Hypertensjon er en svært utbredt sykdom med en større assosiert risiko for kardiovaskulær sykdom og dødelighet. Flertallet av pasienter med hypertensjon krever mer enn ett antihypertensivt middel for å oppnå og opprettholde retningslinjer-anbefalt blodtrykksmål (BP). Å identifisere den mest hensiktsmessige kombinasjonsbehandlingen for hver pasient basert på individuelle risikofaktorer og komorbiditeter er viktig for risikostyring. I økende grad er kombinasjoner med én pille (SPC) som inneholder to eller flere antihypertensive midler med komplementære virkningsmekanismer tilgjengelig. Disse gir potensielle fordeler, inkludert forenkling av behandlingsregimer, mer praktisk legemiddeladministrasjon og reduserte helsekostnader. Bevis fra metaanalyser har vist at bruken av antihypertensive SPC-er sammenlignet med tilsvarende kombinasjoner av fritt legemiddel er assosiert med betydelig høyere behandlingsfrekvens for medisinering og potensielle fordeler når det gjelder BP-forbedringer og bivirkninger. En stor retrospektiv databasestudie av en angiotensin II-reseptorblokker (ARB) pluss en kalsiumkanalblokkering (CCB) i to-medikament-SPC har også vist større nivåer av overholdelse sammenlignet med de tilsvarende ARB / CCB-regimene med fri pille. Behandlingsoverholdelse er et viktig spørsmål for en kronisk sykdom som hypertensjon, med forbedringer i overholdelse forventes å resultere i bedre langsiktige kliniske resultater, inkludert redusert CV og nyresykdom / dødelighet. Denne gjennomgangen vil vurdere valg av midler for kombinasjonsbehandling ved bruk av to-medikament-SPC og begrunnelsen for bruk av bestemte kombinasjoner hos pasienter med hypertensjon og nedsatt nyrefunksjon.

Hvorfor bør tidlig kombinasjonsbehandling vurderes?

Verdensomspennende retningslinjer anbefaler kombinasjonsbehandling som et førstelinjebehandlingsalternativ for hypertensjon som sannsynligvis ikke vil bli kontrollert ved monoterapi (f.eks. 20/10 mmHg over mål BP) på grunn av bevis som viser at bare et mindretall av pasientene vil oppnå og opprettholde BP-mål på monoterapi. Den nylige vurderingen av de europeiske retningslinjene anbefalte også fortrinnsvis bruk av produktresumé for å forbedre overholdelsen.

Det er en rekke overbevisende grunner til at tidlig kombinasjonsbehandling bør brukes hos pasienter med hypertensjon (tabell 1), inkludert mangel på effekt ved monoterapi, større BP-kontroll og demping av bivirkninger assosiert med monoterapeutisk behandling. I tillegg kan hypertensive pasienter med komorbiditeter, som nyresykdom, dra nytte av tilleggseffekter av flere antihypertensiva, utover de som er relatert til BP-senking.

Hva er de foretrukne medikamentklassene for kombinasjonsregimer?

Et utvalg av hovedsakelig to-medikament antihypertensiv produktresumé er tilgjengelig. Foretrukne legemiddelklasser for kombinasjonsregimer retter seg mot renin-angiotensinsystemet (RAS), slik som ARB og angiotensin-converting enzym (ACE) -hemmere, CCB og diuretika, med valg avhengig av individuelle pasientfaktorer, inkludert ytterligere CV-risikofaktorer og komorbiditeter. For eksempel foretrekkes kombinasjonsbehandling med en RAS-blokkering hos pasienter med diabetes og høyt normal BP eller åpen hypertensjon, som sammen gir større risiko for nyreskade, fordi disse midlene gir en overlegen beskyttende effekt mot initiering og progresjon av nefropati. Hos pasienter med nyresykdom bør antihypertensiv behandling sikte på å målrette mot en rekke markører for nyre (og CV) risiko, som serumkreatinin, urinalbumin: kreatininforhold, mikroalbuminuri og proteinuri, vanligvis ved RAS-blokkade, med sikte på å redusere og bremse progresjon til end-stage nyresykdom (ESRD) og CV hendelser. Spesielt mikroalbuminuri er en markør for global CV-risiko og er svært vanlig hos pasienter med hypertensjon. Flere posisjonsuttalelser anbefaler også kombinert terapi som inkluderer RAS-blokkere. American Society of Hypertension indikerte en preferanse for RAS-blokkere i kombinasjon med enten et vanndrivende middel eller CCB, med SPC i stedet for separate midler foretrukket når bekvemmelighet oppveier alle andre hensyn. I tillegg anbefaler International Society on Hypertension in Blacks (IHSB) en RAS-blokkerings-vanndrivende eller CCB-kombinasjon hos pasienter med BP > 15/10 mmHg over målmålet.IHSB-veiledning strekker seg til å anbefale kombinasjon med CCB over diuretika der det er hensiktsmessig (i fravær av ødem og / eller volumoverbelastningstilstander) på grunn av overlegenhet for harde kliniske resultater.

