilgjengeligheten og eksponeringen av rivaroxaban (se figur 4).

Absorpsjon av rivaroxaban er avhengig av stedet for medikamentfrigjøring i mage-tarmkanalen. En 29% og 56% reduksjon i AUC og Cmax sammenlignet med tablett ble rapportert når rivaroxaban-granulat frigjøres i den proksimale tynntarmen. Eksponeringen reduseres ytterligere når medikament frigjøres i den distale tynntarmen eller stigende tykktarm. Unngå administrering av rivaroxaban distalt i magen, noe som kan føre til redusert absorpsjon og relatert legemiddeleksponering.

I en studie med 44 friske forsøkspersoner, betyr både AUC og Cmax-verdier for 20 mg rivaroxaban administrert oralt som en knust tablett blandet i eplesaus var sammenlignbar med det etter hele tabletten. For den knuste tabletten suspendert i vann og administrert via et NG-rør etterfulgt av et flytende måltid, var imidlertid bare gjennomsnittlig AUC sammenlignbar med den etter hele tabletten, og Cmax var 18% lavere.

Distribusjon

Plasmaproteinbinding av rivaroksaban i humant plasma er omtrent 92% til 95%, med albumin som den viktigste bindende komponenten. Distribusjonsvolumet ved steady-state hos friske forsøkspersoner er ca. 50 L. ) og avføring (21%).Oksidativ nedbrytning katalysert av CYP3A4 / 5 og CYP2J2 og hydrolyse er de viktigste stedene for biotransformasjon. Uendret rivaroksaban var den dominerende delen i plasma uten store eller aktive sirkulerende metabolitter.

Ekskresjon

I en fase 1-studie, etter administrering av -rivaroxaban, var omtrent en tredjedel (36 %) ble utvunnet som uendret medikament i urinen og 7% ble gjenvunnet som uendret medikament i avføring. Uendret medikament skilles ut i urinen, hovedsakelig via aktiv tubulær sekresjon og i mindre grad via glomerulær filtrering (omtrentlig 5: 1-forhold). Rivaroxaban er et substrat av efflukstransportørproteinene P-gp og ABCG2 (også forkortet Bcrp). Rivaroxabans affinitet for tilstrømningstransportørproteiner er ukjent.

Rivaroxaban er et legemiddel med lav klaring, med en systemisk klaring på ca. 10 l / time hos friske frivillige etter intravenøs administrering. Den terminale eliminasjonshalveringstiden for rivaroxaban er 5 til 9 timer hos friske personer i alderen 20 til 45 år.

Spesifikke populasjoner

Effektene av nivået av nedsatt nyrefunksjon, alder, kroppsvekt og nivå av nedsatt leverfunksjon på rivaroksabans farmakokinetikk er oppsummert i figur 3.

Figur 3: Effekt av spesifikke populasjoner på farmakokinetikken til Rivaroxaban

Kjønn

Kjønn påvirket ikke farmakokinetikken eller farmakodynamikken til XARELTO.

Race

Friske japanske personer ble funnet å ha 20 til 40% i gjennomsnitt høyere eksponering sammenlignet med andre etnisiteter inkludert kinesisk . Imidlertid reduseres disse forskjellene i eksponering når verdier korrigeres for kroppsvekt.

Eldre

Den terminale eliminasjonshalveringstiden er 11 til 13 timer hos eldre personer i alderen 60 til 76 år år.

Nedsatt nyrefunksjon

Sikkerheten og farmakokinetikken til en enkeltdose XARELTO (10 mg) ble evaluert i en studie på friske forsøkspersoner og hos personer med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon (se Figur 3). Sammenlignet med friske personer med normal kreatininclearance økte eksponeringen for rivaroxaban hos personer med nedsatt nyrefunksjon. Økning i farmakodynamiske effekter ble også observert.

