概要

重症複合免疫不全症（SCID、「スキッド」と発音）は、重症複合型免疫不全症（PI）であり、複合型不在があります。 Tリンパ球とBリンパ球の機能の低下SCIDは幹細胞移植や矯正遺伝子療法なしでは致命的ですSCIDを引き起こす可能性のある少なくとも13の異なる遺伝的欠陥がありますこれらの欠陥は非常に深刻な感染症に極端な感受性をもたらしますこの状態は一般的に考えられています幸いなことに、造血幹細胞移植（骨髄移植）などの効果的な治療法が存在し、この障害を治療することができます。将来的には、一部のタイプの遺伝子治療が期待されます。

定義

SCIDは、Tリンパ球とBリンパ球の機能が欠如し、多くの場合、ナチュラルキラー（NK）リンパ球も欠如している、さまざまな遺伝的原因のまれで致命的な症候群です。卵母細胞の機能。これらの欠陥は、深刻な感染症に非常にかかりやすくなります。現在、変異（変化）するとSCIDを引き起こす少なくとも13の異なる遺伝子があります。それらは免疫不全を引き起こす遺伝的タイプ、それらの検査所見のいくつか、およびそれらの遺伝形式に関して異なりますが、これらの乳児はすべてT細胞がなく、T細胞とB細胞の両方の機能に深刻な欠陥があります。最近、漏出性または非定型（低形態）SCIDが報告されました。これらの患者では、機能が低下しているが機能がないわけではないT細胞の数が少ない。これらの患者は乳児期に診断できますが、特にSCID新生児スクリーニングが利用できる場合は、多くの患者が後年に診断されます。

T細胞受容体の共通ガンマ鎖の欠損

すべての症例のほぼ30％に影響を与えるSCIDの最も一般的な形態は、T細胞増殖因子受容体および他の増殖因子受容体によって共有されるIL2RGと呼ばれる成分（または鎖）をコードするX染色体上の遺伝子の変異によるものです。この成分は、共通ガンマ鎖（γc）と呼ばれます。この遺伝子の変化により、Tリンパ球とNKリンパ球の数は非常に少なくなりますが、Bリンパ球の数は正常または多いです（いわゆるT-、B +、NK-表現型）。 Bリンパ球の存在にもかかわらず、B細胞は細胞表面に成長因子の異常な受容体を持っているため、Bリンパ球の機能はありません。 （免疫系と原発性免疫不全症の章を参照してください。）この欠損症は、X連鎖劣性形質として遺伝します。 （遺伝の章を参照。）このタイプのSCIDを持っているのは男性だけですが、女性は遺伝子を持っている可能性があり、各息子に遺伝子を渡す可能性は2分の1（50％）であり、キャリアを渡す可能性は2分の1です。

リコンビナーゼ活性化遺伝子1および2の欠損

新生児スクリーニングの出現により、遺伝子検査へのアクセスが改善され、漏出性SCIDが臨床実体として認識されました。リコンビナーゼ活性化遺伝子1および2（RAG1およびRAG2）の常染色体劣性変異によって引き起こされるSCIDの診断が増加しています。 RAG1とRAG2は、T細胞とB細胞の発達に重要な酵素ですが、NK細胞ではありません。このタイプのSCIDの乳児は、T細胞とB細胞が少ないか存在しないが、通常はNK細胞が正常または高い。 RAG1およびRAG2の変異は、SCIDが漏出している患者の40％、SCIDが全体で約19％に見られます。男の子と女の子の両方が影響を受ける可能性があります。

アデノシンデアミナーゼ欠損症

別の一般的なタイプのSCIDは、アデノシンデアミナーゼ（ADA）と呼ばれる酵素をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。 ADAは、さまざまな体細胞、特にT細胞の代謝機能に不可欠です。この酵素がないと、リンパ球内に有毒な代謝副産物が蓄積し、細胞が死に至ります。 ADA欠損症はSCIDの2番目に一般的な原因であり、症例の約15％を占めています。このタイプのSCIDの赤ちゃんは、T、B、およびNKリンパ球数がすべて非常に少ないため、すべてのリンパ球数の合計が最も少なくなる可能性があります。この形態のSCIDは、常染色体劣性の形質として受け継がれています。 （継承の章を参照してください。）男の子と女の子の両方が影響を受ける可能性があります。

