Selv om L-karnitintilskudd har vært assosiert med en signifikant reduksjon i årsaken dødelighet, ventrikulær arytmi og angina i forbindelse med akutt MI, fant denne systematiske gjennomgangen og metaanalysen av fem kontrollerte studier (n = 3108) at det ikke er noen signifikant marginal fordel når det gjelder dødelighet av alle årsaker, hjertesvikt, ustabil angina, eller hjerteinfarkt for orale vedlikeholdsdoser av L-karnitin på mer enn to gram per dag. Imidlertid ga analysen av dødsrisikoforholdene av alle årsaker for hver dosering en statistisk ubetydelig trend som favoriserte 3 g-dosen fremfor den lavere 2 g-dosen, som ble favorisert over de høyere 4 g- og 6 g-dosene. Selv om det er en statistisk ubetydelig trend, skaper denne profilen en klokkeformet kurve med dosen 3 g som den optimale dosen når det gjelder dødelighet av alle årsaker.
Menneskekroppens karnitinbasseng, bestående av fri L -karnitin og dets estere, opprettholdes av (i) absorpsjon av L-karnitin fra diettkilder, (ii) endogen biosyntese fra to essensielle aminosyrer (lysin og metionin) i nyre, lever og hjerne, og (iii) omfattende nyre tubulær reabsorpsjon (98-99%) fra glomerulært filtrat. Absorpsjonen av oral L-karnitin skjer via både passiv diffusjon og bærermediert transport, noe som sikrer høye vev-til-plasmakonsentrasjonsforhold i vev som avhenger kritisk av fettsyreoksidasjon. Biotilgjengeligheten fra konvensjonelle orale tilskudd (ett til seks gram) varierer fra bare 5-18%. En årsak til denne lave biotilgjengeligheten er at en betydelig andel av L-karnitintilskudd metaboliseres av mikrobiota før absorpsjon. er ansvarlig for å konvertere L-karnitin og andre kvartære aminer (f.eks. kolin, glysinbetain og fosfatidylkolin) til trimetylamin (TMA), som deretter oksyderes av vertsleverflavinmonooxygenaser til trimetylamin N-oksid (TMAO), et molekyl som fremmer aterogenese gjennom interaksjon med makrofager og lipidmetabolisme. Dermed kan tarmmikrobiota ikke bare redusere L-karnitin biotilgjengelighet, men også fremme TMAO-indusert aterosklerotisk risiko. Interessant nok kan denne begrensede biotilgjengeligheten av orale L-karnitintilskudd ha vært en motiverende begrunnelse for høy dosering av oral L-karnitintilskudd (dvs. 2-6 g daglig). Selv om tarmmikrobiomeprofiler og L-karnitin-biotilgjengelighet ikke ble rapportert i studiene som er inkludert i denne metaanalysen, bør fremtidige studier måle disse variablene når de vurderer effekten og doseringen av L-karnitin hos CVD-pasienter, som visse tarmmikrobiota-arter (f.eks. Gammaproteobakterier, Betaproteobakterier og Firmicutes, inkludert Acinetobacter-arter) kan ha en særlig negativ innflytelse på biotilgjengeligheten av L-karnitintilskudd samt aterosklerotisk risiko gjennom TMA-produksjon.
Som de aller fleste (> 95%) av menneskekroppens karnitinbasseng ligger i skjelettmuskulaturen, dynamikken i skjelettmuskulaturen kan påvirke metabolismen av L-karnitintilskudd. Hos mennesker har økte plasmakonsentrasjoner ikke vært endelig assosiert med en økning i skjelettmuskulaturen. Dette fenomenet kan skyldes metning av L-karnitintransport til skjelettmuskulatur ved fysiolog ical L-karnitin plasmakonsentrasjoner (40–60 μmol / l) og / eller ved den betydelig høyere karnitinkonsentrasjonen i skjelettmuskulaturen i forhold til plasma, noe som gjør passiv transport umulig. Imidlertid har andre studier på mennesker funnet motstridende resultater. Studier som ga månedlig oral tilskudd av 2 g L-karnitin per dag til langløpere (som bruker store mengder karbohydrater for trening) viste en ~ 10% økning i skjelettmuskulaturen. Videre rapporterte nylige studier av Stephens og Wall som ga mennesker 1,36 g L-karnitin to ganger daglig i kombinasjon med en drikk som inneholder 80 g karbohydrat, en 20% økning i skjelettmuskulaturen i karnitin over en 12-ukers periode og en 30% økning. i skjelettmuskulatur innhold av karnitin over en 24-ukers periode. Disse avvikene kan forklares med hypotesen om at L-karnitintilskudd ledsaget av store mengder karbohydratinntak øker skjelettmuskulatur OCTN2-uttrykk gjennom en insulinmediert mekanisme, og derved øker skjelettmuskulaturen.Selv om karnitininnhold i skjelettmuskulatur og inntak av karbohydrater ikke ble rapportert i studiene som er inkludert i denne metaanalysen, bør fremtidige studier måle disse variablene når de vurderer effekten og doseringen av L-karnitin hos CVD-pasienter, da disse faktorene kan påvirke in vivo metabolismen. av L-karnitintilskudd.
