Selvom L-carnitintilskud har været forbundet med en signifikant reduktion i alle årsager dødelighed, ventrikulær arytmi og angina i forbindelse med akut MI, denne systematiske gennemgang og metaanalyse af fem kontrollerede forsøg (n = 3108) viste, at der ikke er nogen signifikant marginal fordel med hensyn til dødelighed af alle årsager, hjertesvigt, ustabil angina eller myocardial reinfarction til orale L-carnitin-vedligeholdelsesdoser på mere end to gram pr. dag. Analyse af dødelighedsrisikoforholdene af alle årsager til hver dosis gav imidlertid en statistisk ubetydelig tendens, der favoriserede 3 g dosis frem for den lavere 2 g dosis, som blev foretrukket i forhold til de højere doser på 4 g og 6 g. Selvom det er en statistisk ubetydelig tendens, skaber denne profil en klokkeformet kurve med 3 g dosis som den optimale dosis med hensyn til dødelighed af alle årsager.
Den menneskelige krops carnitinpulje, der består af fri L -carnitin og dets estere opretholdes ved (i) absorption af L-carnitin fra diætkilder, (ii) endogen biosyntese fra to essentielle aminosyrer (lysin og methionin) i nyrerne, leveren og hjernen og (iii) omfattende renal tubulær reabsorption (98-99%) fra glomerulært filtrat. Absorptionen af oral L-carnitin sker via både passiv diffusion og bærermedieret transport, hvilket sikrer høje væv-til-plasmakoncentrationsforhold i væv, der kritisk afhænger af fedtsyreoxidation. Biotilgængeligheden fra konventionelle orale kosttilskud (et til seks gram) spænder fra kun 5-18%. En af årsagerne til denne lave biotilgængelighed er en signifikant andel af L-carnitintilskud metaboliseres af mikrobiota inden absorption. Humant mikrobiota er ansvarlige for at omdanne L-carnitin og andre kvaternære aminer (f.eks. cholin, glycinbetain og phosphatidylcholin) til trimethylamin (TMA), som efterfølgende oxideres af værtsleverflavinmonooxygenaser til trimethylamin N-oxid (TMAO), et molekyle der fremmer atherogenese gennem dets interaktion med makrofager og lipidmetabolisme. Således kan tarmmikrobiota ikke kun reducere L-carnitins biotilgængelighed, men også fremme TMAO-induceret aterosklerotisk risiko. Interessant nok kan denne begrænsede biotilgængelighed af orale L-carnitintilskud have været en motiverende begrundelse for den høje dosering af oral L-carnitintilskud (dvs. 2-6 g dagligt). Selvom tarmmikrobiomprofiler og L-carnitin-biotilgængelighed ikke blev rapporteret i de undersøgelser, der er inkluderet i denne metaanalyse, bør fremtidige undersøgelser måle disse variabler, når de vurderer effektiviteten og doseringen af L-carnitin hos CVD-patienter, da visse tarmmikrobiota-arter (f.eks. Gammaproteobakterier, Betaproteobakterier og Firmicutes, inklusive Acinetobacter arter) kan udvise en særlig negativ indflydelse på biotilgængeligheden af L-carnitintilskud såvel som aterosklerotisk risiko gennem TMA-produktion.
Som langt størstedelen (> 95%) af den menneskelige krops carnitinpulje er placeret i skeletmuskel, dynamikken i skeletmuskelcarnitin kan påvirke metabolismen af L-carnitintilskud. Hos mennesker har øgede plasmakoncentrationer ikke været endeligt forbundet med en stigning i skelettemuskulaturcarnitinpuljen. Dette fænomen kan skyldes mætning af L-carnitintransport til skeletmuskulatur ved fysiolog ical plasmakoncentrationer af L-carnitin (40-60 μmol / l) og / eller ved den signifikant højere carnitinkoncentration i skeletmuskel i forhold til plasma, hvilket gør passiv transport umulig. Imidlertid har andre menneskelige studier fundet modsatrettede resultater. Undersøgelser, der leverede månedligt oral tilskud af 2 g L-carnitin om dagen til langdistanceløbere (som bruger store mængder kulhydrater til træning) viste en stigning på ~ 10% i skeletmuskelcarnitinindholdet. Desuden rapporterede nylige undersøgelser foretaget af Stephens og Wall med forsøg på mennesker 1,36 g L-carnitin to gange dagligt i kombination med en drik indeholdende 80 g kulhydrat, en 20% stigning i skeletmuskulaturindholdet i carnitin over en 12-ugers periode og en stigning på 30% i skeletmuskulaturindhold i en 24-ugers periode. Disse uoverensstemmelser kan forklares med hypotesen om, at L-carnitintilskud ledsaget af store mængder kulhydratindtag øger OCTN2-ekspression af skeletmuskulatur gennem en insulin-medieret mekanisme og derved øger indhold af skeletmuskelcarnitin.Selvom carnitinindhold i knoglemuskulatur og indtag af kulhydrater ikke blev rapporteret i de undersøgelser, der er inkluderet i denne metaanalyse, bør fremtidige undersøgelser måle disse variabler, når de vurderer effekten og doseringen af L-carnitin hos CVD-patienter, da disse faktorer kan påvirke in vivo-metabolismen af L-carnitintilskud.