IL-7受容体のアルファ鎖の欠損

別の形態のSCIDは、遺伝子の変異によるものです。別の成長因子受容体成分であるIL-7受容体のアルファ鎖（IL-7Rα）をコードする第5染色体上。このタイプのSCIDの乳児には、B細胞とNK細胞がありますが、T細胞はありません。しかし、B細胞はT細胞が不足しているため機能しません。B細胞とNK細胞は本質的に正常です。したがって、移植によるT細胞の再構成後、すべての細胞系統の機能は正常です。IL-7Rα欠損症SCID症例の10％未満を占め、常染色体劣性形質として受け継がれています。（継承の章を参照してください。）男の子と女の子の両方が影響を受ける可能性があります。

ヤヌスキナーゼ3の欠損

別のタイプのSCIDは、19番染色体上の遺伝子の突然変異によって引き起こされます。リンパ球に見られる酵素は、ヤヌスキナーゼ3（Jak3）と呼ばれます。この酵素は、上記の一般的なガンマ鎖（γc）の機能に必要です。このタイプの乳児は、X連鎖SCIDの乳児と非常によく似ているため、T-、B +、NK-です。ただし、この形式のSCIDは常染色体劣性の形質として受け継がれるため、男の子と女の子の両方が影響を受ける可能性があります。 （継承の章を参照してください。）Jak3欠損症はSCIDの症例の10％未満を占めます。

CD3鎖の欠損症

他の3つの形態のSCIDは、遺伝子の変異によるものです。 T細胞受容体複合体の別の成分であるCD3を構成する3つの個々のタンパク質鎖をコードします。これらのSCIDを引き起こす遺伝子変異は、CD3Aσ、ε、またはζ鎖（CD3デルタ、イプシロン、またはゼータ）の欠損を引き起こします。これらの欠陥は常染色体劣性形質としても受け継がれ、SCID患者の5％未満を占めます。男の子と女の子の両方が影響を受ける可能性があります。

アルテミスおよび他の放射線感受性型SCIDの欠損

TおよびTの欠如に関連する他の常染色体劣性遺伝型SCIDのグループがあります。 B細胞、ただしNK細胞の存在、および電離放射線に対する感受性。これらは、DCLRE1C（ARTEMISタンパク質をコードする）、PRKEDC、NHEJ1、LIG4などのDNA修復に必要な遺伝子の変異によるものです。放射線感受性とT細胞およびB細胞の欠如に加えて、PRKEDC、NHEJ1、およびLIG4の患者は、脳が適切に発達せず、正常な頭部よりも小さくなると、一般に小頭症を示します。 SCIDの放射線感受性型はSCIDの5％未満ですが、晩期障害のリスクを最小限に抑えるためにコンディショニング剤の選択に特別な配慮が必要です。

SCIDのその他の原因

CD45、コロニン1A、およびLATをコードする遺伝子の突然変異を含む、SCIDの常染色体劣性遺伝に関連する他のいくつかの遺伝的欠陥があります。最近の研究では、SCID患者の約6〜10％で、臨床的および実験的特徴を説明するための特定可能な遺伝的欠陥はありませんでした。

臨床症状

米国では、T細胞受容体切除サークル（TREC）の検出を使用して、感染症の発症前にリスクのある乳児を特定するSCIDの全国的な新生児スクリーニングが導入されたため、SCIDは急速に変化しています。これにより、早期の介入と生存率の向上が可能になります。 SCIDの乳児は、正常な新生児と区別するための外見上の身体的所見がなく、通常、感染症が発症するまで臨床的に良好です。新生児スクリーニングで検出されなかった人にとって、過剰な数の感染症は、典型的なSCIDの乳児の最も一般的な症状です。これらの感染症は通常、頻繁な風邪など、通常の子供が持っているのと同じ種類の感染症ではありません。 SCIDによる乳児の感染症は、はるかに深刻で生命を脅かす可能性があり、肺炎、重症ウイルス性呼吸器感染症、髄膜炎、および/または血流感染症が含まれる場合があります。最小限の感染症であっても、抗生物質の普及によりSCIDの症状のパターンが変化したため、乳児を診る医師は、この状態を検出するために高い疑いの指標を持っている必要があります。