På grunn av CV og nyrebeskyttende effekter av RAS hemmere, dobbel RAS-blokkade er for tiden under utredning, dvs. ACE-hemmere, ARB-kombinasjoner og kombinasjoner av direkte reninhemmere (DRI). Imidlertid har studier av dobbel RAS-blokkering hos høyrisikopasienter gitt blandede resultater, og gjeldende bevis støtter derfor ikke denne terapeutiske tilnærmingen. ARB har overlegen toleranse over ACE-hemmere, som hemmer nedbrytningen av bradykinin, noe som fører til bivirkninger, som tørr hoste og angioødem. Flere studier har vist at behandling med ARB er assosiert med betydelig lavere hoste- og angioødem versus ACE-hemmere. Videre tolereres ARB (spesielt telmisartan) godt hos pasienter som er intolerante overfor ACE-hemmere. På grunn av deres overlegne toleranse kan ARB være assosiert med en høyere overholdelsesgrad enn ACE-hemmere. I en stor kohort pasienter i Italia, var frekvensen for seponering av den første enkelt antihypertensive medisinbehandlingen lavere for ARBs sammenlignet med ACE-hemmere (Hazard Ratio, 0,92; 95% konfidensintervall, 0,90-0,94).

I tillegg til å øke BP-senkende effekter av tiazider og CCB, kan tilsetning av en RAS-hemmer bidra til å dempe de ugunstige metabolske bivirkningene av tiazid monoterapi og CCB-indusert perifert ødem. CCB-indusert perifert ødem, som mest sannsynlig vil forekomme med dihydropyridinkalsiumantagonister, er forårsaket av økt kapillærtrykk og strømning som fører til økt permeabilitet og væskehyperfiltrering, ser ut til å bli opphevet av postkapillær utvidelse og normalisering av hydrostatisk trykk indusert av RAS blokkerere. Selv om demping av CCB-indusert ødem kanskje ikke er så stor som den som ses med ACE-hemmere, kan ARB fortsatt være det foretrukne valget av RAS-hemmer på grunn av deres overlegne toleranse.

I tillegg til å gi overlegen toleranse i forhold til ACE-hemmere , har kliniske studier også vist at ARB-er, særlig telmisartan, gir overlegen BP-senking til ACE-hemmere tidlig om morgenen, samt i 24-timers-, morgen-, dagtid- og nattperioder.

Hyperlipidemi er en annen utbredt tilstand hos hypertensive pasienter. Kliniske data indikerer at ARB ikke har noen effekt på lipidmetabolismen og derfor er trygge å bruke hos pasienter med hyperlipidemi, noe som støtter deres valg i kombinert terapi for en bred pasientpopulasjon. I forhold til sikkerhet antydet en analyse at ARB kan være forbundet med en beskjeden risiko for lungekreft; Imidlertid har mer komplette analyser av nåværende data tilbakevist denne uttalelsen.

