Perintökelpoisuuden arviointi
Perinnöllisyys voidaan määritellä laajasti fenotyyppisen vaihtelun osuutena, joka johtuu geneettisistä tekijöistä; korkeammat arviot viittaavat siihen, että geneettisellä vaihtelulla on suuri vaikutus väestön tietyn ominaisuuden vaihteluun. Perinnöllisyysanalyysiä on käytetty vuosikymmenien ajan sen arvioimiseksi, vaikuttavatko geneettiset tekijät tiettyyn fenotyyppiin ja kuinka voimakas vaikutus on suhteessa nongeneettisiin riskitekijöihin. Perinnöllisyyden arvioimiseksi on olemassa lukuisia tekniikoita; nämä vaihtelevat fenotyyppitietojen käytöstä kaksosista16 tai sukutaulutiedoista17,18 uusimpiin kehitettyihin tilastollisiin tekniikoihin perinnöllisyyden arvioimiseksi riippumattomien yksilöiden genomin laajuisten genotyyppitietojen perusteella. kaksos- tai perhetietojen käyttö ei vaadi erityistä geneettisten muunnosten mittaamista. Pikemminkin nämä menetelmät hyödyntävät tunnettua yhteistä geneettistä varianssia sukulaisten keskuudessa. Perinnöllisyysanalyysin yleinen periaate on, että geneettisesti toisiinsa liittyvien ihmisten tulisi olla samanlaisia toistensa suhteen kiinnostavan fenotyypin suhteen. Binaarisista piirteistä, kuten unihäiriöistä, voidaan mitata sukulaisille toistumisen riski. Toisin sanoen, kun otetaan huomioon, että perheenjäsenellä on diagnosoitu häiriö, mikä on riski perheenjäsenille, että heillä on sama häiriö? Tätä perheiden toistumisriskiä voidaan verrata yleisen väestön sairausriskiin, jotta voidaan antaa arvio periytyvyydestä. Perinnöllisistä ominaisuuksista suhteellisen uusiutumisriskin tulisi laskea, kun tutkitut perhesuhteet muuttuvat geneettisesti vähemmän samanlaisiksi; Esimerkiksi sairastuneiden henkilöiden sisarusten toistumisriskin tulisi olla suurempi kuin sairastuneiden ensimmäisten serkkujen kohdalla.
Perhetutkimusten tuloksia vaikeuttaa se, että perheenjäsenillä on usein samanlainen ympäristö. Voi olla vaikea analysoida, johtuuko tietyissä perheissä suurempi riski verrattuna yleiseen väestöön yhteisten geneettisten riskitekijöiden, yhteisten ympäristötekijöiden vai näiden kahden yhdistelmän vuoksi. Kaksoistutkimukset auttavat erottamaan jaetun geneettisen varianssin muista varianssilähteistä, koska kaksoisparien oletetaan jakavan monia yleisiä ympäristötekijöitä – he ovat syntyneet samanaikaisesti, jakaneet saman kohdunsisäisen ympäristön ja käyvät usein samassa koulussa. Kun tätä varianssilähdettä hallitaan, kaksosien väliset yhtäläisyydet ja erot voidaan erottaa geneettisiksi ja ympäristölähteiksi. Arviot periytyvyydestä saadaan vertaamalla monotsygoottisia ja dizygoottisia kaksoispareja. Fenotyypin lisääntynyt samankaltaisuus monotsygoottisten parien välillä (jotka ovat geneettisesti identtisiä) verrattuna dizygoottisiin kaksoispareihin (jotka jakavat puolet geneettisistä muunnoksistaan keskenään) antaa todisteita perinnöllisyydestä. Kuten äskettäisessä julkaisussa, jossa määritetään suorituskyvyn alijäämän kertymisen perittävyys unihäiriöiden aikana, 20 on olemassa useita täydentäviä menetelmiä, joita voidaan käyttää periytyvyyden arvioimiseksi kaksoisnäytteissä. Kuvailemme näitä menetelmiä lyhyesti.
