慢性の貧血の好ましい初期治療腎臓病（CKD）は、赤血球生成刺激剤（ESA）の使用です。米国で利用可能なESAには、エポエチンアルファとダルベポエチンアルファ（アラネスプ）が含まれます。

米国食品医薬品局（FDA）は、CKD患者のESA治療の開始を検討するよう臨床医にアドバイスしています。ヘモグロビンレベルが10g / dL未満であるが、個々の患者でESA治療を開始するための適切なしきい値が10 g / dLをどれだけ下回るかを定義していない場合。腎臓病：グローバル転帰の改善（KDOGI）ガイドラインは、ヘモグロビン濃度が< 10.0 g / dLの非透析依存性CKD患者でESA療法を開始するかどうかの決定を以下に基づいて行うことを提案しています。 ：

• ヘモグロビン濃度の低下率
• 鉄療法に対する以前の反応
• 輸血が必要なリスク
• ESA療法に関連するリスク
• 貧血に起因する症状の存在

ESA治療への反応を評価するために、KDIGOガイドラインでは、開始段階で少なくとも毎月ヘモグロビンを測定することを推奨しています。メンテナンス段階では、透析に依存しないCKD患者では少なくとも3か月ごとに、CKD5D患者では少なくとも毎月測定することをお勧めします。

ESA治療を受けているCKD患者では、ヘモグロビンレベルを正常に上げると心血管系の転帰が悪化する可能性があります。 CKDの貧血患者におけるESA療法によるヘモグロビン補正の最適レベルは、2006年に発表された2つの画期的な試験で取り上げられました：エポエチンベータによる早期貧血治療による心血管リスクの低減（CREATE）研究と腎不全におけるヘモグロビンと転帰の補正（合唱団）研究。どちらも、ヘモグロビン濃度の完全な補正（つまり、少なくとも13 g / dL）に対する証拠を提供しました。

CREATEおよびCHOIR研究の結果、2007年3月にFDAは、エポエチンアルファとダルベポエチンアルファのラベルにブラックボックス警告を追加し、これらのESAを使用すると、12 g / dLを超える目標ヘモグロビンを達成するために投与すると、深刻な心血管イベントと死亡のリスクが高まる可能性があることを強調しました。 2007年11月、FDAは、「ESAを使用してヘモグロビンレベルを10 g / dLから12g / dLに維持する必要があります。慢性心不全の患者でより高いヘモグロビンレベルを維持すると、死亡や重篤な心血管反応のリスクが高まります。脳卒中、心臓発作または心不全として。」

2011年、FDAはESA治療におけるヘモグロビンレベルの目標範囲の概念を放棄しました。代わりに、FDAは、各患者の赤血球輸血の必要性を減らすのに十分な最低用量のESAを使用し、必要に応じて用量を調整することを推奨しました。

2012 KDIGOガイドラインでは、一般に、CKDの成人患者のヘモグロビンレベルを11.5 g / dLを超えて維持しないように推奨しています。一部の患者は、11.5 g / dL（115 g / l）を超えるヘモグロビン濃度で生活の質が改善され、リスクを受け入れる準備ができていますが、ヘモグロビンは13 g / dLを超えてはなりません。これらの目標は、死亡率の低下と入院率の低下に関連しています。

ESA療法を受けている小児CKD患者では、KDIGOガイドラインは11.0〜12.0gの範囲のヘモグロビン濃度を示唆しています。 / dL。ただし、ガイドラインに関する全米腎臓財団-腎臓病転帰品質イニシアチブ（NKF-KDOQI）の解説では、複数回の投与調整の必要性を回避するために、11〜13 g / dLの範囲を推奨しています。

CHOIR研究の事後分析では、ヘモグロビンの標的が高いと、CKDの進行リスクが高くなる可能性があり、これは明らかに同時喫煙によって増強されることが示されました。 Aranesp®療法（TREAT）で心血管イベントを減らす試みは、慢性腎臓病の貧血を管理する際の標的ベースの戦略の使用についての懸念を提起する2つの報告をもたらしました。 2型糖尿病、CKD、および中等度の貧血の患者で実施された最初の報告では、脳卒中のリスクが増加し、ダルベポエチンアルファによる死亡または心血管または腎イベントのリスクが低下しないことが示されました。

