I flere år dukket Reynolds opp i en rekke svakere filmer – både kritisk og kommersielt. Han spilte en vampyrjeger i Blade: Trinity (2004) overfor Wesley Snipes og Jessica Biel og spilte hovedrollen i 2005-nyinnspillingen The Amityville Horror. Selv om filmene hans kanskje ikke vekket publikum, likte Reynolds likevel stor popularitet. Han ble omtalt i People-magasinet «Sexiest People» -nummer i 2007, og fikk tittelen «Sexiest Renaissance Man» fra publikasjonen.

«X-Men Origins: Wolverine»

I 2009 tok Reynolds ”filmkarriere fart. Han spilte leiesoldaten Deadpool i billettsuksessen X-Men Origins: Wolverine med Hugh Jackman i hovedrollen. I samarbeid med Sandra Bullock viste Reynolds sine komiske talenter i The Proposal. Han fortsatte å trives profesjonelt og utvidet sitt utvalg med det uavhengige dramaet Begravet i 2010. I filmen spilte Reynolds en amerikaner som arbeider i Irak og blir kidnappet og begravet levende.

«The Green Lantern»

Reynolds vendte tilbake til storskjermen i 2011. Han tok en tegneseriehelt og spilte i The Green Lantern med Blake Lively. Reynolds viste da frem sine komiske talenter i The Change-Up med Jason Bateman, og tok en dramatisk rolle som agent i Safe House (2012), med hovedrollen overfor Denzel Washington.

Ikke en som bremser, han har også lånt stemmen til animasjonsfilmer, The Croods og Turbo, begge utgitt i 2013, og dukket opp i indiefilmer som The Voices (2014), The Captive (2014) , og Mississippi Grind (2015). Han påtok seg en birolle i biopic Woman in Gold (2015) og spilte i thrilleren Self / Less.

«Deadpool» -franchise

Året 2016 viste seg å bli enda bedre for Reynolds da hans kjærlighetsarbeid, Deadpool, endelig ble til etter å ha vært i utvikling i 16 år. Den offbeat superhelten filmen ble den mest inntjenende R-karakter funksjonen gjennom tidene, og førte til en Golden Globe nominasjon for sin stjerne. Deadpool 2 hadde lik suksess etter å ha slått på teatre i mai 2018, og tjente nesten 800 millioner dollar på det globale billettkontoret.

«Detective Pikachu» og «Underground 6»

Reynolds tok deretter sin komiske talentene til den live-action / animerte Pokémon Detective Pikachu (2019), som stemmen til den titulære uklare gule karakteren. Senere samme år gikk det til en actionrolle i Netflix «Underground 6, som leder for en gruppe useriøse operatører som var fast bestemt på å ta verdens verdens farligste skurker.