Hemodialyse hos ESRD-pasienter

Systemisk eksponering for rivaroxaban administrert som en enkelt dose på 15 mg hos ESRD-pasienter dosert 3 timer etter fullføring av en 4- timers hemodialyseøkt (postdialyse) er 56% høyere sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon (se tabell 9). Den systemiske eksponeringen for rivaroksaban administrert 2 timer før en 4-timers hemodialysesesjon med en dialysatstrømningshastighet på 600 ml / min og en blodstrømningshastighet i området 320 til 400 ml / min er 47% høyere sammenlignet med de med normal nyrefunksjon. Omfanget av økningen er lik økningen hos pasienter med CrCl 15 til 50 ml / min som tar XARELTO 15 mg. Hemodialyse hadde ingen signifikant innvirkning på eksponeringen for rivaroksaban. Proteinbinding var lik (86% til 89%) hos friske kontrollpersoner og ESRD-personer i denne studien.

Nedsatt leverfunksjon

Sikkerheten og farmakokinetikken til en enkeltdose XARELTO (10 mg) ble evaluert i en studie på friske forsøkspersoner (n = 16) og personer med varierende grad av nedsatt leverfunksjon (se figur 3). Ingen pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) ble studert. Sammenlignet med friske forsøkspersoner med normal leverfunksjon, ble det observert signifikante økninger i eksponering for rivaroksaban hos personer med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) (se figur 3). Økninger i farmakodynamiske effekter ble også observert.

Legemiddelinteraksjoner

In vitro-studier indikerer at rivaroxaban verken hemmer de viktigste cytokrom P450-enzymene CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 og 3A eller induserer CYP1A2, 2B6, 2C19 eller 3A. In vitro-data indikerer også et lavt rivaroksabanhemmende potensial for P-gp- og ABCG2-transportører.

Effektene av samtidig administrerte medikamenter på farmakokinetikken til eksponering for rivaroksaban er oppsummert i figur 4.

Figur 4: Effekt av samtidig administrerte legemidler på farmakokinetikken til Rivaroxaban

Antikoagulantia

I en legemiddelinteraksjonsstudie ble enkeltdoser av enoksaparin (40 mg subkutan) og XARELTO (10 mg) gitt resulterte samtidig i en additiv effekt på anti-faktor Xa-aktivitet. I en annen studie resulterte enkeltdoser warfarin (15 mg) og XARELTO (5 mg) i en additiv effekt på faktor Xa-hemming og PT. Verken enoksaparin eller warfarin påvirket farmakokinetikken til rivaroxaban (se figur 4).

NSAIDs / Aspirin

I ROCKET AF, samtidig bruk av aspirin (nesten utelukkende i en dose på 100 mg eller mindre ) under den dobbeltblinde fasen ble identifisert som en uavhengig risikofaktor for større blødninger.NSAIDs er kjent for å øke blødningen, og blødningsrisikoen kan økes når NSAIDs brukes sammen med XARELTO. Verken naproxen eller aspirin påvirket farmakokinetikken til rivaroxaban (se figur 4).

Clopidogrel

I to medikamentinteraksjonsstudier der clopidogrel (300 mg lastedose etterfulgt av 75 mg daglig vedlikeholdsdose) og XARELTO (15 mg enkeltdose) ble administrert samtidig til friske personer, en økning i blødningstid til 45 minutter ble observert hos henholdsvis ca. 45% og 30% av pasientene i disse studiene. Endringen i blødningstid var omtrent det dobbelte av den maksimale økningen sett med begge medikamentene alene. Det var ingen endring i farmakokinetikken til begge medikamentene.

Narkotikasykdomsinteraksjoner med legemidler som hemmer cytokrom P450 3A-enzymer og medikamentransportsystemer

I en farmakokinetisk studie ble XARELTO administrert som en enkelt dose hos pasienter med mild (CrCl = 50 til 79 ml / min) eller moderat nedsatt nyrefunksjon (CrCl = 30 til 49 ml / min) som fikk flere doser erytromycin (en kombinert P-gp og moderat CYP3A-hemmer). Sammenlignet med XARELTO administrert alene hos personer med normal nyrefunksjon (CrCl > 80 ml / min), rapporterte pasienter med mild og moderat nedsatt nyrefunksjon samtidig som erytromycin økte 76% og 99% av AUCinf og en økning på henholdsvis 56% og 64% i Cmax. Lignende trender i farmakodynamiske effekter ble også observert.