SCIDの乳児健康な赤ちゃんに見られる日常的な感染症にかかりやすいですが、通常は免疫が正常な子供には害がない生物や生ワクチンによって引き起こされる感染症のリスクも高くなります。最も危険なものの中には、ニューモシスチス・ジロベチと呼ばれる生物があります。これは、診断と治療を迅速に行わないと、急速に致命的な肺炎（PJP）を引き起こす可能性があります。もう1つの非常に危険な生物は水痘ウイルス（水痘）です。水痘は健康な子供に迷惑をかけ、多くの不快感を引き起こしますが、通常は皮膚と粘膜に限定され、数日で解消します。 SCIDの乳児では、水痘は解決せず、肺、肝臓、脳に感染する可能性があるため、致命的となる可能性があります。サイトメガロウイルス（CMV）、ほぼ全員が私たちの唾液腺を運ぶと、SCIDの乳児に致命的な肺炎を引き起こす可能性があります。SCIDの乳児にとって他の危険なウイルスは、冷痛ウイルス（水痘）、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、サイウイルス、パラインフルエンザ3、エプスタインバーウイルス（EBVまたは感染性単核球症ウイルス）、ポリオウイルス、はしかウイルス（ルベオラ）、ロタウイルス。

水痘、はしか、ロタウイルスに対して乳児が受けるワクチンは生ウイルスワクチンであるため、SCIDの乳児はこれらのウイルスによる感染症にかかる可能性があります。これらの免疫を通して。SCIDの新生児スクリーニングが異常であるか、家族の誰かが過去にSCIDを持っていた、または現在SCIDを持っていることがわかっている場合、SCIDが除外されるまで、これらのワクチンを家族に生まれた新生児に投与しないでください。赤ちゃん。これは、乳児が生後6〜8週のときに日常的に投与されるロタウイルスワクチンにとって特に問題であり、SCIDの乳児はその時点までに感染していない可能性があるため、新生児スクリーニング以外では診断されません。

真菌（酵母）感染症は治療が非常に難しい場合があります。一例として、口のカンジダ感染症（ツグミ）はほとんどの赤ちゃんによく見られますが、通常は自然にまたは経口薬で消えます。対照的に、SCIDの子供では、口腔カンジダ症は改善する可能性がありますが、完全に消えないか、投薬を中止するとすぐに再発します。おむつかぶれも関係している可能性があります。時折、SCIDの乳児では、カンジダ肺炎、膿瘍、食道感染症、さらには髄膜炎が発症することがあります。

SCIDの小児では、成長障害を引き起こす持続性の下痢が一般的な問題です。それは深刻な体重減少と栄養失調につながる可能性があります。下痢は、正常な子供に影響を与えるのと同じ細菌、ウイルス、または寄生虫によって引き起こされる可能性があります。ただし、SCIDの場合、いったん定着すると、有機体を取り除くのは非常に困難です。

SCIDの子供には皮膚が関与している可能性があります。皮膚は、口に感染してツグミを引き起こすのと同じ真菌（カンジダ）に慢性的に感染する可能性があります。 SCIDの乳児は、湿疹と誤って診断される発疹もあるかもしれませんが、実際には、母親のT細胞（出生前にSCIDの赤ちゃんの循環に入った）が赤ちゃんの組織に対して反応することによって引き起こされます。この反応は、母体の生着により移植片対宿主病（GVHD）と呼ばれます。

SCIDが漏出している患者では、新生児の異常なスクリーニングのために診断されない場合、臨床症状は後年になる可能性があります。 。これらの個人では、症状は、自己免疫および侵襲性肉芽腫性病変が個人の年齢とともに一般的である、複合免疫不全症の非常に多様な兆候および症状である可能性があります。