Til slutt er det et vell av data som støtter bruken av ARB hos diabetespasienter, og legger til begrunnelsen for å velge denne legemiddelklassen for kombinert behandling i diabetespasienter med nedsatt nyrefunksjon. ARB og ACE-hemmere anses å være ekvivalente hos pasienter med type II diabetes mellitus (T2DM) med mikroalbuminuri. Imidlertid anbefales ARBs fordi pasienter med T2DM med proteinuri og / eller nyreinsuffisiens, fordi randomiserte kontrollerte studier har vist at ARBs forsinker utviklingen av nefropati hos disse pasientene. Videre antyder kliniske data at ARB kan forsinke utviklingen av diabetes hos risikopasienter og derfor forhindre CV-hendelser hos høyrisikopasienter.

Den andre RAS-blokkeringen som skal tas i betraktning er aliskiren, en direkte reninhemmer. Produktresuméer omfattende aliskiren med CCB eller vanndrivende middel er også tilgjengelig. Data antyder at DRI og konvensjonelle RAS-hemmere utøver lignende nivåer av BP-kontroll. Imidlertid, i motsetning til ACE-hemmere og ARB, er det for tiden svært begrensede data om effekten av aliskiren på CV og nyreutfall. ALiskiren-studien ved type 2-diabetes ved bruk av carDio-renal endpoints (ALTITUDE) -studien hadde som mål å vurdere effekten av alikiren for å redusere CVr og nyrehendelser hos pasienter med T2DM, men den ble stoppet tidlig på grunn av manglende effekt og økte bivirkninger, slik som ikke-dødelig hjerneslag, nyrekomplikasjoner, hyperkalemi og hypotensjon. Pågående studier vil forhåpentligvis gi disse sårt tiltrengte dataene. Siden det for øyeblikket er lite bevis for å støtte DRI-bruk i denne pasientpopulasjonen, vil vi ikke vurdere det videre i denne gjennomgangen.

Hva er de foretrukne partnerne for ARB-baserte kombinasjoner, og hvorfor kan telmisartan være en foretrukket ARB-valg?

De fleste tilgjengelige ARB-baserte produktresuméene i Europa kombinerer en ARB med enten tiaziddiuretika, hydroklortiazid (HCTZ) eller CCB, amlodipin (tabell 2).En rekke kliniske studier har vist den overlegne antihypertensive effekten av ARB / HCTZ-kombinasjoner og ARB / CCB-kombinasjoner sammenlignet med monoterapi.

For tiden er det åtte ARB-er markedsført for hypertensjon: azilsartan, candesartan , eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan og valsartan. På grunn av deres molekylære forskjeller viser disse midlene betydelig variasjon i farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper, som sannsynligvis vil påvirke klinisk effekt. Disse forskjellene er relatert til lipofilisitet, distribusjonsvolum, biotilgjengelighet, biotransformasjon, plasmahalveringstid, reseptoraffinitet og oppholdstid, samt eliminering. De langvarige antihypertensive effektene av telmisartan sammenlignet med andre ARB er sannsynligvis på grunn av at dette stoffet har den lengste plasmaeliminasjonshalveringstiden på omtrent 24 timer (tabell 3), samt den høyeste affiniteten for AT1-reseptoren. Som den mest lipofile av ARB har telmisartan også det høyeste distribusjonsvolumet, noe som letter penetrering av vev / organer (tabell 3). Videre, som en delvis agonist av peroksisomproliferatoraktivert reseptor-gamma, kan telmisartan tilby fordeler hos pasienter med insulinresistens og glukoseintoleranse, så vel som hypertensjon. Disse unike egenskapene til telmisartan manifesterer seg i en rekke kliniske fordeler, som langvarig BP-kontroll og CV-beskyttelse – følgelig er telmisartan blitt identifisert som en gullstandardbehandling og har blitt anbefalt som et foretrukket ARB-behandlingsalternativ. Videre har telmisartan blitt anerkjent som et viktig terapeutisk alternativ for pasienter av type 2-diabetes ved optimalisering av CV og forebygging av nyre. Disse anbefalingene nominerer telmisartan som det foretrukne ARB-valget i kombinasjonsterapi.