QT / QTc-forlengelse

I en grundig QT-studie på friske menn og kvinner i alderen 50 år og eldre ble det ikke observert noen QTc-forlengende effekter for XARELTO (15 mg og 45 mg, enkeltdose).

Kliniske studier

Stroke Prevention In Nonvalvular Atrial Fibrillation

Evidensen for effekten og sikkerheten til XARELTO ble avledet av Rivaroxaban en gang daglig oral direkte faktor Xa-hemming sammenlignet med vitamin K-antagonist for forebygging av hjerneslag og embolismeprøve ved atrieflimmer (ROCKET AF), en multinasjonal, dobbeltblind studie som sammenlignet XARELTO (i en dose på 20 mg en gang daglig med kveldsmåltid hos pasienter med CrCl > 50 ml / min og 15 mg en gang daglig med kveldsmåltid hos pasienter med CrCl 30 til 50 ml / min) til warfarin (titrert til INR 2,0 til 3,0) for å redusere risikoen for hjerneslag og ikke-sentralnervesystemet (CNS) systemisk emboli hos pasienter med ikke-ventil på rialfibrillering (AF). Pasienter måtte ha en eller flere av følgende ytterligere risikofaktorer for hjerneslag:

• et tidligere hjerneslag (iskemisk eller ukjent type), forbigående iskemisk angrep (TIA) eller systemisk emboli som ikke er CNS, eller
• 2 eller flere av følgende risikofaktorer:
  • alder ≥75 år,
  • hypertensjon,
  • hjertesvikt eller fraksjon av venstre ventrikkel ≤35%, eller
  • diabetes mellitus

ROCKET AF var en ikke-underlegenhetsstudie designet for å demonstrere at XARELTO bevarte mer enn 50 % av warfarins effekt på hjerneslag og ikke-CNS systemisk emboli som fastslått av tidligere placebokontrollerte studier av warfarin ved atrieflimmer.

Totalt 14264 pasienter ble randomisert og fulgt på studiebehandling for en median på 590 dager. Gjennomsnittsalderen var 71 år og den gjennomsnittlige CHADS2-poengsummen var 3,5. Befolkningen var 60% mann, 83% kaukasisk, 13% asiatisk og 1,3% svart. Det var en historie med hjerneslag, TIA eller ikke-CNS systemisk emboli hos 55% av pasientene, og 38% av pasientene hadde ikke tatt en vitamin K-antagonist (VKA) innen 6 uker på screeningstidspunktet. Samtidige sykdommer hos pasienter i denne studien inkluderte hypertensjon 91%, diabetes 40%, kongestiv hjertesvikt 63% og tidligere hjerteinfarkt 17%. Ved baseline var 37% av pasientene på aspirin (nesten utelukkende i en dose på 100 mg eller mindre), og få pasienter var på klopidogrel. Pasienter ble registrert i Øst-Europa (39%); Nord-Amerika (19%); Asia, Australia og New Zealand (15%); Vest-Europa (15%); og Latin-Amerika (13%). Pasienter randomisert til warfarin hadde en gjennomsnittlig prosentandel av tiden i INR-målområdet på 2,0 til 3,0 på 55%, lavere i løpet av de første månedene av studien.

I ROCKET AF ble XARELTO påvist ikke-dårligere til warfarin for det primære sammensatte endepunktet tid til første forekomst av hjerneslag (hvilken som helst type) eller ikke-CNS systemisk emboli, men overlegenhet til warfarin ble ikke påvist. Det er utilstrekkelig erfaring for å bestemme hvordan XARELTO og warfarin sammenlignes når warfarinbehandling er godt kontrollert.

Tabell 10 viser de samlede resultatene for det primære sammensatte endepunktet og dets komponenter.