診断

SCIDの診断現在および将来、異常な新生児スクリーニングの後、新生児が臨床的に良好な状態で行われる可能性が最も高いです。新生児スクリーニングが利用できない場合、上記の臨床的特徴のために、通常、SCIDが最初に疑われます。以前のカイでした家族内にSCIDがあり、この陽性の家族歴があると、子供が症状を発症する前でも診断が促される可能性があります。この状態を診断する最も簡単な方法の1つは、子供（または臍帯血）の末梢血リンパ球を数えることです。これは2つのテストによって行われます。全血球数と手動の差（または血液中のさまざまな種類の白血球の割合の数）から、医師はリンパ球の絶対数（またはリンパ球の総数血中）。通常、生後数か月の正常な乳児の血液には4,000を超えるリンパ球（1立方ミリメートルあたり）があり、その70％はT細胞です。 SCIDの乳児にはT細胞がないため、通常、リンパ球はこれよりはるかに少なくなります。すべてのタイプのSCIDの平均は、約1,500個のリンパ球（1立方ミリメートルあたり）です。リンパ球数が少ないことがわかった場合は、もう一度テストを繰り返して確認する必要があります。それでもカウントが少ない場合は、T細胞をカウントし、T細胞機能を測定するテストを迅速に実行して、診断を確認または除外する必要があります。

さまざまな種類のリンパ球は特殊な染色で識別され、フローサイトメトリーと呼ばれる手法でカウントされます。このように、総Tリンパ球の数（赤ちゃんの胸腺で作られていることを示すマーカーを持つ新しいT細胞を含む）、ヘルパーTリンパ球、キラーTリンパ球、Bリンパ球およびNKリンパ球数えることができます。さまざまな種類のリンパ球の数が通常より少なくなる可能性のある他の条件があるため、最も重要なテストは、出たばかりの新しいT細胞を検出するテストです。赤ちゃんの胸腺とT細胞機能のテスト。リンパ球の機能を調べるための最も確実なテストは、血液リンパ球を培養管に入れ、さまざまな刺激物で処理し、次に、それらを数日間インキュベートします。正常なTリンパ球は、細胞分裂を経てこれらの刺激物に反応します。対照的に、SCID患者のリンパ球はこれらの刺激に反応しません。

母親からのIgGは胎盤を通って赤ちゃんの血液に入るため、反応します。新生児および幼児の血液中にほぼ正常なレベルで存在している。したがって、移された母体のIgGが代謝されなくなるまで、IgGの欠乏は数ヶ月間存在しない可能性があります。ただし、他の免疫グロブリンレベル（IgAおよびIgM）は通常SCIDが非常に低いです。特にSCIDが漏出している患者では、IgEが上昇する可能性があります。

SCIDの診断は、以前に罹患した乳児が家族にいる場合、子宮内で（赤ちゃんが生まれる前に）行うこともできます。分子欠陥が確認されています。以前に罹患した乳児の遺伝子分析が完了している場合は、受胎産物（周囲の組織を伴う胚または胎児）の診断を決定できます。これは、絨毛採取（CVS）または羊水穿刺からの細胞の分子検査によって行うことができます。羊水穿刺では、少量の体液（胎児細胞を含む）が子宮腔から除去されます。分子の異常が家族で完全に特徴づけられていなくても、特定の欠陥を除外することができるテストがあります。例えば、アデノシンデアミナーゼ欠損症は、上記のCVSまたは羊膜細胞の酵素分析によって除外または除外することができます。 SCIDの形態がX連鎖劣性形質として遺伝し、受胎産物が女性であるという文書がある場合、彼女は影響を受けません。

乳児が発育する前の早期診断生後3ヶ月半で行われる骨髄移植は感染の発症前に96％の成功率を持っているので、どんな感染症も非常に価値があります。前述のように、TRECベースの新生児スクリーニングを使用することで、出生直後にSCIDを検出するためのすべての新生児のスクリーニングが可能です。 2018年の時点で、米国で生まれたすべての赤ちゃんがこの状態についてスクリーニングされています。

遺伝

すべてのタイプのSCIDは遺伝的欠陥によるものです。これらの欠陥は、両親から受け継がれるか、影響を受けた乳児に発生する新しい突然変異が原因である可能性があります。すでに述べたように、欠陥は、遺伝子が母親から受け継がれるX連鎖（性連鎖）欠陥として、または常染色体劣性の複数のタイプの1つとして受け継がれる可能性があります両方の親が欠陥のある遺伝子を持っている欠陥（原因SCIDに関する前のセクションを参照）。常染色体劣性および性関連劣性疾患がどのように遺伝するか、他の子供がこの病気にかかるリスク、およびこれらの遺伝パターンが他の家族にどのように影響するかについては、遺伝の章を参照してください。メンバー。 SCIDの子供を持つ親は、将来の妊娠のリスクを認識できるように遺伝カウンセリングを求める必要があります。