2番目のレポートでは、初期造血反応が不良な患者の目標ヘモグロビンレベルを満たすためにダルベポエチンアルファの投与量を増やすと、その後の死亡または心血管イベントのリスクが高まることが示されました。 （慢性疾患の貧血とCKDの合併症の下の心血管疾患を参照してください。）

2016年に発表された系統的レビューとメタアナリシスでは、より高いヘモグロビン目標を達成するための貧血のESA治療は、健康関連の生活の質に重要な違いをもたらさなかったことがわかりました。 CKDの患者。

2型糖尿病とステージ3〜4 CKDの患者で実施された、2つのヘモグロビンレベルの効果を比較するNEPHRODIAB2の前向き無作為化対照オープンラベル試験では、 ESA治療による正常範囲（13-14 g / dL）のヘモグロビンは安全でしたが、腎機能の低下を大幅に遅らせたり、治療費を増加させたりすることはありませんでした。

メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータ（Mircera）は、持続性エリスロポエチン受容体活性化因子（CERA）の新しいカテゴリーに属する第3世代のペグ化エポエチン（PEG-EPO）ベータです。これは、2007年にCKDの貧血の治療のためにFDAによって承認されました。第3相試験では、メトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータが2週間または4週間ごとに投与され、両方のレジメンがヘモグロビン目標を達成しました。この薬剤の欠点には、赤芽球癆（PRCA）の可能性に関する懸念が含まれます。さらに、2009年に、FDAは、いくつかのAmgen特許の侵害により、ロシュによるメトキシポリエチレングリコール-エポエチンベータの販売に対する2008年の差し止め命令を支持しました。

MIRcerA CLinical貧血のCKD患者における腎生存の証拠（MIRACLE-CKD）研究、CERAで治療された2851人の非透析依存の日本人患者における多施設前向き観察研究、腎臓の転帰は、11g以上のヘモグロビン濃度を達成した患者で優れていた治療の12週目までに/ dL。 11 g / dL以上の患者の腎生存率は51.47％であり、< 11 g / dLグループの37.57％よりも有意に高かった（P < 0.0001）。

ペギネサチド（ヘマチド）は、エリスロポエチン受容体に結合して細胞内シグナル伝達経路を活性化する、ペグ化されたペプチド性ESA（エリスロポエチン模倣物とも呼ばれます）です。この薬剤は、CKDの貧血の治療薬として、2012年3月に米国で承認されましたが、死亡者を含む重度の過敏症の市販後の報告を受けて、2013年2月に中止されました。

腎移植レシピエントにおいて、移植患者の貧血の矯正と腎不全の進行により、ヘモグロビン値を13 g / dL以上に矯正すると慢性同種移植腎症の進行が減少することがわかりました。 。心血管イベントの増加は認められませんでした。

CKDの貧血におけるESAの使用とFDAの措置に関する研究に続いて、臨床診療が変更されました。 2006年から2015年の間に、米国のCKD患者は、ESAによる治療を受ける可能性がますます低くなり、静脈内鉄補給と輸血を受ける可能性が高くなりました。

ESAの副作用

ESAによる長期治療は、全身血圧の上昇と発作の発生に関連しています。高血圧は、ESAの静脈内使用の一般的な副作用であることが報告されています。このため、このような薬剤を投与された患者の血圧は常に注意深く監視する必要があります。想定されるメカニズムは、エンドセリンとプロエンドセリンの間の不均衡であり、ノルエピネフリンの効果に対する過敏性（血管収縮）および一酸化窒素の効果に対する反応性低下（血管拡張）につながると考えられています。

「抗エポエチン抗体」を中和するという報告は、ヨーロッパのコホートにおけるPRCAの異常な発生に関連していますが、この発見は、米国とヨーロッパの間で販売されているESAの免疫原性の違いに起因しています。