Flere studier har vist overlegenhet av telmisartan sammenlignet med andre ARBs når det gjelder 24-timers BP-senkende effekt, spesielt tidlig om morgenen. Når en jevnhetsindeks ble brukt for å evaluere den anti-hypertensive effekten 24 timer i døgnet på flere stoffer, hadde telmisartan 80 mg en signifikant høyere glatthetsindeks enn ARBs losartan og valsartan og ACE-hemmeren, ramipril, og var sammenlignbar med amlodipin. Telmisartan reduserer effektivt BP når det brukes alene eller i kombinasjon med HCTZ eller amlodipin. Telmisartan / HCTZ har vist overlegenhet over losartan / HCTZ hos pasienter med essensiell hypertensjon når det gjelder 24-timers ambulerende BP, inkludert en BP-senkende effekt i løpet av de siste 6 timene av doseringsintervallet. I studien av Micardis® på overvektige / overvektige type II diabetikere med hypertensjon (SMOOTH®), viste telmisartan / HCTZ signifikant større reduksjoner av gjennomsnittlig ambulant BP over hele 24-timers doseringsintervallet og i løpet av de siste 6 timene sammenlignet med valsartan / HCTZ. I to store, placebokontrollerte studier viste telmisartan / HCTZ også antihypertensiv overlegenhet over valsartan / HCTZ hos pasienter med trinn 1 og 2 hypertensjon.

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det begrensede data om effekten av telmisartan / HCTZ sammenlignet med placebo, telmisartan monoterapi eller andre ARB-baserte kombinasjoner. Diabetikerne som ble utsatt for Telmisartan And enalaprIL (DETAIL®) -studie, der mer enn 80% av pasientene hadde mikroalbuminuri, bekreftet effekten av telmisartan i kombinasjon med et vanndrivende middel. Å bytte pasienter med dårlig kontrollert hypertensjon og mild til moderat kronisk nyresykdom fra høydose ARB til telmisartan 40 mg / HCTZ 12,5 mg ga ytterligere BP-reduksjoner og redusert urinproteinutskillelse, noe som tyder på at kombinasjonen er effektiv i denne pasientpopulasjonen. Telmisartan / HCTZ har også vist god toleranse. En retrospektiv sikkerhetsanalyse av 50 studier som evaluerte telmisartan enten som monoterapi eller kombinert med HCTZ, bekreftet at tilsetningen av HCTZ ikke hadde en negativ innvirkning på den gode tolerabilitetsprofilen til telmisartan, som er sammenlignbar med placebo. Lignende toleranseprofiler er rapportert for andre ARB / HCTZ-kombinasjoner.

Studier har også bekreftet de terapeutiske fordelene med kombinert behandling med telmisartan og amlodipin kontra monoterapiene ved å nå og opprettholde BP-mål hos hypertensive pasienter. Undergruppeanalyse av en studie utført hos pasienter med moderat til alvorlig hypertensjon viste at kombinasjonen telmisartan / amlodipin ga reduksjoner i gjennomsnittlig systolisk BP (SBP) / diastolisk BP på opptil -25,7 / -19,5 mmHg hos pasienter med mild nyre svekkelse (estimert glomerulær filtreringshastighet ≥ 60 ml / min / 1.73 m2) og -26,5 / -20,8 mmHg hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert GFR < 60 ml / min / 1,73 m2). BP-målet om < 140/90 mmHg ble oppnådd hos opptil 76,6% av pasientene med lett nedsatt nyrefunksjon og hos opptil 75,0% av de med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon. I en separat 8-ukers, randomisert, dobbeltblind studie med pasienter med T2DM og trinn 1 eller 2 hypertensjon (SBP > 150 mmHg), var kombinasjonen telmisartan / amlodipin overlegen som initial terapi sammenlignet med amlodipin 10 mg. BP-målet på 140/90 mmHg ble nådd av 71,4% av pasientene som ble behandlet med telmisartan / amlodipin SPC sammenlignet med 53,8% av de som ble behandlet med amlodipin 10 mg alene. For det strengere BP-målet på ≤ 130/80 mmHg, var disse hastighetene henholdsvis 36,4% og 17,9% for gruppene telmisartan / amlodipin og amlodipin 10 mg.