子供を増やすことについて正しい決定も間違った決定もないことを強調する必要があります。家族構成に関係する特別な要因を考慮して決定を下さなければなりません。親の基本的な哲学;彼らの宗教的信念と背景;病気が自分たちの生活に与える影響についての彼らの認識。そして家族全員の生活。家族ごとに異なる可能性のある無数の要因があります。

一般的な治療

この生命を脅かす状態の乳児は、親が提供できるすべてのサポートと愛情を必要とします。彼らは繰り返しの入院に耐えなければならないかもしれません、そしてそれは今度は痛みを伴う処置に関連するかもしれません。親は、この壊滅的な問題の不安とストレスに対処することを学ぶために、すべての内部リソースを呼び出す必要があります。彼らは明確に定義された有用な対処メカニズムとサポートグループを持っている必要があります。 SCIDのある人の世話をする親の時間とエネルギーに対する要求は、圧倒される可能性があります。兄弟がいる場合、両親は彼らが彼らと彼らの愛と世話を共有する必要があることを覚えていなければなりません。親はまた、お互いの関係を維持するためにエネルギーを費やす必要があります。 SCIDの子供が治療効果を上げたとしても、人間関係を維持するために家族カウンセリングが必要になる場合があります。

SCIDの乳児は、特に幼児から隔離する必要があります。保育園、宗教学校、幼稚園、または小学校に通う兄弟がいる場合、感染症、特にウイルス起源の感染症を家に持ち込む可能性が最大の危険を表します。サイトメガロウイルス（CMV）は、現在、SCIDの新生児に見られる最も一般的なウイルス性疾患です。この感染症は、慢性肺疾患や神経障害、特に失明などの壊滅的な長期合併症を引き起こす可能性があります。 CMVに対する血清学的陽性についての母親のスクリーニングは、すべてではないが多くの免疫学および移植センターによって子供に母乳育児を許可する前に一般的に行われるのはこのためです。

SCIDの乳児は、グループの保育施設、店舗、診療所など、隠れている可能性のある他の幼児にさらされる可能性のある公共の場所に連れて行かないでください。感染性病原体。特に幼児のいる親戚との接触も制限する必要があります。自宅では、手の込んだ隔離手順や両親によるマスクやガウンの着用は必要ありません。ただし、頻繁な手洗いは不可欠です。

特別な食事療法は役に立ちませんが、それでも栄養は非常に重要です。SCIDの子供が正常に食物を吸収できない場合があり、その結果、栄養不良につながる可能性があります。その結果、場合によっては、子供は継続的な静脈内投与が必要になることがあります。正常な栄養を維持するための摂食。病気の子供は一般的に食欲がないため、通常の方法では良好な栄養を維持できない場合があります。

Pneumocystisjiroveciの感染による死亡。正常な人では感染しますが、SCIDの人では肺炎を引き起こします。これは、この症候群でよく見られる症状です。このタイプの感染症は、トリメトプリムスルファメトキサゾールによる早期診断と予防的治療ではあまり一般的ではなくなりました。 SCIDのすべての乳児は、T細胞の欠陥が修正されるまで、この予防的治療を受ける必要があります。

生きているウイルスワクチンと、照射されていない血液または血小板の輸血は危険です。あなたまたはあなたのヘルスケアプロバイダーがあなたの子供が深刻な免疫不全を持っていると疑う場合、あなたは彼らの免疫状態が評価されるまであなたの子供にロタウイルス、水痘、おたふく風邪、はしか、生きているウイルスポリオ、またはBCGワクチン接種を与えることを許すべきではありません。上記のように、子供の兄弟はロタウイルスワクチンを接種すべきではありません。他の生ウイルスワクチンのウイルスが子供の兄弟に与えられた場合、それらは兄弟から患者に流されたり伝染したりする可能性はありません。これの例外は、兄弟がワクチン部位の周りに水疱を伴う発疹を発症した場合のチキンポックスワクチンである可能性があります。

SCIDの乳児が血液または血小板の輸血を受ける必要がある場合、乳児は常に照射を受ける必要があります（ CMV陰性、白血球枯渇）血液または血小板。この予防措置は、血液製剤中のT細胞による致命的なGVHDを防ぎ、乳児がCMVに感染するのを防ぐために必要です。