ESA耐性

ESA耐性の実用的な定義は、150ユニット/ kgを超えるESAが少なくとも週に3回必要であるか、以前の安定剤に対する突然の反応不応性です。ヘモグロビンレベルが目標レベルを下回るような維持量。

ESA耐性の最も一般的な原因は、鉄欠乏症です。したがって、ESA治療中は鉄の貯蔵が適切であることが不可欠です。 ESA耐性の2番目に一般的な原因は慢性感染/炎症状態であり、そのような耐性は炎症性サイトカイン（IL-1など）に起因します。

その他のあまり一般的ではない原因ESA耐性には、副甲状腺機能亢進症（メカニズムは骨髄線維症に関連しているようです）や重度の栄養失調が含まれます。

鉄の役割

前述のとおり上記のように、鉄欠乏症はESA耐性の最も一般的な特定可能な原因です。鉄欠乏を評価するために注文する2つの最も重要なテストは、トランスフェリン飽和度（TSAT）と血清フェリチンです。

これらのテストの重要性は、鉄欠乏性貧血の診断が本当に簡単ではないという事実にあります。考えられる病因には、不十分な鉄貯蔵（絶対的な鉄欠乏）と細網内皮組織による貯蔵鉄の放出が不十分であるため、赤血球生成に利用できる鉄が少なすぎる（機能性鉄欠乏症）。

CKDの貧血は、主に機能性鉄欠乏症を伴う傾向があります。伝統的に、これは20％未満のTSATと100 ng / mL未満のフェリチンレベルによって特徴付けられます。ただし、これらのカットオフは鉄欠乏を検出するのに敏感ではないかもしれないという証拠があります。 StancuらによるCKD患者100人（ステージ3〜5）の研究では、これらの指標により、患者の17％が鉄欠乏であると特定されましたが、骨髄の鉄染色では48％が鉄欠乏であることが示されました。したがって、鉄療法はヘモグロビン濃度を増加させたり、ESA用量を減少させたりする可能性があるため、TSATが30％以下のCKD患者では鉄療法を検討する必要があります。

臨床医は、フェリチンレベルが低いと絶対的な鉄欠乏に対して高い特異性がありますが、フェリチンは急性期の反応物であり、慢性感染の状態で上昇する可能性があることにも注意する必要があります。炎症。したがって、フェリチンの上昇は、必ずしも鉄貯蔵の適切性または過負荷を意味するわけではありません。 KDIGOガイドラインでは、TSATが30％以下のCKD患者において、血清フェリチンが500 ng / ml以下の場合の鉄補給の試験を推奨しています。現在のガイドラインでは、フェリチンが500 ng / mL以上の場合、鉄製品の使用を推奨していません。

現在、鉄の状態を示すさまざまな新しい潜在的なマーカーが開発され、実験が進行中です。体全体の鉄の動員に関与している可能性のあるすべてのコンポーネントを識別するため。これらのマーカーの1つは、内因性抗菌ペプチドであるヘプシジンです。慢性疾患の貧血の病因におけるヘプシジンの可能な中心的役割は、多くの出版物の主題となっています。

慢性疾患またはCKDの貧血の治療に大きな期待を寄せている新しい薬剤がいくつかあります。これらのいくつかはFDAによって承認されていますが、他は臨床試験中です。

2015年1月、FDAは可溶性鉄代替療法であるピロリン酸第二鉄（Triferic）を承認しました。これは血液透析液に加えられます。承認は、可溶性ピロリン酸第二鉄がESAを節約することを示したPRIME研究に基づいていました。患者（n = 103）は、透析液または標準透析液でピロリン酸第二鉄を投与するように無作為化されました。研究者らは、ピロリン酸第二鉄がヘモグロビンを維持し、フェリチンを増加させない一方で、ESAの使用を通常の透析液と比較して37.1％大幅に削減できることを発見しました。