I tillegg til de gunstige resultatene på BP, ble tilsetning av telmisartan har vist seg å redusere forekomsten av perifert ødem indusert av amlodipin. Denne effekten antas å formidles av reduksjonen av CCB-indusert nyrehyperfiltrering og proteinuria – i en nylig klinisk studie, hvor en 70% reduksjon i urinalbumin-kreatinin-forholdet (UACR) ble sett hos de pasientene som ble behandlet med en telmisartan og amlodipin kombinasjon sammenlignet med amlodipin monoterapi (figur 1).

Hva er den foretrukne kombinasjonsbehandlingen for pasienter med nedsatt nyrefunksjon?

RAS blokkere er det anbefalte valget av behandling for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Når de står overfor hypertensive pasienter med bevis på nyreskade, bør legen vurdere bruk av et ARB-basert produktresumé av toleransehensyn. Valgene er mange, men ofte resulterer i et valg mellom ARB / CCB og ARB / HCTZ, og det er derfor forsvarlig å vurdere bevisene for disse to kombinasjonstypene hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

I en randomisert, åpen studie som sammenlignet utskillelse av urinalbumin i 207 hypertensive pasienter under behandling med ARB, olmesartan, i kam inasjon med enten HCTZ eller CCB, azelnidipin, ARB / HCTZ reduserte UACR betydelig mer. Dette var tydelig assosiert med større reduksjoner i SBP om natten, noe som antydet at differensielle nyreeffekter skyldtes forskjeller i BP-senking. I Unngå kardiovaskulære hendelser gjennom kombinasjonsbehandling hos pasienter som lever med systolisk hypertensjon (ACCOMPLISH) som involverte 11 506 pasienter, var behandling med ACE-hemmer, benazepril, kombinert med amlodipin assosiert med en betydelig risikoreduksjon for nyresykdomsprogresjon, samt CV-sykdom hendelser, sammenlignet med benazepril / HCTZ hos hypertensive pasienter med høy risiko for CV-hendelser. Faktisk opplevde 2,0% av pasientene kronisk nyresykdomsprogresjon i benazepril / amlodipin-gruppen sammenlignet med 3,7% i benazepril / HCTZ-gruppen (HR, 0,52; 95% KI, 0,41-0,65; p < 0,0001). Rundt 18% av pasientene som var med i ACCOMPLISH-studien hadde en estimert GFR på < 60 ml / min / 1,73 m2, noe som tyder på nyresykdom og 6,1% ble definert som nyresykdom basert på serumkreatininnivåer eller tilstedeværelsen av makroalbuminuri. Det er lite sannsynlig at forskjellene i de nybeskyttende effektene av de to kombinasjonene skyldes forskjeller i nivået av BP-kontroll fordi 24-timers ambulerende BP-kontroll var sammenlignbar i de to behandlingsarmene. De signifikant større nybeskyttende effektene gitt av RAS-blokkeringen kombinert med amlodipin i stedet for HCTZ, er mer sannsynlig på grunn av metabolske eller hemodynamiske egenskaper av den spesifikke kombinasjonen.

Synet på at tiaziddiuretika reduserer GFR og har lavere effekt i nedsatt nyrefunksjon kan også påvirke effekten og det nybeskyttende resultatet av kombinert behandling. Følgelig anbefales sløyfediuretika snarere enn tiaziddiuretika spesielt hos pasienter med ESRD / proteinuria fordi de lettere øker diurese ved lavere GFR.

Disse funnene antyder at en RAS-blokker, kombinert med en CCB i stedet for HCTZ, kan være kombinasjonen av valg for hypertensive pasienter med høy CV, for eksempel de med koronararteriesykdom med eller uten stabil angina, pasienter med en metabolsk risikoprofil (f.eks. diabetes, fedme eller metabolsk syndrom) og spesielt de med nyresykdom .I tillegg bør det bemerkes at noen data antyder at tiaziddiuretika kan svekke glukosehomeostase, og at behandlingen er assosiert med en større forekomst av diabetes sammenlignet med andre antihypertensiva. Videre, sammenlignet med olmesartan / HCTZ, var olmesartan / amlodipinbehandling assosiert med fordelaktige metabolske og inflammatoriske effekter og en lavere risiko for diabetes med ny debut hos ikke-diabetespasienter med metabolsk syndrom. Disse dataene forsterker antydningen om at ARB / CCB-kombinasjoner kan være en foretrukket behandlingskombinasjon, spesielt hos pasienter med samtidig metabolske forstyrrelser, for eksempel diabetes.