Tabell 10 : Resultat av primære sammensatte endepunkter i ROCKET AF-studie (Intent-to-Treat Population)

Figur 5 er et plot av tiden fra randomisering til forekomsten av den første primære endepunkthendelsen i de to behandlingene våpen.

Figur 5: Tid til første forekomst av hjerneslag (hvilken som helst type) eller ikke-CNS systemisk emboli etter behandlingsgruppe (Intent-to-Treat Population)

Figur 6 viser risiko for hjerneslag eller ikke-CNS systemisk emboli over store undergrupper.

Figur 6: Risiko for hjerneslag eller ikke-CNS systemisk emboli etter baseline-egenskaper i ROCKET AF * (Intent-to-Treat Population)

* Data vises for alle randomiserte pasienter fulgt til varsel om at studien ville avsluttes. Merk: Figuren ovenfor presenterer effekter i forskjellige undergrupper som alle er baselineegenskaper og som alle var forhåndsspesifiserte (diabetestatus var ikke forhåndsspesifisert i undergruppen, men var et kriterium for CHADS2-poengsummen). 95% konfidensgrenser som vises tar ikke hensyn til hvor mange sammenligninger som ble gjort, og reflekterer heller ikke effekten av en bestemt faktor etter justering for alle andre faktorer. Tilsynelatende homogenitet eller heterogenitet blant grupper skal ikke tolkes for høyt.

Effekten av XARELTO var generelt konsistent i store undergrupper.

Protokollen for ROCKET AF fastslo ikke antikoagulasjon etter seponering av medikament, men warfarinpasienter som fullførte studien ble generelt opprettholdt på warfarin. XARELTO-pasienter ble generelt byttet til warfarin uten en periode med samtidig administrering av warfarin og XARELTO, slik at de ikke ble tilstrekkelig antikoagulert etter å ha stoppet XARELTO før de oppnådde en terapeutisk INR. I løpet av de 28 dagene etter studiens slutt var det 22 slag hos de 4637 pasientene som tok XARELTO mot 6 hos de 4691 pasientene som tok warfarin.

Få pasienter i ROCKET AF gjennomgikk elektrisk kardioversjon for atrieflimmer. Nytten av XARELTO for å forebygge slag etter kardioversjon og systemisk emboli er ukjent.

Behandling av dyp venetrombose (DVT) og / eller lungeemboli (PE)

EINSTEIN dyp venetrombose Og EINSTEIN lungeemboli-studier

XARELTO for behandling av DVT og / eller PE ble studert i EINSTEIN DVT og EINSTEIN PE, multinasjonale, åpne, ikke-underlegenhetsstudier som sammenlignet XARELTO (ved en startdose på 15 mg to ganger daglig med mat de første tre ukene, etterfulgt av XARELTO 20 mg en gang daglig med mat) til enoksaparin 1 mg / kg to ganger daglig i minst fem dager med VKA og fortsatte deretter med VKA bare etter målet INR (2.0 -3.0) ble nådd. Pasienter som krevde trombektomi, innsetting av et kavalfilter eller bruk av et fibrinolytisk middel og pasienter med kreatininclearance < 30 ml / min, signifikant leversykdom eller aktiv blødning ble ekskludert fra studier. Den tiltenkte behandlingsvarigheten var 3, 6 eller 12 måneder basert på undersøkernes vurdering før randomisering.

Totalt ble 8281 (3449 i EINSTEIN DVT og 4832 hos EINSTEIN PE) pasienter randomisert og fulgt opp studiebehandling i et gjennomsnitt på 208 dager i XARELTO-gruppen og 204 dager i enoxaparin / VKA-gruppen. Gjennomsnittsalderen var ca. 57 år. Befolkningen var 55% mann, 70% kaukasisk, 9% asiatisk og ca 3% svart. Omtrent 73% og 92% av XARELTO-behandlede pasienter i henholdsvis EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studiene fikk initial parenteral antikoagulantbehandling i en median varighet på 2 dager. Enoxaparin / VKA-behandlede pasienter i EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studiene fikk innledende parenteral antikoagulantbehandling i en median varighet på 8 dager. Aspirin ble tatt som ved behandling samtidig antitrombotisk medisinering av ca. 12% av pasientene i begge behandlingsgruppene. Pasienter randomisert til VKA hadde en ujustert gjennomsnittlig prosentandel av tid i I NR-målområde på 2,0 til 3,0 av 58% i EINSTEIN DVT-studien og 60% i EINSTEIN PE-studien, med de lavere verdiene som oppstod i løpet av den første måneden av studien.

I EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studiene XARELTO ble vist å være ikke-dårligere enn enoxaparin / VKA for det primære sammensatte endepunktet av tid til første forekomst av tilbakevendende DVT eller ikke-dødelig eller dødelig PE. I hver studie ble konklusjonen om ikke-underlegenhet basert på at den øvre grensen for 95% konfidensintervall for fareforholdet var mindre enn 2,0.

Tabell 11 viser de samlede resultatene for det primære sammensatte endepunktet og dets komponenter for EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studier.

Tabell 11: Primære sammensatte endepunktsresultater * i EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studier – Intent-to-Treat Population

Figur 7 og 8 er plott av tiden fra randomisering til forekomsten av den første primære effektendepunkthendelsen i de to behandlingsgruppene i henholdsvis EINSTEIN DVT- og EINSTEIN PE-studier.

Figur 7: Tid til første forekomst av kompositt av tilbakevendende DVT eller ikke-dødelig eller dødelig PE etter behandlingsgruppe (Intent-to-Treat Population) – EINSTEIN DVT-studie

Figur 8: Tid til første forekomst av kompositt av tilbakevendende DVT eller ikke-dødelig eller dødelig PE etter behandlingsgruppe (Intent-to-Treat Population) – EINSTEIN PE-studie

Reduksjon i risikoen for Gjentakelse av DVT og / eller PE

EINSTEIN CHOICE Study

XARELTO for reduksjon i risikoen for tilbakefall av DVT og av PE ble evaluert i EINSTEIN CHOICE-studien, en multinasjonal, dobbeltblind, superioritetsstudie som sammenlignet XARELTO (10 eller 20 mg en gang daglig med mat) med 100 mg acetylsalisylsyre (aspirin) en gang daglig hos pasienter som hadde fullført 6 til 12 måneders behandling med antikoagulantia for DVT og / eller PE f lar den akutte hendelsen. Den tiltenkte behandlingsvarigheten i studien var opptil 12 måneder. Pasienter med indikasjon på fortsatt antikoagulasjon av terapeutisk dose ble ekskludert.

Fordi nytte-risikovurderingen favoriserte 10 mg dose versus aspirin sammenlignet med 20 mg dose versus aspirin, var bare dataene angående 10 mg dose er diskutert nedenfor.

I EINSTEIN CHOICE-studien ble XARELTO 10 mg vist seg å være bedre enn aspirin 100 mg for det primære sammensatte endepunktet av tid til første forekomst av tilbakevendende DVT eller ikke-dødelig eller dødelig PE.

Tabell 12 viser de samlede resultatene for det primære sammensatte endepunktet og dets komponenter.

Tabell 12: Primært sammensatt endepunkt og dets komponenter Resultater * i EINSTEIN CHOICE Study – Fullt analysesett

Figur 9 er en oversikt over tiden fra randomisering til forekomsten av den første primære effektendepunkthendelsen i de to behandlingsgruppene.

Figur 9: Tid til første forekomst av kompositten av Tilbakevendende DVT eller ikke-dødelig eller dødelig PE etter behandlingsgruppe (komplett analysesett) – EINSTEIN VALG Studie

Forebygging av dyp venetrombose etter hofte- eller kneutskiftingskirurgi

XARELTO ble studert hos 9011 pasienter (4487 XARELTO-behandlede, 4524 enoxaparin-behandlede pasienter) i REgulationen av koagulasjon i ortopedisk kirurgi for å forhindre DVT og PE, kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie av BAY 59-7939 i utvidet forebygging av VTE hos pasienter som gjennomgår valgfri total hofte- eller kneerstatning (RECORD 1, 2 og 3) studier.

