Även om L-karnitintillskott har associerats med en signifikant minskning av alla orsaker mortalitet, ventrikulär arytmi och kärlkramp i samband med akut MI, fann denna systematiska granskning och metaanalys av fem kontrollerade studier (n = 3108) att det inte finns någon signifikant marginal fördel när det gäller mortalitet av alla orsaker, hjärtsvikt, instabil kärlkramp eller hjärtinfarkt för orala L-karnitinunderhållsdoser på mer än två gram per dag. Analys av dödlighetsriskerna av alla orsaker för varje dosering gav emellertid en statistiskt obetydlig trend som gynnade dosen 3 g jämfört med den lägre dosen 2 g, vilken gynnades över de högre 4 g- och 6 g-doserna. Även om det är en statistiskt obetydlig trend skapar denna profil en klockformad kurva med dosen 3 g som den optimala dosen när det gäller dödlighet av alla orsaker.
Människokroppens karnitinpool, bestående av fri L -karnitin och dess estrar, upprätthålls genom (i) absorption av L-karnitin från kostkällor, (ii) endogen biosyntes från två essentiella aminosyror (lysin och metionin) i njuren, levern och hjärnan och (iii) omfattande njurar tubulär reabsorption (98-99%) från glomerulärt filtrat. Absorptionen av oralt L-karnitin sker via både passiv diffusion och bärarmedierad transport, vilket säkerställer höga vävnad-till-plasmakoncentrationsförhållanden i vävnader som är kritiskt beroende av fettsyraoxidation. Biotillgängligheten från konventionella orala kosttillskott (en till sex gram) varierar från endast 5-18%. En anledning till denna låga biotillgänglighet är att en betydande andel av L-karnitintillskott metaboliseras av mikrobiota före absorption. är ansvariga för att omvandla L-karnitin och andra dietära kvaternära aminer (t.ex. kolin, glycinbetain och fosfatidylkolin) till trimetylamin (TMA), som därefter oxideras av värdleverflavinmonooxygenaser till trimetylamin-N-oxid (TMAO), en molekyl som främjar aterogenes genom dess interaktion med makrofager och lipidmetabolism. Således kan tarmmikrobiota inte bara minska L-karnitins biotillgänglighet utan också främja TMAO-inducerad aterosklerotisk risk. Intressant kan denna begränsade biotillgänglighet av orala L-karnitintillskott ha varit ett motiverande skäl för den höga doseringen av oral L-karnitintillskott (dvs. 2–6 g dagligen). Även om tarmmikrobiomprofiler och L-karnitinbiotillgänglighet inte rapporterades i studierna som inkluderades i denna metaanalys, bör framtida studier mäta dessa variabler vid bedömning av effekt och dosering av L-karnitin hos CVD-patienter, eftersom vissa arter av tarmmikrobioter (t.ex. Gammaproteobakterier, Betaproteobakterier och Firmicutes, inklusive Acinetobacter-arter) kan uppvisa en särskilt negativ inverkan på biotillgängligheten av L-karnitintillskott samt aterosklerotisk risk genom TMA-produktion.
Som den stora majoriteten (> 95%) av människokroppens karnitinpool ligger i skelettmuskulaturen, dynamiken i skelettmuskulaturen kan påverka metabolismen av L-karnitintillskott. Hos människor har ökade plasmakoncentrationer inte varit slutgiltigt associerad med en ökning av skelettmuskulaturen. Detta fenomen kan bero på mättnad av L-karnitintransport till skelettmuskler vid fysiolog ical plasmakoncentrationer av L-karnitin (40–60 μmol / l) och / eller genom den signifikant högre karnitinkoncentrationen i skelettmuskulaturen i förhållande till plasma, vilket gör passiv transport omöjlig. Men andra studier på människor har funnit motsatta resultat. Studier som tillhandahöll månatligt oral tillskott av 2 g L-karnitin per dag till långväga löpare (som konsumerar stora mängder kolhydrater för träning) visade en ökning av ~ 10% i karnitinhalten i skelettmuskulaturen. Dessutom rapporterade nyligen undersökningar av Stephens och Wall som gav mänskliga försökspersoner 1,36 g L-karnitin två gånger dagligen i kombination med en dryck innehållande 80 g kolhydrat en 20% ökning av karnitinhalten i skelettmuskulaturen under en 12-veckorsperiod och en ökning med 30% i karnitinhalten i skelettmuskulaturen under en 24-veckorsperiod. Dessa avvikelser kan förklaras av hypotesen att L-karnitintillskott åtföljd av höga mängder kolhydratintag ökar skelettmuskulaturens OCTN2-uttryck genom en insulinmedierad mekanism, vilket ökar skelettmuskulaturen.Även om karnitinhalten i skelettmuskulaturen och kolhydratintaget inte rapporterades i studierna i denna metaanalys, bör framtida studier mäta dessa variabler vid bedömning av effekt och dosering av L-karnitin hos CVD-patienter, eftersom dessa faktorer kan påverka metabolismen in vivo av L-karnitintillskott.