Selvom tidligere undersøgelser har vist, at L-carnitin har kardiobeskyttende virkninger, har nylige undersøgelser også vist, at derivater af L-carnitin kan have negative konsekvenser for det kardiovaskulære helbred. Som tidligere diskuteret viste Koeth et al .’s undersøgelse af tarmmikrobiota-induceret TMAO hos stabile patienter, der gennemgik hjerteevaluering, signifikante dosisafhængige sammenhænge mellem plasma-L-carnitinniveauer og risici for koronararteriesygdom, perifer arteriesygdom og samlet CVD efter korrektion for almindelige CVD-risikofaktorer. Desuden viste den samme undersøgelse, at forhøjede fastende plasma-L-carnitinniveauer er en uafhængig forudsigelse af større ugunstige hjertehændelser efter korrektion for almindelige CVD-risikofaktorer. I en anden nylig klinisk undersøgelse var højere plasmaniveauer af L -carnitinderivater acetylcarnitine og palmitoylcarnitine har været forbundet med højere grader af hjertesvigt, og højere plasmaniveauer af palmitoylcarnitine er blevet forbundet med højere satser for dødelighed af alle årsager og hjertetransplantation. Da disse nylige undersøgelser viser, at højere orale doser af L-carnitin kan fremme aterogenese og CVD-risiko, disse fund understøtter også vores påstand om li miting den orale vedligeholdelsesdosering af L-carnitin til 3 g pr. dag i forbindelse med akut MI og opfordre til yderligere undersøgelse af de langsigtede risici ved kronisk L-carnitintilskud hos CVD-patienter.
Flere begrænsninger til denne undersøgelse skal bemærkes her. For det første havde tre af de fem forsøg, der var inkluderet i metaanalysen, et relativt lille antal patienter (n < 200) – de to store forsøg, Iliceto 1995 (n = 472) og Tarantini 2006 (n = 2329) bidrog med 87% af dødelighedsbegivenhederne. Vi fandt imidlertid lav heterogenitet mellem de fem forsøg i dødelighed af alle årsager (I2 = 22%) (figur 2) og detekterede ingen heterogenitet mellem de to forsøg, der rapporterede hjertesvigt (I2 = 0%), ustabil angina (I2 = 0% ), og myokardie-reinfarkt (I2 = 0%) (figur 3). For det andet, på grund af manglende rapporterede data, kunne vi ikke analysere L-carnitindosering i sekundær forebyggelse af ventrikulær arrytmi i forbindelse med akut MI. For det tredje blev alle inkluderede undersøgelser udført før 2006; da standardbehandlingsregimer for akutte MI-patienter har ændret sig væsentligt siden da (f.eks. revaskularisering med dobbelt blodpladebehandling, HMG CoA-reduktasehæmmere), skal de potentielle fordele ved L-carnitin revurderes i sammenhæng med nuværende behandlingsregimer, der kan påvirke farmakokinetikken af L-carnitin. For det fjerde blev kun virkningerne af de fire daglige orale vedligeholdelsesdoser (2 g, 3 g, 4 g og 6 g) analyseret her. Derfor kunne vi ikke fastslå, om daglige orale vedligeholdelsesdoser under 2 g eller over 6 g er lige så effektive, og vi undersøgte heller ikke virkningerne af forskellige indledende belastningsadministrationer. For det femte kunne vi på grund af manglende rapporterede data ikke analysere diætmønstre, medicinforbrug, tarmmikrobiomprofiler, L-carnitin-biotilgængelighed eller skeletmuskelcarnitinindhold hos patienterne inkluderet i denne metaanalyse, som muligvis har haft forskellige effekter om metabolismen af L-carnitin. For det sjette var opfølgningsperioderne for de inkluderede forsøg relativt korte (en til tolv måneder); derfor er fortolkningen af disse fund begrænset til kortsigtede resultater. For det syvende skal disse resultater ikke anvendes på patienter med primær carnitinmangel (typisk som følge af genetiske ændringer i nyrehåndtering eller muskeltransport af L-carnitin) eller sekundær carnitinmangel (typisk som følge af nedsat nyre tubular resorption fra lægemiddeltoksicitet eller hæmodialyse). Andre undersøgelser har analyseret farmakokinetikken og givet doseringsanbefalinger vedrørende L-carnitin hos disse patienter.