Kuten keskusteltiin suorituskyvyn puutteista unihäiriöiden aikana, 20 kolmea menetelmää kaksosien periytyvyyden arvioimiseksi ovat (1) klassinen periytyvyysarviointi (2) varianssianalyysi (ANOVA) -lähestymistapa ja (3) todennäköisyysperusteinen varianssikomponenttien arviointi. Kukin näistä menetelmistä voi olla hyödyllinen verrattaessa perinnöllisyyttä olemassa olevaan kirjallisuuteen sekä arvioitaessa erilaisia oletuksia. Klassinen perittävyys saadaan käyttämällä monosygoottien (ICCMZ) ja dizygoottien (ICCDZ) kaksoisparien välisiä eroja luokan sisäisessä korrelaatiokerroin (ICC) .21 Näitä arvoja käyttämällä perinnöllisyyden (merkitty h2) arvioidaan olevan h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ). Perinnöllisyyden arvioinnin lisäksi klassinen lähestymistapa voi myös antaa arvion yhteisestä yhteisestä ympäristövarianssista, jonka arvioidaan olevan 2 • ICCDZ – ICCMZ. Seuraavaksi ANOVA-lähestymistavassa käytetään monotsygoottisten ja dizygoottien yhdistelmiä kaksois- ja kaksosparien keskimääräisten neliöestimaattien yhdistelmissä yhdistettynä spesifisiin oletuksiin muuttujasta (esim. Että kokonaisvaihtelu on yhtä suuri monotsygoottisilla ja dizygoottisilla kaksosilla). , Suurimman todennäköisyyden varianssikomponenttien lähestymistapa käyttää mallikohtaisia kovarianssimatriiseja23-25 ja mikä tärkeintä, mahdollistaa geneettisen siirtymän spesifisten mallien tutkimuksen ja periytyvyysarvioihin liittyvien standardivirheiden ja P-arvojen laskemisen. Nämä geneettisen välityksen mallit sisältävät komponentteja, jotka liittyvät additiivisiin geneettisiin vaikutuksiin (A), hallitseviin geneettisiin vaikutuksiin (D), yleisiin ympäristövaikutuksiin (C) ja ainutlaatuisiin yksittäisiin vaikutuksiin (E) .25 Esimerkiksi ACE-mallissa oletetaan additiivisia geneettisiä vaikutuksia, jaetut ympäristöt ja ainutlaatuiset yksilölliset vaihtelevuuden komponentit.Eri mallien vertailulla voidaan arvioida geneettisen perintötavan erityiskysymyksiä. Kaiken kaikkiaan näemme, että jokaisella periytyvyyden arviointimenetelmällä on ainutlaatuisia etuja. Vaikka klassinen menetelmä tarjoaa yksinkertaisemman lähestymistavan laskentaan, ANOVA-mallin etuna on kyky arvioida erityisiä oletuksia kaksoismallin pätevyydestä. Vaikka se on mahdollisesti monimutkaisempi, suurimman todennäköisyyden varianssikomponenttien lähestymistapa voi tarjota tietoa erityisistä geneettisistä siirtymämalleista.
Kuten jäljempänä luvussa on käsitelty, äskettäin vakiintuneet tekniikat mahdollistavat estimoinnin arvioinnin etuyhteydettömissä yksilöissä tutkimalla samanaikaisesti tietyn ominaisuuden ja kaikkien genotyyppisten geneettisten polymorfismien välinen yhteys. 19, 26-28. Näitä tekniikoita on äskettäin käytetty ja laajennettu, jotta saadaan tarkemmin selville variaation määrä, jonka voimme odottaa selittävän koko genomin assosiaatioanalyysien avulla.
Tietyn ominaisuuden perimisen toteaminen merkitsee vahvasti, että taustalla olevilla geneettisillä tekijöillä on merkitys fenotyypin määrittämisessä. Monien uneen liittyvien häiriöiden ja keskitason fenotyyppien on osoitettu olevan periytyviä viime vuosikymmeninä, mukaan lukien unen kesto, 29-31 kronotyyppi, 32-35 vaste unihäviöön, 20 levottomat jalat -oireyhtymä (RLS), 36-38 unettomuus, 29,39-41 parasomnia, 42 obstruktiivinen uniapnea (OSA), 43-49 ja OSA: n keskeiset välineet (kuten kallo-kasvorakenteet, 50 ylemmän hengitysteiden pehmytkudostilavuutta, 51 ja hengitysvasteet hypoksiaan ja hyperkapniaan52). Käyttäytymispiirteistä yksi perinnöllisimmistä on elektroencefalogrammin (EEG) spektriset ominaisuudet unen aikana.53
Perinnöllisyys on vain arvio tutkimukseen osallistuneelle väestölle. Tietyllä häiriöllä tai piirteellä ei ole yhtä todellista perinnöllisyyttä. Sen sijaan perittävyys voi vaihdella ajan myötä ympäristön muuttuessa, ja se voi olla erilainen tietyissä etnisissä ryhmissä tai tietyissä ikäryhmissä (katso Visscher et ai. Esimerkiksi unien kestokelpoisuus nuorilla on todennäköisesti erilainen kuin iäkkäillä aikuisilla. Geenien ja ympäristön suhteellinen merkitys populaation vaihtelussa voi vaihdella eliniän aikana. Arviot perinnöllisyydestä voivat siis vaihdella huomattavasti tutkimuksissa.
Huolimatta siitä, että joillekin näistä ominaisuuksista on havaittu yli 50 prosentin perimiskelpoisuusarvioita, tähän mennessä löydetyt geneettiset variantit selittävät tyypillisesti alle 5 prosenttia tunnettu yleinen vaihtelu missä tahansa fenotyypissä. Tämän ”puuttuvan periytyvyyden” syiden löytäminen on jatkuvaa tutkimusaluetta, ja menetelmät tietyn fenotyypin periytyvyyden määrittämiseksi kehittyvät edelleen (katsaukset, ks. 1,2,54-56). Selityksiä perimättömyydestä on lukuisia, mukaan lukien suuri joukko yleisiä muunnelmia, joilla on pienet vaikutukset, useita harvinaisia variantteja, joilla on suuria vaikutuksia, syy-muunnosten riittämätön merkitseminen nykyisillä genotyyppialustoilla, geeni-geeni ja geeni-ympäristö vuorovaikutteiset vaikutukset ja muun tyyppiset geneettiset muunnokset (kuten kopioluvumuunnokset ja epigeneettiset Viime kädessä puuttuvan periytyvyyden selittäminen vaatii todennäköisesti erittäin suuria näytekokoja ja sekä tiukkoja että uusia analyyttisiä tekniikoita.