Trifericは、液体重曹とともに投与するように設計された透析液です。 Triferic AVNU（ピロリン酸第二鉄クエン酸塩）は、直接静脈内（IV）注入用に設計されています。 2020年3月、FDAは、血液透析依存性CKD（HDD-CKD）の成人のヘモグロビンを維持するための鉄代替品としてこのIV製剤を承認しました。

HDD患者におけるピロリン酸第二鉄の有効性-CKDは、2つのランダム化、シングルブラインド、プラセボ対照臨床試験（CRUISE 1および2）で確立されました。両方の試験で、ヘモグロビン濃度はFPC群ではベースラインから治療終了まで維持されましたが、プラセボ群では0.4 g / dL減少しました。プラセボ治療は、FPC治療よりも網状赤血球ヘモグロビン含有量（0.9pg対-0.4pg）、血清フェリチン（-133.1 µg / L対-69.7µg / L）のベースラインからの有意に大きな平均減少をもたらしました。

鉄の補給が必要なCKD患者には、IV鉄が経口鉄よりも一貫して高いTSAT値とフェリチン値を達成するため、IV鉄が一般的に推奨されます。 IV鉄補充療法の例には、以下が含まれます。

• 鉄デキストラン複合体（Dexferrum、INFeD）
• 鉄スクロース（Venofer）
• カルボキシマルトース第二鉄（インジェクタファー）
• グルコン酸第二鉄（フェレシット）
• フェルモキシトール（フェラヘム）

ESAの新たな代替手段

外因性ESAの投与の代替手段は腎および非腎組織における内因性エリスロポエチン産生を刺激する薬剤の使用。開発中の治験薬の1つのクラスは、プロリルヒドロキシラーゼ（PH）酵素を阻害することにより、低酸素誘導因子（HIF）を安定化させる働きをします。 HIFは、赤血球生成遺伝子発現、鉄吸収、エネルギー代謝、pH、および血管新生の重要な調節因子です。その名前が示すように、HIFは低酸素症によって誘発されます。

HIF-PH阻害剤は、骨髄への鉄の動員を改善し、ESAよりもかなり低いがより一貫した血中エリスロポエチンレベルを誘発します。それらはまた、赤芽球によるエリスロフェロン産生を促進し、ヘプシジン干渉を低減し、鉄のより多くの利用を可能にする。同様に、これらの薬剤には経口投与の利点があります。

4つのHIF-PH阻害剤が現在開発中です：roxadustat、vadadustat、daprodustat、およびmolidustat。全員が第III相試験に入っています。第II相試験では、ロキサダスタットは、以前にESAで治療された患者と、以前にESA治療を受けていない患者の両方で、腹膜透析を受けているCKD患者の目標ヘモグロビンレベルを維持するのに十分な忍容性と効果があることがわかりました。第2a相試験では、vadadustatは、ステージ3または4のCKDに続発する貧血患者において、ヘモグロビンレベルを上昇させ、鉄の動員と利用のバイオマーカーを改善しました。透析に依存しない患者を対象としたvadadustatの第3相試験が進行中です。

2019年、モリダスタットのフェーズ2ダイアログ1,2 & 4つのトライアルがリリースされました。 DIALOGUE 1および2は、16週間にわたって、ダルベポエチンまたはプラセボを投与された患者と比較して、モリデュスタットを投与された患者のヘモグロビンが増加することを示しました。 DIALOGUE 4は、エポエチンと比較して有意な改善を示さなかったが、コホートは小さく、ヘモグロビンレベルは治療目標内に維持された。より大規模なコホートを使用して、さらにフェーズ3の試験が計画されています。

経口鉄製品

経口鉄製品は、透析を受けていないCKD患者の鉄欠乏性貧血の管理にも役立つ可能性があります。硫酸第一鉄は安価ですが、他の経口鉄製品も利用できます（例、カルボニル鉄、クエン酸第二鉄）。クエン酸第二鉄は、透析中のCKD患者の血清リンレベルを制御するための経口リン吸着剤です。また、CKDを患っており、透析を受けていない鉄欠乏性貧血の成人に対してFDAによって承認されています。