De to randomiserte, dobbeltblinde, kliniske studiene (OPPTAK 1 og 2) hos pasienter som gjennomgikk valgfri total hofteutskiftingskirurgi, sammenlignet XARELTO 10 mg en gang daglig fra minst 6 til 8 timer (ca. 90% av pasientene dosert 6 til 10 timer) etter sårlukking versus 40 mg enoksaparin en gang daglig startet 12 timer preoperativt. I RECORD 1 og 2 ble totalt 6727 pasienter randomisert og 6579 fikk studielegemiddel. Gjennomsnittsalderen var 63 ± 12,2 (område 18 til 93) år med 49% av pasientene ≥65 år og 55% av pasientene var kvinner. Mer enn 82% av pasientene var hvite, 7% var asiatiske og mindre enn 2% var svarte. Studiene ekskluderte pasienter som gjennomgår trinnvis bilateral total hofteutskiftning, pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon definert som en estimert kreatininclearance < 30 ml / min, eller pasienter med signifikant leversykdom (hepatitt eller skrumplever) . I RECORD 1 var den gjennomsnittlige eksponeringsvarigheten (± SD) for aktiv XARELTO og enoxaparin henholdsvis 33,3 ± 7,0 og 33,6 ± 8,3 dager. I RECORD 2 var gjennomsnittlig eksponeringsvarighet for aktiv XARELTO og enoxaparin henholdsvis 33,5 ± 6,9 og 12,4 ± 2,9 dager. Etter dag 13 ble oral placebo fortsatt i enoksaparingruppen for resten av den dobbeltblinde studietiden. Effektivitetsdataene for RECORD 1 og 2 er gitt i tabell 13.

Tabell 13: Sammendrag av nøkkeleffektanalyseresultater for pasienter som gjennomgår total hofteutskiftingskirurgi – Modifisert intensjonsbehandling-populasjon

En randomisert, dobbeltblind, klinisk studie (RECORD 3) hos pasienter som gjennomgår valgfri total kneutskiftingskirurgi sammenlignet XARELTO 10 mg en gang daglig startet i minst 6 til 8 timer (ca. 90% av pasientene fikk 6 til 10 timer ) etter sårlukking versus enoxaparin. I RECORD 3 var enoxaparin-regimet 40 mg en gang daglig startet 12 timer preoperativt. Gjennomsnittsalderen (± SD) for pasienter i studien var 68 ± 9,0 (område 28 til 91) år med 66% av pasientene ≥65 år. Sekstiåtte prosent (68%) av pasientene var kvinner. Åttien prosent (81%) av pasientene var hvite, mindre enn 7% var asiatiske og mindre enn 2% var svarte. Studien ekskluderte pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon definert som en estimert kreatininclearance < 30 ml / min eller pasienter med signifikant leversykdom (hepatitt eller skrumplever).Gjennomsnittlig eksponeringsvarighet (± SD) for activeXARELTO og enoxaparin var henholdsvis 11,9 ± 2,3 og 12,5 ± 3,0 dager. Effektdataene er gitt i tabell 14.

Tabell 14: Sammendrag av nøkkeleffektanalyseresultater for pasienter som gjennomgår total kneerstatningskirurgi – Modifisert intensjonsbehandlingspopulasjon

Reduksjon av risikoen for store kardiovaskulære hendelser hos pasienter med kronisk CAD eller PAD

Beviset for effekten og sikkerheten til XARELTO for reduksjon i risikoen for hjerneslag, hjerteinfarkt eller kardiovaskulær død hos pasienter med koronararterie sykdom (CAD) eller perifer arteriesykdom (PAD) ble avledet fra den dobbeltblinde kardiovaskulære OutcoMes for People ved bruk av Anticoagulation StrategieS-studie (COMPASS). Totalt 27 395 pasienter ble jevnt randomisert til rivaroksaban 2,5 mg oralt to ganger daglig pluss aspirin 100 mg en gang daglig, rivaroksaban 5 mg oralt to ganger daglig alene, eller aspirin 100 mg en gang daglig alene. Fordi 5 mg-dosen alene ikke var bedre enn aspirin alene, er bare dataene om dosen 2,5 mg pluss aspirin diskutert nedenfor.