特定療法

免疫グロブリン（Ig）補充療法静脈内または皮下投与のいずれかで、SCIDの乳児が診断されたときに投与し、移植されてB細胞機能の回復を示すまで継続的に継続する必要があります。移植後も、B細胞機能を発現しないSCID患者は、これを無期限に受け続ける必要があります。 Ig補充療法は欠損T細胞の機能を回復しませんが、B細胞欠損に起因する欠損抗体を置換するため、有益です。

ADA欠損によるSCIDの患者の場合、酵素補充療法（elapegademase-lvlr）は、特に移植または遺伝子治療前のブリッジまたは一時的な治療として、ある程度の成功を収めて使用されています。酵素補充療法によってもたらされる免疫再構築は、移植や遺伝子治療ほど良くはなく、永続的な治療法ではありません。子供の生涯にわたって定期的な注射が必要です。

現在、SCIDの最も成功している治療法は、造血幹細胞移植（HSCT）による免疫再構成です。 SCIDのHSCTは、SCIDとその最適な治療の経験があり、移植を監督する小児免疫学者がいる医療センターで最もよく実行されます。 HSCTでは、正常な健康なドナーからの骨髄細胞、末梢幹細胞、または臍帯幹細胞がSCIDを持つ個人に与えられ、免疫系の欠陥のあるリンパ球が置き換えられます SCIDでの移植の目標は、免疫機能障害を矯正することです。これは、癌細胞を根絶することを目的とする癌患者への移植とは対照的であり、免疫系を抑制する薬剤はそのタイプの移植で頻繁に使用されます。

SCIDの乳児にとって理想的なドナーは、完全にHLAタイプに一致する正常な兄弟または姉妹です。それがない場合、過去40年間にわたって、良好な状態を可能にする技術が開発されてきました。一致した無関係のドナーまたは半分一致した関連ドナー（母親や父親など）での成功過去30年間にSCIDの乳児に数百の骨髄移植が行われ、10年後の全体的な生存率は70％です。 mHSCT。ただし、ドナーが一致する兄弟であり（> 94％の成功率）、出生直後または3か月半未満で移植を実行できる場合は結果が良好です。生活。移植前化学療法に基づく条件付けの使用に関してこの分野で論争があり、条件付けの使用による生存への影響はないようです。しかし、コンディショニングの使用は、免疫機能の改善、特に特定の遺伝的形態のSCIDにおけるB細胞機能の回復に関連しているようです。ドナーソースとコンディショニングレジメンの選択に関する決定は、免疫学者とセンターの移植チームと話し合い、SCIDの特定の人に利用可能な最善の治療オプションを決定する必要があります。

何もないようです。出生直後に行われる移植よりも子宮内骨髄幹細胞移植の方が有利です。

最後に、過去30年間にわたって検討されてきた別の種類の治療法は、遺伝子治療です。 X連鎖およびADA欠損SCIDの両方で遺伝子治療の成功例があり、免疫不全の矯正につながっています。残念ながら、X連鎖SCIDの臨床試験の1つでは、治療を受けた個人で血液由来の癌が後に発症する率が高かった。これは、遺伝子治療を管理するためのより安全な方法の開発につながりました。 ADA SCIDの遺伝子療法は、2016年からStrimvelisとしてヨーロッパで市販されています。この遺伝子療法製品は、兄弟ではないドナーHSCTと同様の有効性を示しています。現在、x連鎖（IL2RG）およびARTEMIS型のSCIDの新しい遺伝子治療オプションを調査するための臨床試験が進行中です。しかし、異常な遺伝子が知られていない限り、遺伝子治療を行うことはできません。したがって、特定の分子診断を行うことの重要性。

期待

SCIDは、一般に、PIの最も深刻な形態の1つと見なされています。 HSCT、酵素補充療法、および/または遺伝子治療が成功しない場合、SCIDの患者は重症または致命的な感染症のリスクが常にあります。 HSCTが成功すると、個人の欠陥のある免疫系が正常な免疫系に置き換わり、正常なTリンパ球機能が回復します。SCIDの最初の骨髄移植は1968年に行われました。その患者は今日も健在です！