Estimering av arvelighet
Arvelighet kan i stor grad defineres som andelen fenotypisk variabilitet som kan tilskrives genetiske faktorer; høyere estimater antyder at genetisk variasjon har stor innflytelse på variasjonen av et gitt trekk i populasjonen. Arvelighetsanalyse har blitt brukt i flere tiår for å estimere om en gitt fenotype er påvirket av genetiske faktorer og hvor sterk den påvirkningen er i forhold til ikke-genetiske risikofaktorer. Det finnes mange teknikker for å estimere arvelighet; disse spenner fra bruk av fenotypeinformasjon fra tvillinger16 eller slektsstamdata17,18 til mer nylig utviklede statistiske teknikker for å estimere arvelighet basert på genomfattende genotypedata om ikke-relaterte individer.19
Estimering av arvelighet av et gitt trekk ved bruk av tvilling- eller familiedata krever ikke spesifikk måling av genetiske varianter. Snarere utnytter disse metodene den kjente delte genetiske variansen blant beslektede individer. Det generelle prinsippet bak arvelighetsanalyse er at mennesker som er mer genetisk beslektet med hverandre, skal være mer lik hverandre for fenotypen av interesse. For binære egenskaper som søvnforstyrrelser kan man måle gjentakelsesrisikoen for pårørende. Det vil si, gitt at et familiemedlem har blitt diagnostisert med en lidelse, hva er risikoen i familiemedlemmene for å ha samme lidelse? Denne gjentakelsesrisikoen i familier kan sammenlignes med sykdomsrisikoen i befolkningen for å gi et estimat på arvelighet. For arvelige egenskaper, bør det relative gjentakelsesrisikoforholdet reduseres ettersom de undersøkte familieforholdene blir mindre like genetisk; for eksempel skal gjentakelsesrisikoen hos søsken til berørte individer være større enn for førstefettere til de berørte.
Resultatene fra familiestudier kompliseres av det faktum at familiemedlemmer ofte har et lignende miljø. Det kan være vanskelig å analysere om den høyere risikoen i visse familier sammenlignet med befolkningen generelt skyldes felles genetiske risikofaktorer, delte miljørisikofaktorer eller en kombinasjon av de to. Tvillingstudier hjelper til med å skille delt genetisk varians fra andre varianskilder fordi tvillingpar antas å dele mange vanlige miljøfaktorer – de er født samtidig, har samme intrauterine miljø og går ofte på samme skole. Med denne varianskilden kontrollert for, kan likhetene og forskjellene mellom tvillinger skilles inn i genetiske og miljømessige kilder. Estimater av arvelighet er avledet av sammenligninger mellom monozygotiske og dizygotiske tvillingpar. Økt likhet i fenotype mellom monozygotiske par (som er genetisk identiske) sammenlignet med dizygotiske tvillingpar (som deler halvparten av sine genetiske varianter med hverandre) gir bevis for arvelighet. Som presentert i en nylig publikasjon som viser arvelighet av prestasjonsunderskuddsakkumulering under søvnmangel, er det flere komplementære metoder som kan brukes for å evaluere arvelighet i tvillingprøver. Vi beskriver kort disse metodene.