Pasienter med etablert CAD eller PAD var kvalifisert. Pasienter med CAD som var yngre enn 65 år måtte også ha dokumentasjon på aterosklerose som involverte minst to vaskulære senger eller å ha minst to ekstra kardiovaskulære risikofaktorer (nåværende røyking, diabetes mellitus, en estimert glomerulær filtreringshastighet < 60 ml per minutt, hjertesvikt eller ikke-lacunar iskemisk hjerneslag ≥1 måned tidligere). Pasienter med PAD var enten symptomatiske med ankelbrakialindeks < 0,90 eller hadde asymptomatisk halspulsårstenose ≥50%, en tidligere karotidrevaskulariseringsprosedyre eller etablert iskemisk sykdom i en eller begge underekstremiteter. Pasienter ble ekskludert for bruk av dobbelt antiplatelet, andre ikke-aspirin antiplatelet eller orale antikoagulantia-behandlinger, iskemisk, ikke-lacunar hjerneslag innen 1 måned, hemorragisk eller lacunar stroke når som helst, eller eGFR < 15 ml / min. .

Gjennomsnittsalderen var 68 år og 21% av pasientpopulasjonen var ≥75 år. Av de inkluderte pasientene hadde 91% CAD, 27% hadde PAD og 18% hadde både CAD og PAD. Av pasientene med CAD hadde 69% tidligere MI, 60% hadde tidligere perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) / aterektomi / perkutan koronar intervensjon (PCI), og 26% hadde historie med koronar bypass grafting (CABG) før studien. Av pasientene med PAD hadde 49% intermitterende klaudisering, 27% hadde perifer arteriell bypassoperasjon eller perifer perkutan transluminal angioplastikk, 26% hadde asymptomatisk halspulsårstenose > 50% og 4% hadde amputasjon av lemmer eller føtter for arteriell vaskulær sykdom.

Gjennomsnittlig varighet av oppfølgingen var 23 måneder. I forhold til aspirin alene reduserte XARELTO pluss aspirin frekvensen av det primære sammensatte utfallet av hjerneslag, hjerteinfarkt eller kardiovaskulær død. Nytten ble observert tidlig med en konstant behandlingseffekt over hele behandlingsperioden (se tabell 15 og figur 11).

En nytte-risikoanalyse av dataene fra COMPASS ble utført ved å sammenligne antall CV-hendelser (CV-dødsfall, hjerteinfarkt og ikke-hemorragisk hjerneslag) forhindret antall dødelige eller livstruende blødningshendelser (dødelig blødning + symptomatisk ikke-dødelig blødning til et kritisk organ) i XARELTO pluss aspiringruppen versus aspiringruppen. Sammenlignet med aspirin alene forventes XARELTO pluss aspirin i løpet av 10.000 pasientår med behandling å resultere i 70 færre CV-hendelser og 12 ekstra livstruende blødninger, noe som indikerer en gunstig balanse mellom fordeler og risiko.

Resultatene hos pasienter med PAD, CAD og både CAD og PAD var i samsvar med de samlede effekt- og sikkerhetsresultatene (se figur 10).

Figur 10 viser risikoen for primært effektresultat i store undergrupper.

Figur 10: Risiko for utfall av primær effekt etter baseline-egenskaper i COMPASS (Intent-to-Treat Population)

Tabell 15: Effektresultater fra COMPASS-studie

Figur 11: Tid til første forekomst av primær effektutfall (hjerneslag, hjerteinfarkt, kardiovaskulær død) i COMPASS

CI: konfidensintervall