Även om tidigare studier har visat att L-karnitin har kardioskyddande effekter, har nya studier också visat att derivat av L-karnitin kan ha negativa konsekvenser för kardiovaskulär hälsa. Som diskuterats tidigare visade Koeth et al. ”S studie på tarmmikrobiota-inducerad TMAO hos stabila patienter som genomgick hjärtbedömning signifikanta dosberoende samband mellan plasma-L-karnitinnivåer och risker för kranskärlssjukdom, perifer artärsjukdom och total CVD efter korrigering för vanliga CVD-riskfaktorer. Dessutom visade samma studie att förhöjda fasta plasmanivåer av L-karnitin är en oberoende prediktor för större ogynnsamma kardiella händelser efter korrigering för vanliga CVD-riskfaktorer. -carnitinderivat acetylcarnitine och palmitoylcarnitine har förknippats med högre grad av hjärtsvikt och högre plasmanivåer av palmitoylcarnitine har associerats med högre frekvenser av mortalitet av alla orsaker och hjärttransplantation. Eftersom dessa senaste studier visar att högre orala doser av L-karnitin kan främja aterogenes och CVD-risk, dessa resultat stöder också vårt påstående om li miting den orala underhållsdosen av L-karnitin till 3 g per dag vid akut MI och kräva ytterligare undersökning av de långsiktiga riskerna med kronisk L-karnitintillskott hos CVD-patienter.
Flera begränsningar till denna studie bör noteras här. Först hade tre av de fem studierna som inkluderades i metaanalysen ett relativt litet antal patienter (n < 200) – de två stora studierna, Iliceto 1995 (n = 472) och Tarantini 2006 (n = 2329) bidrog med 87% av dödligheten. Vi hittade emellertid låg heterogenitet mellan de fem försöken vid mortalitet av alla orsaker (I2 = 22%) (Figur 2) och detekterade ingen heterogenitet mellan de två studierna som rapporterade hjärtsvikt (I2 = 0%), instabil angina (I2 = 0% ) och hjärtinfarkt (I2 = 0%) (Figur 3). För det andra, på grund av brist på rapporterad data, kunde vi inte analysera L-karnitindosering i det sekundära förebyggandet av ventrikulär arrytmi i samband med akut MI. För det tredje genomfördes alla inkluderade studier före 2006; eftersom standardbehandlingsregimer för akuta MI-patienter har förändrats väsentligt sedan dess (t.ex. revaskularisering med dubbel trombocytbehandling, HMG CoA-reduktashämmare), måste de potentiella fördelarna med L-karnitin utvärderas i samband med nuvarande behandlingsregimer som kan påverka farmakokinetiken för L-karnitin. För det fjärde analyserades endast effekterna av de fyra dagliga orala underhållsdoserna (2 g, 3 g, 4 g och 6 g). Därför kunde vi inte fastställa om dagliga orala underhållsdoser under 2 g eller över 6 g är lika effektiva, och vi undersökte inte heller effekterna av olika initiala laddningsadministrationer. För det femte, på grund av brist på rapporterad data, kunde vi inte analysera dietmönster, medicineringsanvändning, tarmmikrobiomprofiler, L-karnitinbiotillgänglighet eller karnitininnehåll i skelettmuskulaturen hos patienterna som ingår i denna metaanalys, vilket kan ha haft olika effekter om metabolismen av L-karnitin. För det sjätte var uppföljningsperioderna för de inkluderade försöken relativt kortvariga (en till tolv månader); därför är tolkningen av dessa resultat begränsad till kortare siktresultat. För det sjunde ska dessa resultat inte tillämpas på patienter med primär karnitinbrist (typiskt till följd av genetiska förändringar i njurhantering eller muskeltransport av L-karnitin) eller sekundär karnitinbrist (typiskt till följd av nedsatt njurrörsabsorption från läkemedeltoxicitet eller hemodialys). Andra studier har analyserat farmakokinetiken och gett doseringsrekommendationer avseende L-karnitin hos dessa patienter.