Som diskutert med hensyn til prestasjonsunderskudd under søvnmangel, er 20 tre metoder for å estimere arvelighet hos tvillinger (1) klassisk arvelighetsestimering, (2) variansanalyse (ANOVA) tilnærming , og (3) sannsynlighetsbasert estimering av varianskomponenter. Hver av disse metodene kan være nyttige for å sammenligne arvelighet med eksisterende litteratur, samt for å evaluere forskjellige antagelser. Klassisk arvelighet er avledet ved hjelp av forskjellene i intraklassekorrelasjonskoeffisient (ICC) -statistikken mellom monozygotiske (ICCMZ) og dizygotiske (ICCDZ) tvillingpar.21 Ved bruk av disse verdiene er arvelighet (betegnet h2) estimert som h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ). I tillegg til å estimere arvelighet, kan den klassiske tilnærmingen også gi et estimat av den felles vanlige miljøvariansen, som er estimert til 2 • ICCDZ – ICCMZ. Deretter bruker ANOVA-tilnærmingen kombinasjoner av de monozygotiske og dizygotiske mellom-tvillingene og mellom-tvillingpar-middelkvadratestimatene i kombinasjon med spesifikke antagelser om variabiliteten (f.eks. At total variabilitet er lik i monozygotiske og dizygotiske tvillinger) .22,23 Endelig , bruker maksimal sannsynlighet varianskomponenter tilnærming modellspesifikke kovariansmatriser23-25 og, viktigere, tillater undersøkelse av spesifikke mønstre for genetisk overføring og beregninger av standardfeil og P-verdier assosiert med arvelighetsestimater. Disse modellene for genetisk overføring inkluderer komponenter relatert til additive genetiske effekter (A), dominerende genetiske effekter (D), vanlige miljøeffekter (C) og unike individuelle effekter (E) .25 For eksempel antar ACE-modellen additive genetiske effekter, delte miljøer og unike individuelle variabilitetskomponenter.Ved sammenligning av forskjellige modeller kan spesifikke spørsmål om modusen for genetisk arv vurderes. Samlet sett ser vi at hver metode for arvelighetsestimering har unike fordeler. Mens den klassiske metoden gir en mer forenklet tilnærming til beregningen, er fordelen med ANOVA-modellen evnen til å vurdere spesifikke antagelser om gyldigheten av tvillingmodellen. Selv om det er potensielt mer komplekst, kan den maksimale sannsynligheten for varianskomponenttilnærming gi informasjon om spesifikke genetiske overføringsmodeller.
Som diskutert senere i kapitlet, tillater nylig etablerte teknikker estimering av arvelighet hos ikke-relaterte individer ved samtidig å undersøke sammenhengen mellom et gitt trekk og alle genotypede genetiske polymorfier.19,26-28 Disse teknikkene har nylig blitt brukt og utvidet for å mer nøyaktig fange opp mengden av variabilitet vi kan forvente å forklare gjennom genomomfattende assosiasjonsanalyser.
Å fastslå at et gitt trekk er arvelig, innebærer sterkt at underliggende genetiske faktorer spiller en rolle for å bestemme fenotypen. Mange søvnrelaterte forstyrrelser og mellomfenotyper har vist seg å være arvelige de siste tiårene, inkludert søvnvarighet, 29-31 kronotype, 32-35 respons på søvntap, 20 restless legs syndrom (RLS), 36-38 søvnløshet, 29,39-41 parasomnia, 42 obstruktiv søvnapné (OSA), 43-49 og viktige mellomtrekk for OSA (som kraniofaciale strukturer, 50 øvre luftveis volum av bløtvev, 51 og respiratoriske responser på hypoksi og hyperkapnia52). Blant atferdstrekk er en av de mest arvelige spektralegenskapene til elektroencefalogrammet (EEG) under søvn.53
Arvelighet er bare et estimat for den spesifikke populasjonen som inngår i en studie. Det er ikke en sann arvelighet for en gitt lidelse eller egenskap. I stedet kan arveligheten variere over tid etter hvert som miljøene endres, og det kan være forskjellig i spesifikke etniske grupper eller i bestemte aldersgrupper (se Visscher et al19 for en gjennomgang av arvelighetskonsepter). For eksempel vil arvelighet av søvnvarighet hos ungdommer sannsynligvis være forskjellig fra eldre voksne. Den relative betydningen av gener og miljø i populasjonsvariasjon kan variere over levetiden. Derfor kan estimater av arvelighet variere betydelig mellom studier.
Til tross for at man observerte arvelighetsestimater på mer enn 50% for noen av disse egenskapene, forklarer de genetiske variantene som hittil ble oppdaget, i størrelsesorden mindre enn 5% av den kjente generelle variasjonen i en gitt fenotype. Å finne årsakene til denne «manglende arveligheten» er et kontinuerlig forskningsområde, og metoder for å bestemme arvelighet av en gitt fenotype fortsetter å utvikle seg (for anmeldelser, se 1,2,54-56). Forklaringer på manglende arvelighet er mange, inkludert stort antall vanlige varianter med små effekter, flere sjeldne varianter med store effekter, utilstrekkelig merking av årsaksvarianter i gjeldende genotypeplattformer, gen-gen og gen-miljø interaktive effekter, og andre typer genetiske variasjoner (for eksempel kopi nummer varianter og epigenetisk Til slutt vil det sannsynligvis kreve veldig store utvalgstørrelser og både strenge og nye analytiske teknikker å forklare den manglende arveligheten.