De nybeskyttende effektene av ARBs og ACE-hemmere medieres via deres evne til å blokker RAS-aktivitet. Dette gjør RAS-blokkere til den valgte behandlingen hos pasienter med diabetisk nyresykdom og ikke-diabetisk nyresykdom med proteinuri. For ARB kom bevis for retningslinjeanbefalinger fra en rekke kliniske studier (hovedsakelig hos pasienter med kronisk nyresykdom) som viste at ARB var nybeskyttende, uavhengig av deres BP-senkende effekter (tabell 4). For eksempel viste IRbesartan hos pasienter med type II-diabetes og MicroAlbuminuria (IRMA2) -studien at irbesartan, tilsatt til andre antihypertensiva, kunne forhindre utvikling av diabetisk nefropati hos hypertensive pasienter med T2DM og vedvarende mikroalbuminuri. Også hos pasienter med T2DM demonstrerte Irbesartan in Diabetisk nefropati-prøve (IDNT) at irbesartan signifikant reduserte risikoen for det sammensatte primære endepunktet for en dobling av serumkreatinin, ESRD eller død sammenlignet med placebo og amlodipin. Losartan demonstrerte også nybeskyttende effekter i Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) -studien. I tillegg viste MicroAlbunuria Reduction with VALsartan (MARVAL) -studien større reduksjon i urinutskillingshastighet med valsartan enn amlodipin for samme BP-reduksjon.

Hos hypertensive pasienter har telmisartan vist nybeskyttende effekter. I DETAIL®-studien var telmisartan ikke dårligere enn ACE-hemmeren, enalapril, ved å gi langvarig nybeskyttelse målt ved endring i GFR hos pasienter med T2DM. Undersøke effekten av telmIsartan versus VALsartan hos hypertensive type II Diabetespasienter med åpenbar nefropati (VIVALDI®) -studie viste at telmisartan og valsartan ga lignende nivåer av nybeskyttelse hos T2DM-pasienter med åpenbar nefropati, målt ved endringer i 24-timers urinproteinutskillelse rate, 24-timers urinutskillingsrate og estimert GFR. I motsetning til dette viste telmisartan overlegen effekt når det gjelder å redusere proteinuri sammenlignet med losartan, til tross for lignende BP-reduksjoner hos hypertensive T2DM-pasienter med åpenbar nefropati.

Telmisartan har også vist effekt hos ikke-hypertensive pasienter. Basert på funnene fra den pågående Telmisartan alene og i kombinasjon med Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET®), som randomiserte 25 620 pasienter med vaskulær sykdom eller diabetes med skade på endeskader, for å motta enten telmisartan eller referansestandarden ACE-hemmer, ramipril, eller en kombinasjon av de to midlene, er telmisartan den eneste ARB med en indikasjon for CV-forebygging uavhengig av BP, inkludert diabetespasienter med etablerte organskader som nyresykdom. ONTARGET® demonstrerte at de to midlene var like effektive når det gjelder å redusere det primære sammensatte resultatet av CV-død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt (relativ risiko, 1,01; 95% KI, 0,94-1,09), men at telmisartan var bedre tolereres enn ramipril. Tidligere hadde ramipril vist CV-forebyggende egenskaper i HOPE-studien (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Bevis fra ONTARGET® og den randomiserte Telmisartan AssessmeNt-studien hos ACE-I-intolerante forsøk med kardiovaskulær sykdom (TRANSCEND®) -studier gir også støtte for nybeskyttende effekter av telmisartan.

Retningslinjer anbefaler RAS-blokkere, for eksempel ACE hemmere og ARB, som den valgte behandlingen for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Andre antihypertensiva kan tilsettes hvis BP ikke er kontrollert. I tillegg støtter problemet med toleranse og uønskede hendelser, spesielt forekomst av ACE-hemmerindusert hoste, bruken av ARB i stedet for ACE-hemmere i kombinasjonsbehandling hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.