Selv om tidligere studier har vist at L-karnitin har kardiobeskyttende effekter, har nyere studier også vist at derivater av L-karnitin kan ha negative konsekvenser for kardiovaskulær helse. Som diskutert tidligere viste Koeth et al. ‘S studie på tarmmikrobiota-indusert TMAO hos stabile pasienter som gjennomgikk hjerteevaluering signifikante doseavhengige sammenhenger mellom plasma-L-karnitinnivå og risiko for koronararteriesykdom, perifer arteriesykdom og total CVD etter korreksjon for vanlige CVD-risikofaktorer. Videre viste den samme studien at forhøyede faste plasmanivåer av L-karnitin er en uavhengig prediktor for større uønskede hjertehendelser etter korreksjon for vanlige CVD-risikofaktorer. I en annen nylig klinisk studie, høyere plasmanivåer av L -carnitinderivater acetylcarnitine og palmitoylcarnitine har vært assosiert med høyere grad av hjertesvikt, og høyere plasmanivåer av palmitoylcarnitine har vært assosiert med høyere frekvenser av dødelighet av alle årsaker og hjertetransplantasjon. Siden disse nylige studiene viser at høyere orale doser av L-karnitin kan fremme aterogenese og CVD-risiko, støtter disse funnene også vår påstand om li miting den orale vedlikeholdsdoseringen av L-karnitin til 3 g per dag i settet med akutt MI og krever ytterligere undersøkelse av de langsiktige risikoene for kronisk L-karnitintilskudd hos CVD-pasienter.
Flere begrensninger til denne studien skal bemerkes her. Først hadde tre av de fem studiene som inngikk i metaanalysen et relativt lite antall pasienter (n < 200) – de to store studiene, Iliceto 1995 (n = 472) og Tarantini 2006 (n = 2329) bidro med 87% av dødelighetshendelsene. Imidlertid fant vi lav heterogenitet mellom de fem forsøkene ved dødelighet av alle årsaker (I2 = 22%) (figur 2) og oppdaget ingen heterogenitet mellom de to studiene som rapporterte hjertesvikt (I2 = 0%), ustabil angina (I2 = 0% ) og hjerteinfarkt (I2 = 0%) (figur 3). For det andre, på grunn av mangel på rapporterte data, kunne vi ikke analysere dosering av L-karnitin i sekundær forebygging av ventrikulær arrytmi i forbindelse med akutt MI. For det tredje ble alle inkluderte studier utført før 2006; ettersom standard behandlingsregimer for akutte MI-pasienter har endret seg vesentlig siden den gang (f.eks. revaskularisering med dobbelt blodplatebehandling, HMG CoA-reduktasehemmere), vil de potensielle fordelene med L-karnitin måtte vurderes på nytt i sammenheng med gjeldende behandlingsregimer som kan påvirke farmakokinetikken til L-karnitin. For det fjerde ble bare effekten av de fire daglige orale vedlikeholdsdosene (2 g, 3 g, 4 g og 6 g) analysert her. Derfor kunne vi ikke fastslå om daglige orale vedlikeholdsdoser under 2 g eller over 6 g er like effektive, og vi undersøkte heller ikke effekten av forskjellige innledende lasteadministrasjoner. For det femte, på grunn av mangel på rapporterte data, kunne vi ikke analysere diettmønster, medisinbruk, tarmmikrobiomprofiler, L-karnitin biotilgjengelighet eller skjelettmuskulatur karnitininnhold hos pasientene inkludert i denne metaanalysen, som kan ha hatt differensielle effekter på metabolismen av L-karnitin. For det sjette var oppfølgingsperioden for de inkluderte studiene relativt kortsiktige (en til tolv måneder); derfor er tolkning av disse funnene begrenset til kortsiktige resultater. For det syvende skal disse resultatene ikke brukes på pasienter med primær karnitinmangel (vanligvis som følge av genetiske endringer i nyrehåndtering eller muskeltransport av L-karnitin) eller sekundær karnitinmangel (vanligvis som følge av nedsatt nyre tubular resorpsjon fra legemiddeltoksisitet eller hemodialyse). Andre studier har analysert farmakokinetikken og gitt doseringsanbefalinger angående L-karnitin hos disse pasientene.
